セレギリン・メトホルミン錠の使用方法

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セレギリン・メトホルミン錠の使用方法
説明書をよく読み.医師の監督のもとで使用すること
警告：乳酸アシドーシス
ブラックボックス警告の全文は.取扱説明書の[使用上の注意]の項をご覧ください。
1.乳酸アシドーシスは.本剤投与中にメトホルミンが蓄積されることにより.稀ではあるが重篤な合併症を引き起こす可能性がある。 敗血症.脱水症状.過度のアルコール摂取.肝障害.腎障害.急性うっ血性心不全などがあると発生リスクは高まります。
2.全身倦怠感.筋肉痛.呼吸困難.眠気増大.非特異的な腹部不快感などの非特異的な症状のみを伴うエピソードがあること。 臨床検査値の異常としては.pHの低下.アニオンギャップの増加.血中乳酸値の上昇などがあります。
3.アシドーシスが疑われた場合は.直ちに製品を中止し.入院させること。
 薬剤名］。
一般名：セレギリン メトホルミン錠（II）
シタグリプチン メトホルミン錠 (III)
英語名：Sitagliptin Phosphate and Metformin Hydrochloride Tablets (II)
シタグリプチンリン酸塩・メトホルミン塩酸塩錠(Ⅲ)
羽生ピンイン：西哥麗亭二字雙冠扁（Ⅱ）（Xigelieting Erjiashuanggua Pian
西哥麗亭二字庄郭店(Ⅲ)
原材料名
キシゲリエチン二重構造体(III)は.キシゲリエチンリン酸塩とメトホルミン塩酸塩からなる複合製剤である。
化学名：7-［（3R）-3-アミノ-1-オキソ-4-（2，4，5-トリフルオロフェニル）ブチル］-5，6，7，8-テトラヒドロ-3-（トリフルオロメチル）-1，2，4-トリアゾロン［4，3-a］ピラジンリン酸（1：1）モノハイドレート
化学構造式。
分子式：C16H15F6N5O・H3PO4・H2O
分子量：523.32
 メトホルミン塩酸塩 化学名：1,1-ジメチルビグアニド塩酸塩
化学構造式。
分子式：C4H11N5-HCl
分子量：165.63
物性値］
シタグリプチン・メトホルミン錠（Ⅱ）：本剤は.白色又はオフホワイトのカプセル型フィルムコーティング錠で.片面に「L50」のロゴを刻印し.もう片面にロゴはない。
シタグリプチン・メトホルミン錠（III）：本剤は.白色又はオフホワイトのカプセル型フィルムコーティング錠で.片面に「L72」のロゴを刻印し.もう片面にはロゴを刻印しない。
効能・効果】.
セレギリン錠とメトホルミン錠を併用投与されている2型糖尿病の成人。
仕様]・・・。
セレギリン・メトホルミン錠（Ⅱ）：1錠中にセレギリンリン酸塩50mg（セレギリンとして）.メトホルミン塩酸塩850mgを含有する。
セレギリン・メトホルミン錠（Ⅲ）：1錠中にセレギリンリン酸塩50mg（セレギリン中）.メトホルミン塩酸塩1000mgを含有する。
[用法・用量】をご覧ください。］
一般的な推奨事項
本剤を血糖降下療法に用いる場合は.患者の現在の治療法.治療効果の程度.薬剤に対する耐容性の程度に応じて個別に投与するが.セレギリンリン酸塩100mg及びメトホルミン2000mgの1日の最大推奨量を超えないこと。
通常.1日2回食間に投与し.メトホルミンによる消化器系の副作用を軽減するために.徐々に増量する。
投与量の推奨
本剤の初期投与量は.患者の現在の治療レジメンによって決定される。 1日2回.食事と一緒に服用してください。 代替薬の投与は
セレギリン50mg/メトホルミン塩酸塩850mg
セレギリン50mg/メトホルミン塩酸塩1000mg
メトホルミン単独投与で血糖コントロール不良の患者さんへ。
メトホルミン単独投与で血糖コントロール不良の患者には.本剤の初期用量として.セレギリン50mgを1日2回（1日総量100mg）.現在服用中のメトホルミンの量を加えて投与すること。
セレギリンとメトホルミンを併用しており.今回.治療法の変更を必要とする患者さんへ。
セレギリンとメトホルミンの併用療法を受けている患者で.治療法の変更が必要となった場合.本剤の初期投与量は.現在服用しているセレギリン及びメトホルミンの用量に基づいて選択することができる。
(本剤はセレギリン50mg/メトホルミン塩酸塩850mg.セレギリン50mg/メトホルミン塩酸塩1000mgのサイズがあり.腎障害のある患者等.用量調節を必要とする他の患者には適応がありません）。
腎障害のある患者への投与に関する推奨事項は以下のとおりです。
本剤はメトホルミンを含有しているため.本剤投与開始前に腎機能を評価し.投与開始後も定期的に腎機能を評価する必要がある。
本製品は糸球体濾過量（eGFR）＜45mL/min/1.73m2の患者には禁忌である（「禁忌と注意」の項を参照）。
メトホルミンの投与量は.患者のeGFR値に応じて調整することが推奨される。 eGFR≧60 mL/min/1.73 m2の患者には用量調節の必要はない。eGFR45～59 mL/min/1.73 m2の患者には.患者に応じて減量を推奨する。eGFR< 45 mL/min/1.73 m2の患者には禁忌とされている。
ヨード造影剤による画像検査による中止。
メトホルミンを含むため.eGFR45以上～60mL/min/1.73m2未満の患者.肝疾患.アルコール中毒.心不全の既往のある患者.動脈内ヨード造影剤を投与する予定の患者においては.ヨード造影剤による画像検査の時またはその前に中止する必要があります。 撮影後48時間後にeGFRを再評価し.腎機能が適切であれば本剤を再開する（「注意事項」を参照）。
[副反応】文献によると
臨床試験経験
臨床試験は異なる条件下で実施されるため.ある医薬品の臨床試験で認められた副作用の発現率を他の医薬品の臨床試験での発現率と直接比較することはできず.臨床試験での副作用の発現率は.必ずしも臨床現場での副作用の発現率を反映するものではありません。
セレギリンとメトホルミンの併用療法
初回併用療法
セレギリン50mg1日2回とメトホルミン500mg又は1000mg1日2回を併用投与した24週間のプラセボ対照解析デザイン試験において.併用投与群の副作用発現率（因果関係の有無を問わず）が5％以上（かつプラセボ投与群より高い発現率）であることが確認されました。 表1.
表1 セレギリンとメトホルミンの初回併用療法。
併用投与群の5％以上に発現した有害事象（プラセボ投与群よりも高頻度に発現したもの）
(治験責任医師による因果関係の評価を問わず)1 症例数(%) プラセボ・セレギリン
100mg/日 メトホルミン 500mg/日 2 セレギリン 50mg/日 ＋ メトホルミン 500mg/日 2 N=176N=179N=364N=372 下痢7 (4.0) 5 (2.8) 28 (7.7) 28 (7.5) 上気道感染9 (5.1) 8 (7.5) 4.5) 19 (5.2) 23 (6.2) 頭痛5 (2.8) 2 (1.1) 14 (3.8) 22 (5.9) 備考：1：Intention to treat population（治療目的集団）。
2：メトホルミンの低用量投与または高用量投与のデータをプールした。
メトホルミンにセレギリンを追加した併用療法
24週間のプラセボ対照試験において.メトホルミン単剤療法でコントロール不良の2型糖尿病患者を対象に.セレギリン追加投与またはプラセボ投与に無作為に割り付けました。 このうち.メトホルミン投与群464例にセレギリン100mgを1日1回.メトホルミンとプラセボ投与群237例を追加した。 メトホルミン単剤療法を受けている2型糖尿病患者において.シタグリプチンリン酸塩1日100 mgの忍容性は良好であった。 セレギリンとメトホルミンの併用投与を受けた患者における全有害事象の発生率は.プラセボとメトホルミンの併用投与を受けた患者における全有害事象の発生率と同様であった。 セレギリンとメトホルミンの併用投与群では.発現率が5％以上（プラセボ＋メトホルミン投与群より高い発現率）の有害事象は認められなかった（治験責任医師による因果関係の判断は問わない）。
低血糖と消化器系の有害事象
2つのプラセボ対照試験で.セレギリンとメトホルミンの併用治療が検討されました。
併用投与群の患者から報告された低血糖の発現率（低血糖の発現原因に関する治験責任医師の評価は問わない）は.メトホルミン＋プラセボ投与群の患者から報告された低血糖と同様であった。 本試験における低血糖の有害事象は.症候性低血糖の全報告に基づいて決定され.血糖値の同時測定は要求されませんでした。 表2参照。
セレギリンとメトホルミンの併用療法を受けた患者において.予定されていた消化器系の有害事象の発生率は.メトホルミン単剤療法を受けた患者と同程度であった。 表2参照。
表2 併用投与群で報告された低血糖および予定されていた消化器系の有害事象
(患者数（%）1 セレギリン＋メトホルミンを初期治療とした試験 メトホルミン治療にセレギリンを追加した試験 プラセボ セレギリン
100mg×2回/日 メトホルミン 500mg×2回/日 2 セレギリン 50mg×2回/日 ＋ メトホルミン 500mg×2回/日 2 プラセボ ＋ メトホルミン ≧ 1500mg/日 セレギリン
100mg/日＋メトホルミン≧1500mg/日 N=176N=179N=364N=372N=237N=464 低血糖1 (0.6) 1 (0.6) 3 (0.8) 6 (1.6) 5 (2.1) 6 (1.3) 下痢7 (4.0) 5 (2.8) 28 (7.7) 28 (7.5) 6 (2.5) 11 (1.5) 2.4） 吐き気2 （1.1） 2 （1.1） 20 （5.5） 18 （4.8） 2 （0.8） 6 （1.3） 嘔吐1 （0.6） 0 （0.0） 2 （0.5） 8 （2.1） 2 （0.8） 5 （1.1） 腹痛14 （2.3） 6 （3.4） 14 （3.8） 11（3.0） 9 （3.8） 10 （2.2） 備考：1：であった。 初回治療時の腹痛の症状には.腹部不快感も含まれていました。
2：メトホルミンの低用量または高用量の投与を受けている患者のデータをプールしています。
セレギリンとメトホルミンおよびグリメピリドの併用療法
24週間のプラセボ対照試験において.グリメピリド≧4mg/日.メトホルミン≧1500mg/日の治療を受けているが血糖コントロール不良の2型糖尿病患者を.セレギリン100mg/日追加投与とプラセボ投与（セレギリン酸塩.N=116；プラセボ.N=113）にランダムに割り付けました。 シタグリプチンリン酸塩投与群の5％以上に発現した（プラセボ投与群より多かった）副作用は.因果関係の有無にかかわらず.低血糖（表3）.頭痛（6.9％.2.7％）であった。
セレギリンとメトホルミンおよびロシグリタゾンの併用療法
プラセボ対照試験において.メトホルミンおよびロシグリタゾンで治療を受けているが血糖コントロール不良の2型糖尿病患者（sitagliptin phosphate.N=181.プラセボ.N=97）に.sitagliptin phosphate 100 mgがアドオン治療として使用されました。 18週目において.シタグリプチン投与群（N=170）で5％以上発現し.プラセボ投与群（N=92）に比べて多く報告された有害事象（因果関係の有無を問わず）は.上気道感染（シタグリプチンリン酸塩：5.5%.プラセボ：5.2%）および鼻咽頭炎（6.1%.4.1%）でありました。 投与54週目において.シタグリプチン投与群で5％以上の発現率が報告され.プラセボ投与群よりも多く発現した有害事象は.上気道感染（シタグリプチンリン酸塩：15.5%.プラセボ：6.2%）.鼻咽頭炎（11.0%.9.3%）.末梢浮腫（8.3%.5.2%）.頭痛（5.3%）.でした（試験官による因果関係評価は問いません）。 5.5%, 4.1%).
Sitagliptinとメトホルミンおよびインスリンの併用療法
24週間のプラセボ対照試験において.メトホルミン（1500mg/日以上）と安定量のインスリンの投与を受けているが血糖コントロール不良の2型糖尿病患者に.シタグリプチンリン酸塩100mgが追加療法として使用されました。 シタグリプチンリン酸塩投与患者の5％以上に発現し.プラセボ投与患者（N=233）に比べて多かった有害事象（因果関係の有無にかかわらず）は.低血糖であった（表3参照）。 インスリン強化療法（メトホルミン併用または非併用）を併用したセレギリンの24週間投与の試験において.1％以上の発現率で.セレギリン併用投与群がプラセボ併用投与群より高かった唯一の副作用は嘔吐（セレギリン併用投与群：1.1%.プラセボ併用投与群：0.4%）であり.メトホルミン投与群と比較して.セレギリン併用投与群では.嘔吐の発現率が低かった。 ).
低血糖症
セレギリンリン酸塩とメトホルミンをスルホニルウレア剤又はインスリンと併用投与した場合.少なくとも1つの低血糖症の副作用を報告した患者の割合は.プラセボとメトホルミンをスルホニルウレア剤又はインスリンと併用投与した場合の割合より高かった（表3参照）。
表3 セレギリンリン酸塩とメトホルミンにグリメピリドまたはインスリンを併用したプラセボ対照臨床試験における低血糖の発生率と割合1 （治験責任医師の因果関係の評価を問わず） グリメピリド＋メトホルムに追加（24週間） セレギリンリン酸塩100mg＋メトホルミン＋グリメピリド プラセボ＋メトホルミン＋グリメピリド N=116N=113 総合計 (%) 19 (16.4) 1 (0.9) 発生率（イベント/患者年） 20.820.02 重症(%) 0 (0.0) インスリン＋メトホルミンへの追加（24週間） セレギリンリン酸塩100mg＋メトホルミン＋インスリン プラセボ＋メトホルミン＋インスリン N=229N=233 全体（％） 35 (15.3) 19 (0.0) 8.2) 発症率（イベント/患者年） 20.980.61 重症（%） 1 (0.4) 1 (0.4) 備考：1：低血糖の副作用は全症候性低血糖に基づいて報告.同時期の血糖測定は不要：intention to treat population。
2：総イベント数に基づく（つまり.1人の患者が複数のイベントを持つこともある）。 § 重症低血糖事象とは.医学的支援を必要とする事象.または意識レベルの低下や意識不明.発作の存在と定義される。
セレギリンリン酸塩とメトホルミン及びロシグリタゾンを併用した試験において.18週間の投与期間中の患者全体の低血糖の発生率は.セレギリンリン酸塩の追加で2.2％.プラセボの追加で0.0％であった。 54週間の期間中.低血糖の全発生率は.シタグリプチンリン酸塩を追加した患者さんで3.9%.プラセボを追加した患者さんで1.0%であった。
膵臓炎
セレギリン100mg/日投与群（N=5429）又は対照群（活性型又はプラセボ）（N=4817）に割り付けられた10246例のデータを含む19の二重盲検臨床試験のプール解析では.非判定急性膵炎イベントの発生率は各投与群で0.1/100例年（セレギリン投与群の合計4708例年）となっている。 のうち4名に1件の有害事象が発生し.対照群では総計3942患者年のうち4名に1件の有害事象が発生しました）。 下記のTECOS心血管系安全性試験もご参照ください。 (使用上の注意.膵炎の項参照）。
セレギリンとメトホルミンの併用により.バイタルサインおよび心電図（QTc間隔を含む）に臨床的に意味のある変化は認められませんでした。
セレギリン・メトホルミン配合剤における各有効成分の副作用について
セレギリンで報告された副作用
セレギリン単剤投与患者において5％以上の発現率で.プラセボ投与患者より多く見られた有害事象は.鼻咽頭炎であった（治験責任医師による因果関係の判断は無視した）。
メトホルミンの有害事象の報告*について
メトホルミン投与群で5％以上の発現率があり.プラセボ投与群より頻度の高い有害事象として.下痢.悪心・嘔吐.鼓腸.腹部不快感.消化不良.衰弱.頭痛が報告された（因果関係なし）。 その他.まれに便の異常.低血糖.筋肉痛.めまい.爪の異常.発疹.発汗増加.味覚異常.胸部不快感.悪寒.インフルエンザ様症状.ほてり.動悸.体重減少などがあります。 メトホルミンはビタミンB12の吸収を低下させますが.貧血を起こすことはほとんどありません。 本剤の治療用量範囲では.乳酸アシドーシスを引き起こすことは稀である。
TECOSの心血管系安全性試験
TECOS（Trial of Selegiline for Evaluation of Cardiovascular Clinical Outcomes）では.intention-to-treat集団の7332例にセレギリン100mgを1日1回（ベースラインの推定糸球体濾過量（eGFR）が30mL/min/1.73m2以上かつ50mL/1未満は50mg1日1回）.意図していた集団の7339例にプラセボが投与され.その結果.セレギリンの投与量は.1日1回投与で.1.8mg/日.1日2回投与では.1日1回.2日1回になりました。 この2つの試験治療は.糖化ヘモグロビン（HbA1c）と心血管（CV）危険因子の改善を目的とした従来の治療と補足されました。 対象は75歳以上の患者さん2004名（セレギリン投与群970名.プラセボ投与群1034名）です。 セレギリン投与患者における重篤な有害事象の全発生率は.プラセボ投与患者と同程度であった。 事前に設定された糖尿病関連合併症の評価では.感染症（セレギリン投与群18.4％.プラセボ投与群17.7％）.腎不全（セレギリン投与群1.4％.プラセボ投与群1.5％）など治療群間で同様の割合が認められました。 75歳以上の患者における有害事象の特徴は.全患者とほぼ同様であった。
intention-to-treat集団において.ベースラインでインスリン製剤および／またはスルフォニルウレア剤を使用していた患者における重症低血糖の発現率は.セレギリン投与群およびプラセボ投与群でそれぞれ2.7％および2.5％.ベースラインでインスリン製剤またはスルフォニルウレア剤を使用していない患者におけるセレギリン投与群およびプラセボ投与群でそれぞれ1.0％と0.7％であった。 確定診断された膵炎イベントの発生率は.セレギリン投与群で0.3％.プラセボ投与群で0.2％であった。 判定により確認された悪性腫瘍の発生率は.セレギリン投与群では3.7％.プラセボ投与群では4.0％であった。
市販後の経験。
本製品またはその構成成分の一つであるシタグリプチンの市販後に.以下のような追加的な副作用が報告されています。 これらの副作用は.本剤またはセレギリンの単独投与および/または他の血糖降下剤との併用投与で認められました。 これらの反応は不特定多数の人から自発的に報告されるため.通常.その頻度を確実に推定することや薬物曝露との因果関係を確立することは不可能です。
アナフィラキシー.血管浮腫.発疹.風疹.皮膚血管炎および剥離性皮膚病変.スティーブンスジョンソン症候群を含むアレルギー反応（禁忌と注意.シタグリプチンリン酸塩.アレルギー反応を参照）；致死性および非致死性の出血性および壊死性膵炎を含む急性膵炎（注意を参照.膵炎；急性腎機能悪化.急性を含む）。 腎不全（時に透析を必要とする）（禁忌と使用上の注意を参照）；疱疹状アスペルギルス症（使用上の注意を参照）；上気道感染症；肝酵素値の上昇；便秘；嘔吐；頭痛；重症で障害のある関節痛；筋肉痛；四肢痛；背痛；そう痒；口内炎；コレステック.肝細胞および混合肝細胞肝損傷を起こす。
ラボラトリーテスト
シタグリプチンリン酸塩
セレギリンとメトホルミンを併用投与した患者における臨床検査値異常の発現率は7.6％であり.プラセボとメトホルミンを併用投与した患者における発現率は8.7％と同程度であった。 すべての試験ではないが.ほとんどの試験において.好中球のわずかな増加による白血球数の増加が認められた（プラセボとの差は約200個/μL.白血球のベースライン平均値は約6600個/μLであった）。 臨床検査値の変化は臨床的に重要なものではないと判断した。
メトホルミン塩酸塩
メトホルミンの29週間の対照試験において.臨床症状を伴わない患者の約7％に.それまで正常であったビタミンB12の血清濃度が正常値以下にまで低下することが観察された。 このビタミンB12濃度の低下は.メトホルミンがB12-内部因子複合体によるB12の取り込みを阻害するためと考えられるが.この現象は貧血を伴うことは非常にまれである。 メトホルミンまたはビタミンB12の補給を中止するとすぐに解決する（「注意事項 – メトホルミン塩酸塩」の項を参照）。
禁忌事項]。
本剤（セレギリンリン酸塩／メトホルミン塩酸塩）の禁忌は以下の通りです。
1 本剤にメトホルミンが含まれるため.重度の腎障害（eGFR < 45 mL/min/1.73 m2）がある（「注意事項 – メトホルミン塩酸塩.腎障害」の項参照）。
2 シタグリプチンリン酸塩.メトホルミン塩酸塩又は本剤の他の成分に対して既知の過敏症（「使用上の注意」.シタグリプチンリン酸塩.アレルギー反応及び副作用.市販後の使用経験参照）。
3 糖尿病性ケトアシドーシスを含む急性または慢性の代謝性アシドーシスで.昏睡を伴うもの.伴わないものがある。
ヨウ素含有造影剤の血管内注入を必要とする画像検査を受けている患者では.造影剤が急性腎機能変化を引き起こす可能性があるため.本剤による治療を一時的に中止すること（「注意事項：メトホルミン塩酸塩」の項参照）。
注意事項]をご覧ください。
本製品
本製品は.1型糖尿病または糖尿病性ケトアシドーシスの患者には使用しないでください。
膵炎：市販後の経験において.セレギリンで治療した患者で致死性および非致死性の出血性または壊死性膵炎を含む急性膵炎が報告されています（「有害事象」の項を参照）。 セレギリン・メトホルミン治療開始後は.患者の徴候や症状を注意深く観察する必要がある。 膵炎が疑われる場合は.直ちに使用を中止し.適切な処置を行うこと。 セレギリン・メトホルミンは.膵炎の既往歴のある患者さんでの試験は行われていません。 膵炎の既往がある患者さんへのセレギリン・メトホルミンの使用が.膵炎のリスクを高めるかどうかは明らかではありません。 急性膵炎の特徴的な症状である持続的な激しい腹痛について.患者さんに説明する必要があります。
心不全：DPP-4阻害剤治療と心不全との関連は.他の2種類のDPP-4阻害剤を用いた心血管安全性試験で明らかにされています。 これらの試験は.2型糖尿病とアテローム性心血管病を有する患者を対象に行われました。
心不全のリスクが高い患者では.治療開始前に心不全の既往歴や腎障害などのリスクとベネフィットを評価し.治療中の患者の徴候や症状を観察する必要があります。 患者さんは心不全の典型的な症状を知っておき.適切な症状が現れたらすぐに主治医に報告してください。 心不全が発生した場合は.現在の治療基準に従って管理を評価し.中止を検討すること。
TECOS（Trial of Selegiline for Evaluation of Cardiovascular Clinical Outcomes）は.HbA1cが6.5～8.0％で心血管系疾患がある患者14,671人を対象とした無作為化試験であり.治療意図のある集団である。 中央値3年の追跡調査の結果.セレギリン投与を従来の治療で補った場合.セレギリン投与を行わず従来の治療のみを行った2型糖尿病患者さんと比較して.主要な有害心血管イベントや心不全による入院のリスクは増加しませんでした。
腎機能のモニタリング：メトホルミン.セレギリンともに主に腎臓から排泄されることが知られています。 腎障害の程度が高くなると.それに伴いメトホルミンの体内蓄積や乳酸アシドーシスの発生の危険性が高くなります。 本剤はメトホルミンを含有し.重度の腎障害（eGFR <45mL/min/1.73 m2）のある患者には禁忌である（用法.禁忌と注意.メトホルミン塩酸塩.乳酸アシドーシスの項参照）。
市販後.急性腎不全を含む腎機能の悪化が報告されており.時には透析を必要とする場合もあります。 本剤の投与開始前に患者の腎機能を評価し.投与開始後も少なくとも1年に1回は腎機能を確認すること。 腎機能の低下が推定される患者.特に高齢者では.腎機能を頻 繁に検査し.腎機能障害が認められた場合には直ちに本剤の投与を中止すること。
シタグリプチンリン酸塩
アレルギー反応：本剤の成分の一つであるシタグリプチンによる治療を受けた患者において.重篤なアレルギー反応の報告が市販後になされています。 これらの副作用には.アナフィラキシー.血管浮腫.スティーブンス-ジョンソン症候群を含む剥離性皮膚病変が含まれます。 これらの反応は不特定多数の人から自発的に報告されるため.通常.その頻度を確実に推定することや薬物曝露との因果関係を確立することは不可能です。 これらの副作用は.セレギリン投与開始後3ヶ月以内に発現し.そのうちのいくつかは初回投与後に見られたという報告があります。 アレルギー反応が疑われる場合は.本剤の投与を中止し.有害事象の他の潜在的な原因を評価し.糖尿病の他の治療を開始する必要があります（禁忌と有害反応.市販後の経験の項を参照）。
疱疹状アスペルギルス症：DPP-4阻害剤の使用により.入院を要する疱疹状アスペルギルス症の症例が市販後報告されています。 このような報告例では.通常.局所的または全身的な免疫抑制療法を行い.DPP-4阻害剤の投与を中止すると.患者は回復しました。 本製品を使用している間.水疱や吹き出物がある場合は.患者さんに報告するよう指導してください。 疱疹状アスペルギルス症が疑われる場合は.本剤の投与を中止し.診断と適切な治療のために皮膚科医への紹介を検討すること。
重篤で機能障害を伴う関節痛：DPP-4阻害剤服用中の患者において.重篤で機能障害を伴う関節痛の市販後報告がある。 本剤の投与開始から症状が発現するまでの期間は.1日から数年までと様々です。 患者さんは.本剤の投与中止後に症状の緩和を経験しました。 同じ薬剤や他のDPP-4阻害剤で再治療すると.症状が再発する患者さんもいます。 適切な場合には.DPP-4阻害剤を重度の関節痛の原因として考慮し.中止する必要があります。
メトホルミン塩酸塩
乳酸アシドーシス：乳酸アシドーシスは.本剤（セレギリンリン酸塩／メトホルミン塩酸塩）投与中にメトホルミンが蓄積することにより発生する可能性のある稀な代謝性合併症ですが.発生した場合の致死率は約50%に達します。 乳酸アシドーシスの発症は.糖尿病や重度の組織低灌流・低酸素を引き起こす疾患など.多くの病態生理とも関連している。 乳酸アシドーシスの臨床的特徴は.血中乳酸値の上昇（5mmol/L以上）.血中pHの低下.アニオンギャップの増大による電解質異常.乳酸／アセトン比の増大です。 乳酸アシドーシスの原因がメトホルミンである場合.メトホルミンの血漿中濃度は通常5μg/mL以上となる。
メトホルミン塩酸塩投与患者における乳酸アシドーシスの発生率は非常に低いことが報告されている（約0.03例/1000人・年.約0.015例/1000人・年死亡）。 臨床試験で年間2万人以上の患者さんにメトホルミンが投与されましたが.乳酸アシドーシスの症例は報告されていません。 報告された乳酸アシドーシスの症例は.主に腎臓のパーセンテージ病や腎臓の低灌流を含む重度の腎障害を有する糖尿病患者で発生し.しばしば他の内科／外科的疾患も有し.複数の併用薬を服用していました（「用法・用量.腎障害患者に対する推奨用量」の項参照）。 薬物治療を必要とするうっ血性心不全の患者は.乳酸アシドーシスのリスクが高く.特に不安定な心不全や急性心不全の患者は.組織の低灌流と低酸素血症のリスクが一般集団より高くなります。 腎障害の程度が大きいほど.また高齢であるほど.乳酸アシドーシス発症のリスクは高くなります。 したがって.メトホルミンを服用している患者さんの腎機能を定期的に観察し.メトホルミンの投与量を最も有効性の低い量に調整すれば.乳酸アシドーシスのリスクは大きく軽減されます。 特に高齢者では.治療中の腎機能の変化に注意すること（「高齢者のための投与法」.「メトホルミン塩酸塩」の項参照）。 さらに.低酸素血症.脱水.敗血症に関連する臨床症状が現れたら.すぐにメトホルミン治療を中止する必要があります。 肝機能の低下は患者の体内からの乳酸の除去を著しく損なうため.肝疾患の臨床症状や臨床検査の証拠がある場合はメトホルミンの投与を避ける必要があります。 また.アルコールはメトホルミン塩酸塩の乳酸代謝への影響を増強するため.医師はメトホルミン服用患者に過度のアルコール摂取（短期または長期の大量飲酒）を避けるよう注意を促す必要があります。 また.血管内造影剤を使用する画像検査や手術を受ける場合は.メトホルミンの投与を一時的に中止する必要があります。
乳酸アシドーシスの発症は非常に緩やかであることが多く.患者は通常.全身不快感.筋肉痛.呼吸困難.眠気.非特異的な腹部不快感などの非特異的症状をわずかしか認めません。 アシドーシスがさらに進行すると.低体温.低血圧.難治性の徐脈を伴うことがあります。 患者さんと医師は.これらの症状の背後に潜む危険性を認識し.症状が現れたらすぐに医師に知らせる必要があります。 乳酸アシドーシスが発生した場合は.症状が治まるまでメトホルミン治療を中止する必要があります。 患者の電解質.ケトン体.血糖値を測定することは.乳酸アシドーシスの診断に役立つ場合がある。また.患者の血液pH.乳酸濃度.さらに必要であれば.血中メトホルミン濃度も測定する。 メトホルミンの投与量が安定した後に発生する消化器症状が薬剤に関連しているとは考えにくく.そのような消化器症状は治療初期によく見られるものである。 治療の後半に起こる胃腸症状は.乳酸アシドーシスや他の重篤な疾病が原因である可能性が高いです。
メトホルミン服用患者において.空腹時静脈乳酸値が正常上限値を超えているが5mmol/L未満であることは.必ずしも乳酸アシドーシスを発症しようとしていることを意味せず.糖尿病のコントロール不良.肥満.激しい運動.検体取り扱い時に発生する技術的問題など.他のメカニズムで説明できる場合があります。
ケトアシドーシス（ケトン尿.ケトン血）を認めない代謝性アシドーシスを発症した糖尿病患者には.乳酸アシドーシスの可能性を疑う必要があります。
乳酸アシドーシスは緊急事態であり.病院での治療が必要である。 メトホルミン投与中の患者は.乳酸アシドーシスが発生した場合.直ちにメトホルミン投与を中止し.速やかに全身的な支持療法を行うこと。 メトホルミン塩酸塩は透析により除去されるため（血行動態的に安定したクリアランスレート170mL/min）.乳酸アシドーシス患者にはアシドーシスの緩和とメトホルミンの蓄積を除去するために血液透析を推奨することができる。 この治療手段により.患者の症状を速やかに回復させ.治癒に導くことができる場合が多い（禁忌を参照）。
低血糖：メトホルミン単剤療法を受けている患者では.通常.低血糖は起こりません。 低血糖は.エネルギー摂取が不十分な場合.激しい運動の後にエネルギーが速やかに補給されない場合.患者が他の血糖降下剤（スルフォニル尿素やインスリンなど）を投与されている場合.アルコールを摂取した場合にしばしば起こります。 高齢者.虚弱者.栄養失調の患者.副腎または下垂体機能不全の患者.アルコール中毒の患者は.特に低血糖を起こしやすいとされています。 低血糖は.高齢者やβ-アドレナリン受容体遮断薬で治療を受けている患者さんで発生すると.しばしば発見が困難となることがあります。
腎機能又はメトホルミンの代謝に影響を及ぼす可能性のある他の薬剤の投与：これらの薬剤は.腎機能に影響を及ぼしたり.血行動態の変化を引き起こしたり.腎尿細管排泄によってクリアされるカチオン性薬剤など.メトホルミンの代謝に影響を及ぼすことがあるので注意して投与する（「薬剤相互作用 – メトホルミン塩酸塩」の項を参照）。
ヨード造影剤の血管内注入を伴う画像診断（例：静脈内尿路造影.静脈内胆管造影.血管造影.造影剤静脈内注入によるコンピュータ断層撮影［CT］）：ヨード造影剤の血管内注入による画像診断は.急性腎機能変化をもたらすことがあり.メトホルミン治療患者における乳酸アシドーシス発現と関連している（「禁忌」の項を参照）。 メトホルミンを含むため.eGFRが45～<60 mL/min/1.73 m2以上の患者.肝疾患.アルコール中毒.心不全の既往のある患者.動脈内ヨード造影を受ける予定の患者には一時的に投与を中止し.検査終了後48時間は腎機能が再確認されるまで服用してはならず.再開すること。 治療（用法・用量参照）。
低酸素状態：循環虚脱（ショック）.急性うっ血性心不全.急性心筋梗塞など.何らかの原因で低酸素症を起こした場合.乳酸アシドーシスを起こし.また腎前性高血圧を起こすことがある。 本製品を投与されている患者さんにこれらの事象が発生した場合には.直ちに投与を中止してください。
手術：いかなる手術（食事及び水分摂取の制限を伴わない軽度の手術を除く）の前にも本剤の投与を中止し.患者が再び食事できるようになり.腎機能が許容されると審査されるまで本剤を再開しないこと（「用法・用量」の項参照）。
アルコール摂取：アルコール摂取はメトホルミンの乳酸代謝作用を増強することが知られています。 したがって.医師は.本製品を投与される患者さんに対し.短期間または長期にわたって大量のアルコールの摂取を避けるよう助言する必要があります。
肝機能障害：肝機能障害に伴う乳酸アシドーシスが数例発生しているので.肝疾患の臨床症状又は検査所見がある患者には.本剤の投与を避けること。
ビタミンB12値：メトホルミンの29週間の臨床試験において.それまで血中ビタミンB12値が正常であった患者の約7％が.臨床症状なしに本剤投与後にビタミンB12値を正常範囲以下に低下させたことが確認されました。 このビタミンB12濃度の低下は.メトホルミンがビタミンB12-内因子複合体によるビタミンB12の吸収を阻害するためと考えられるが.これが起こる患者には貧血はほとんどなく.メトホルミンまたはビタミンB12補給の中止により速やかに回復する。 本剤を服用している患者は.毎年血液学的パラメーターをチェックし.これらのパラメーターに明らかな異常がある場合は.注意深く追跡調査し.それに応じて治療することが推奨される。
ビタミンB12やカルシウムの摂取量や吸収が不十分な人）は.ビタミンB12の値が正常値より低くなりやすいようです。 このような患者さんでは.2-3年ごとに血中ビタミンB12濃度を定期的にチェックすることが有益であると考えられます。
以前は良好な血糖コントロールが得られていたが.最近臨床状態に変化があった2型糖尿病患者：本剤による以前の治療で良好なコントロールが得られていた2型糖尿病患者において.臨床検査値の異常や臨床症状（特に曖昧で定義しにくい症状）が現れた場合には.直ちにケトアシドーシス又は乳酸アシドーシスを確認すること。 検査は.患者の電解質.ケトン体.血糖値.必要であれば.血液中のpH.乳酸.ピルビン酸.メトホルミン濃度などを測定する。 これらの酸性の症状が出た場合は.直ちに本製品の投与を中止し.適切な処置を行うこと。
血糖コントロール不良：これまで血糖コントロールが良好であった患者が.発熱.外傷.感染.手術などのストレスにより.一時的に血糖コントロール不良となる場合がある。 この場合.本剤の投与を中止し.一時的にインスリン療法を行うことが必要な場合があります。 急性期を過ぎたら.治療を再開することができます。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠中の方
本製品
本製品およびその成分の妊婦への使用に関する十分な対照試験がないため.妊婦に対する安全性は不明である。 他の経口血糖降下剤と同様に.本製品は妊娠中の女性への使用は推奨されません。
本製品が生殖機能に及ぼす影響について.動物実験は行われていない。 以下は.セレギリンまたはメトホルミン単独投与試験で得られた知見である。
授乳中の女性
本製品は.授乳中の動物を対象とした試験は行われていない。 各成分の研究から.セレギリンとメトホルミンはともに授乳期ラットの乳汁を介して分泌されることが示唆されている。 セレギリンがヒトの乳汁中に分泌されるかどうかは不明である。 したがって.本製品は授乳中の母親には投与しないこと。
小児用】について］
18歳未満の小児における本剤の有効性及び安全性は検討されていない。
老人用
本製品
セレギリン及びメトホルミンは主に腎臓から排泄され.加齢に伴い腎機能が低下するため.本剤は加齢に伴う服用に注意すること。 医師は.患者の腎機能を慎重かつ定期的にモニターし.これに基づいて本剤の用量を慎重に選択する必要があります（「注意事項 – 腎機能モニター」を参照）。
シタグリプチンリン酸塩
臨床試験の結果.高齢者（65歳以上）におけるセレギリンの安全性および有効性は.若年者（65歳未満）と同等であることが確認されています。
メトホルミン塩酸塩
メトホルミンの対照臨床試験では.高齢患者が若年患者と異なる反応を示すかどうかを測定するために十分な数の高齢患者を募集していないが.得られた他の臨床報告からは.高齢患者と若年患者の間で薬剤に対する反応に差は確認されていない。
[薬物相互作用】文献によると
シタグリプチン.メトホルミン
2型糖尿病患者において.セレギリン（50mg1日2回）とメトホルミン（1000mg1日2回）の反復投与は.各成分薬剤の薬物動態に大きな変化を与えないと考えられる。
本剤との薬物相互作用を評価した試験はないが.本剤の成分としてセレギリンとメトホルミンを別々に評価した試験もある。
シタグリプチンリン酸塩
薬物相互作用を検討した試験では.セレギリンがメトホルミン.ロシグリタゾン.グリベンクラミド.シンバスタチン.ワルファリンおよび経口避妊薬の薬物動態に臨床的に意味のある影響を与えないことが示されています。 また.in vivo試験の結果.セレギリンはCYP補酵素であるCYP3A4.2C8.2C9を阻害せず.CYP2D6.1A2.2C19.2B6を阻害せず.CYP3A4の産生を誘導しないことが示されました。
2型糖尿病患者集団の薬物動態特性を解析するための研究が行われている。 これらの患者さんが服用している他の薬剤は.sitagliptinの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさないことが明らかになりました。 これらは主に2型糖尿病患者が常用している薬剤で.コレステロール低下剤（スタチン.フィブラート.エゼチミブなど）.抗血小板剤（クロピドグレルなど）.降圧剤（アンジオテンシン変換酵素阻害剤.アンジオテンシン受容体遮断剤.β遮断剤.カルシウム拮抗剤.ヒドロクロロチアジドなど）.鎮痛剤やNSAID（ナプロキセン.ジクロフェナクなど）が含まれます。 セレコキシブ）.抗うつ剤（ブタルビタール.フルオキセチン.セルトラリンなど）.抗ヒスタミン剤（セチリジンなど）.プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール.ランソプラゾールなど）.勃起不全用薬（シルデナフィルなど）などです。
ジゴキシンとセレギリンを併用した場合.セレギリン薬物動態曲線の曲線下面積（AUC.11％）および平均ピーク薬物濃度（Cmax.18％）に軽度の増加が認められる。 この増加の程度は.現時点では臨床的に重要でないと考えられます。 しかしながら.ジゴキシン治療を受けている患者は.適切にモニターする必要があります。 セレギリン100mgとシクロスポリン600mg（強力なp-糖蛋白阻害剤）を併用投与した場合.セレギリンの薬物動態プロファイルのAUCとCmaxはそれぞれ約29％と68％増加した。 しかし.上記のセレギリンの薬物動態上の変化は.臨床的に重要なものではないと考えられる。
メトホルミン塩酸塩
グリベンクラミド：2型糖尿病患者を対象とした試験で.単回投与時の相互作用が検討されました。 その結果.メトホルミンとグリベンクラミドの併用投与は.メトホルミンの薬物動態および薬力学に影響を及ぼさないことが確認された。 また.本試験では.グリベンクラミドの薬物動態プロファイルのAUCの減少およびCmaxの減少が観察されたが.一定の傾向は認められなかった。 なお.今回観察された薬物相互作用は.単回投与試験であり.グリベンクラミドの血中濃度と薬力学的な相関がないことから.臨床的な意義はないと判断した。
フロセミド：健常者を対象とした臨床試験で.メトホルミン単回投与とフロセミドの相互作用を検討しました。 その結果.併用療法は両薬剤のそれぞれの薬力学的パラメータに影響を及ぼすことが確認されました。 フロセミドはメトホルミンの血中Cmaxを22％.AUC値を15％増加させたが.腎クリアランスに有意な変化はなかった。 一方.メトホルミンは本剤単独投与に比べ.フロセミドのCmax値を31％.AUC値を12％.終末半減期を32％減少させたが.腎クリアランスに大きな変化はなかった。 メトホルミンとフロセミドの長期併用時の相互作用は.文献上では確認されていません。
ニフェジピン：健康人を対象とした臨床試験で.メトホルミン単回投与とニフェジピンの相互作用を検討した。 その結果.ニフェジピンとの併用により.メトホルミンのCmaxが20％増加し.AUCが9％増加し.メトホルミンの尿中排泄量が増加することが確認されました。 メトホルミンのTmaxおよび半減期は影響を受けなかった。 また.ニフェジピンはメトホルミンの吸収を増加させるようです。 メトホルミンによるニフェジピンへの影響はほとんどない。
メトホルミンクリアランスを低下させる薬剤：メトホルミンの腎排泄に関与する一般的な腎尿細管輸送系を阻害する薬剤（例：有機カチオン輸送蛋白2［OCT2］／多剤・毒素排出蛋白［MATE］阻害剤：ラノラジン.バンデタニブ.ドルテグラビル.シメチジン）の併用は全身へのメトホルミン曝露量を増やし乳酸中毒の可能性があります。 リスクとなります。 併用薬のメリットとリスクを考慮する必要があります。
その他の薬剤：薬剤の中には高血糖を引き起こしやすいものがあり.患者さんの血糖コントロールがうまくいかなくなる可能性があります。 そのような薬剤には.サイアザイドなどの利尿剤.コルチコステロイド.フェノチアジン.甲状腺薬.エストロゲン.経口避妊薬.フェニトイン.ナイアシン.交感神経刺激薬.カルシウムチャンネル遮断薬.イソニアジドなどがあります。 本製品を投与されている患者さんがこれらの薬剤も服用している場合.医師は患者さんの血糖値をよく観察し.血糖値が十分にコントロールされていることを確認する必要があります。
健常者を対象とした試験では.メトホルミンとプロプラノロール.メトホルミンとイブプロフェンは.単回投与ではそれぞれの薬物動態の点で相互作用がないことが示されています。
メトホルミンは.血清蛋白と広範に結合するスルフォニル尿素と異なり.血漿蛋白とほとんど結合しないため.サリチル酸塩.アミスルプリド.クロロ酢酸.プロポクスールなど蛋白結合性の高い薬剤はメトホルミンと相互作用しにくくなります。
薬物過剰摂取】文献によると
シタグリプチンリン酸塩
健康人を対象とした対照臨床試験において.セレギリン800mgの単回投与は.通常.被験者に十分な忍容性を示した。 セレギリン800mgを投与した1つの試験において.一部の患者で軽度のQTc延長が認められたが.この変化は臨床的に重要ではなかった（臨床薬理学.薬力学.心臓電気生理学の項を参照）。 800mgを超える用量の臨床試験で得られた経験はない。 第I相多重投与試験において.セレギリンの最大投与量が1日600mgで最長10日間.1日400mgで最長28日間投与した場合.用量に関連した臨床的な副作用は認められなかった。
過量投与時には.医師は.消化管からの未吸収薬物の除去.臨床監視装置（心電図測定を含む）の使用.必要に応じて適切な補助療法など.症状管理のための通常の補助的措置をとるべきである。
シタグリプチンは.透析により中等度まで除去することができる。 臨床試験では.3～4時間の血液透析で薬剤量の約13.5％がクリアされた。 また.臨床状況に応じて.必要に応じて血液透析の期間を延長することができます。 セレギリンが腹膜透析によって除去されるかどうかは不明である。
メトホルミン塩酸塩
メトホルミン塩酸塩の50gを超える用量でも.患者が過剰摂取した臨床例がある。 メトホルミン服用患者の約10％に低血糖が報告されているが.低血糖とメトホルミン塩酸塩の投与との間に因果関係は認められていない。 メトホルミンの過量投与症例の約32％で乳酸アシドーシスが報告されている（「注意事項-塩酸メトホルミン」の項を参照）。 メトホルミンは.血行動態が良好であれば170mL/minまでの透析で消失するため.メトホルミンの過量投与により蓄積した薬物を血液透析により消失させることができる場合があります。
薬理学・毒性学
薬理効果
本剤は.シタグリプチンとメトホルミンの配合剤である。
シタグリプチンリン酸塩
シタグリプチンは.ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）の阻害剤であり.グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）やグルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド（GIP）などの腸管刺激ホルモンが1日中腸から放出され.食後は上昇します。 腸管プロインスリンは.グルコース内生恒常性の生理的制御に関与する内因性システムの一部である。 血糖値が正常または高い場合.GLP-1 および GIP は.環状アデノシンを含む細胞内シグナル伝達経路を介して.膵臓β細胞からのインスリン合成および放出を増加させます。 さらに.GLP-1 は膵臓のα細胞によるグルカゴン分泌を抑制する。 グルカゴン濃度の低下とインスリン濃度の上昇は肝グルコネーションを抑制し.その結果.血糖値が低下します。GLP-1とGIPの効果はグルコース依存的で.GLP-1は血糖濃度が低い場合にはインスリン分泌を促進せず.グルカゴン分泌を抑制しません。 グルコースレベルが通常より高い場合.GLP-1やGIPのインスリン分泌促進作用が増強されます。 さらに.GLP-1は.低血糖に対する身体の正常なグルカゴン放出反応を損ないません。GLP-1とGIPの活性は.エンテログルカゴンを急速に加水分解して不活性な生成物を作り出す酵素であるDPP-4によって制限されています。 Sitagliptinは.DPP-4によるエンテログルカゴンの加水分解を阻害し.活性型GLP-1およびGIPの血漿中濃度を上昇させる。 セレギリンは.活性型エンテログルカゴン値を増加させることにより.インスリン分泌を増加させ.グルコース依存的にグルカゴン値を減少させることができる。
メトホルミン塩酸塩
メトホルミンは.2型糖尿病患者の耐糖能異常を改善し.基礎および食後血糖を低下させる。 肝臓のグリコーゲンアイソジェネシスを阻害し.小腸でのグルコースの取り込みを減少させ.末梢組織でのグルコースの取り込みと利用を増加させることにより.末梢組織のインスリン感受性を向上させます。 メトホルミンは.特殊な状況を除き.一般に2型糖尿病患者および健常者において低血糖を起こさず.高インスリン血症も引き起こさない。 メトホルミン治療により空腹時インスリン値や1日中のインスリン反応は低下しますが.通常.インスリン分泌には変化がありません。
毒性試験
セレギリン・メトホルミン併用療法の非臨床安全性に関するデータはありません。 以下のデータは.セレギリンとメトホルミンの単独投与試験の結果から得られたものです。
シタグリプチンリン酸塩
反復投与：犬にセレギリンを1日2.10及び50 mg/kgで53週間経口投与した結果.成人1日推奨用量100 mgに基づくヒト曝露量の約6倍である10 mg/kgの用量で.有害事象は認められませんでした。 白い泡を吐く.運動失調.震え.活動低下.背中を丸めた姿勢など。 50mg/kg 群の組織学的所見では.毒性試験 14 週目から 27 週目にかけて軽度の骨格筋の変性が示唆された。 毒性試験53週目には骨格筋の変性は観察されず.この変化は投与期間中に再発または進行しないことが示唆された。 1日50 mg/kg投与時の動物の全身曝露量は，ヒトの曝露量の26倍であった。
遺伝毒性：シタグリプチンに遺伝毒性は認められませんでした。
生殖毒性：雄に125.250及び1000 mg/kgを交配前4週間.交配中及び計画流産中（合計約8週間）.雌に交配前2週間から妊娠7日目まで経口投与し.セレギリンとして投与した。 125 mg/kg投与群（曝露量はAUC比較でヒトの最大臨床推奨用量（MRHD 100 mg/日）の約12倍）では生殖能力への悪影響は認められませんでした。 雌ラットに中高用量を投与しても用量に応じた薬物再吸収の増加は認められなかった（AUC比較で曝露量はMRHDの約25倍及び約100倍）。 1000mg/kg/日までの用量を経口投与したラットにおいて.投与に伴う胚性肋骨奇形（欠如.低形成及び波状肋骨）の発生率の軽度な増加が認められた。 セレギリンを250 mg/kg/日投与したラット及び125 mg/kg/日（AUCベースでMRHD 100 mgの22倍）投与したウサギでは.催奇形性は認められなかった。 シタグリプチンは授乳中のラットの乳汁を通して分泌される。
発がん性：マウスにセレギリン500 mg/kg/日を2年間経口投与したところ.腫瘍の発生率の増加は認められませんでした。 ラットにセレギリンを50.150及び500mg/kg/日の用量で2年間経口投与したところ.500mg/kg/日群の雄ラット及び500mg/kg/日群の雌ラットに肝腺腫及び肝細胞癌の発生率の増加が認められた。 AUCから計算すると500 mg/kg/dayはMRHD100 mgの60倍であり，この用量でラットに肝障害が確認された。 セレギリンで肝毒性作用が認められなかった用量は.150mg/kg/day（AUCベースでMRHD100mgの20倍）であった。 本剤の肝毒性は.ラットにおける肝腫瘍の誘発と関連していることが判明していることから.ラットにおける肝腫瘍の発生率の増加は.本剤の高用量投与による慢性肝毒性作用に伴う二次的なものと考えられるが.ヒト臨床使用における意義は不明であった。
メトホルミン
遺伝毒性：メトホルミンはAmes試験.マウスリンパ腫細胞遺伝子変異試験.ヒトリンパ球染色体異常試験及びin vivoマウス小核試験において陰性であった。
生殖毒性：メトホルミンを体表面積に基づきヒトの1日推奨最大用量の約3倍である600mg/kg/日で雌雄ラットに投与しても.生殖能力に影響はなかった。
発がん性：メトホルミン900 mg/kg/日.ラット104週.マウス1500 mg/kg/日.91週は.体表面積ベースでヒトの推奨最大1日量2000 mgの約4倍である。 マウスおよび雄ラットでは腫瘍の発生率の増加はみられず.雌ラットでは900 mg/kg/日の投与で小さな良性尿路ポリープの発生率の増加がみられた。
薬物動態】文献による
本製品
健康成人を対象とした権威ある生物学的同等性試験において.セレギリン／メトホルミン塩酸塩配合錠50mg／500mgおよび50mg／1000mgは.対応する用量のセレギリンリン酸塩とメトホルミン塩酸塩の併用投与と生物学的に同等であることが確認されました。
今回.最低用量と最高用量の配合錠で生物学的同等性が証明されたことにより.50mg/850mg固定用量配合錠（シタグリプチン/メトホルミン）にも生物学的同等性が適用されることになります。
吸収量
シタグリプチンリン酸塩
セレギリンの絶対的なバイオアベイラビリティは約87％である。 高脂肪食の併用は.セレギリンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。
メトホルミン塩酸塩
本剤の絶対的バイオアベイラビリティは.メトホルミン塩酸塩錠500mgを空腹時に投与した場合.約50～60％である。 ある試験では.メトホルミン塩酸塩錠500～1500mgおよび850～2550mgの単回経口投与時の吸収を検討し.薬物のクリアランスが変化するのではなく.薬物の吸収が減少するため.薬物の吸収割合が投与量の増加に伴って増加しないことを明らかにした。 食事はメトホルミンの吸収を抑制し.わずかに遅延させた。このことは.食事摂取後の平均ピーク血中濃度（Cmax）の約40％の数値低下および血中濃度時間曲線下面積（AUC）の25％の減少から明らかである。 )を35分差で獲得しました。 これらの薬物動態の変化の臨床的意義はまだ明らかではありません。
流通
シタグリプチンリン酸塩
セレギリン100mgを単回静脈内投与した健康人の定常状態における本剤の平均分布容積は約198リットルである。 血漿蛋白に可逆的に結合できるセレギリンの割合は低かった（38％）。
メトホルミン塩酸塩
メトホルミン塩酸塩錠850mg単回経口投与時のメトホルミンの平均見かけの分布容積は654±358Lであり.血漿蛋白と結合するスルホニル尿素の割合は90％以上であるのに対し.メトホルミンはほとんど血漿蛋白と結合していない。 メトホルミンは赤血球に分布することができ.その分布量は時間の関数であると考えられる。 メトホルミンの対照臨床試験では.最高用量でも最高血中濃度は5 mcg/mLを超えないことが示されている。
メタボリズム
シタグリプチンリン酸塩
シタグリプチンは主に原型のまま尿中に排泄され.体内で代謝される割合はごくわずかです。 シタグリプチンの約79％は原型のまま尿中に排泄される。
14C]標識セレギリンを経口投与した場合.放射線の約16％がセレギリン代謝物として排泄される。 血漿中には6種類の代謝物が微量に検出され.これらの代謝物はセレギリンによる血漿中のDPP-4阻害作用とは無関係であった。 In vitro試験において.少量のセレギリンの代謝過程に関連する酵素は主にCYP3A4であり.CYP2C8もこの過程に影響を与えることが示されている。
メトホルミン塩酸塩
健常人を対象としたメトホルミンの単回静脈内投与試験において.メトホルミンは原型のまま尿中に排泄され.肝臓で代謝されず（ヒトでは代謝物は検出されていない）.胆汁を介して排泄されることが示された。
クリアランス
シタグリプチンリン酸塩
14C]で標識されたシタグリプチンを健常者に経口投与したところ.投与後1週間までに放射性エネルギーの約100％が糞便（13％）および尿（87％）に排出された。 セレギリン100 mgを経口投与したときの見かけの終末半減期は約12.4時間で.腎クリアランスは約350 mL/minであった。
セレギリンのクリアランスは主に腎排泄によるもので.活発な腎尿細管分泌が関与しています。 シタグリプチンは.ヒト有機アニオントランスポータープロテイン-3（hOAT-3）の基質であり.シタグリプチンの腎クリアランスに関与していると考えられる。 hOAT-3のシタグリプチンの輸送における臨床的関連性は十分に理解されていない。 また.シタグリプチンはp糖タンパクの基質であり.p糖タンパクもシタグリプチンの腎クリアランスに関与している可能性があります。 それにもかかわらず.p-糖タンパク質阻害剤であるシクロスポリンは.セレギリンの腎クリアランスを減少させなかった。
メトホルミン塩酸塩
メトホルミン塩酸塩の腎クリアランスはクレアチニンの約3.5倍であり.腎尿細管分泌がメトホルミンの主なクリアランス経路であることが示唆されている。 メトホルミンの経口投与後.吸収された薬物の約90％は24時間以内に腎経路で消失し.血漿クリアランス半減期は約6.2時間である。 本剤の血中クリアランス半減期は約17.6時間であり.赤血球集合体は薬物分布の小さなコンパートメントである可能性が示唆された。
2型糖尿病患者
シタグリプチンリン酸塩
一般に.2型糖尿病患者におけるセレギリンの薬物動態は.健常者における薬物動態と同様である。
メトホルミン塩酸塩
腎機能が正常であれば.2型糖尿病患者と健常者の間で単回投与および複数回投与の薬物動態に差はなく.臨床でよく用いられる用量範囲でのメトホルミンの蓄積は観察されていない。
腎障害のある患者さん
シタグリプチンリン酸塩
臨床試験において.セレギリンの血漿中AUCは.腎機能が正常な健康な対照群と比較して.中等度の腎機能障害（eGFR30～45mL/min/1.73m2）患者で約2倍.末期腎不全血液透析を含む重度の腎障害（eGFR<30mL/min/1.73m2）で約4倍増加したことが観察されています。 約4倍となりました。
メトホルミン塩酸塩
血漿中および血液中のメトホルミンの半減期は延長し.腎機能の低下した患者では腎クリアランスが減少する（「禁忌と注意」の項を参照）。
肝機能障害
シタグリプチンリン酸塩
セレギリンリン酸塩100mg投与後の中等度肝障害患者（Child-Pughスコア7～9）において.セレギリンの平均AUCおよびCmaxは.対照群の健常者と比較してそれぞれ21％および13％高かった。 この差は.現在のところ.臨床的に重要でない可能性が高いと考えられています。
重篤な肝障害（Child-Pugh スコア >9）のある患者に関する情報は得られていません。 しかし.セレギリンは主に腎臓から排出されるため.重度の肝障害があってもセレギリンの薬物動態に影響を与えることはないと考えられます。
メトホルミン塩酸塩
肝障害患者におけるメトホルミンの薬物動態試験は行われていない。
性別
シタグリプチンリン酸塩
第I相薬物動態データおよび第I・II相データの集団薬物動態解析の包括的な解析に基づき.セレギリンの薬物動態に対する性別による臨床的に意味のある影響は認められません。
メトホルミン塩酸塩
メトホルミンの薬物動態パラメータは.性別の観点から分析した場合.健常者と2型糖尿病患者の間に有意差は認められなかった。 同様に.2型糖尿病患者を対象とした対照臨床試験では.メトホルミンの抗高血糖作用は女性患者と比較して男性患者で同等であることが示されました。
高齢者
シタグリプチンリン酸塩
第I相および第II相データの母集団薬物動態解析に基づき.年齢はsitagliptinの薬物動態に臨床的に意味のある影響を与えませんでした。 セレギリンの血中濃度は.高齢者（65～80歳）では若年者に比べて約19％高かった。
メトホルミン塩酸塩
健康な高齢者を対象としたメトホルミンの限られた対照薬物動態試験から.メトホルミンは健康な若年者と比較して.高齢者では総血漿クリアランスが減少し.半減期が延長し.Cmaxが増加するようであった。 これらのデータから.メトホルミンの薬物動態は.主に加齢に伴う腎機能の変化により.患者の年齢とともに変化すると考えられる。
子どもたち
本製品は.小児を対象とした試験が実施されていない。
エスニシティ
シタグリプチンリン酸塩
第I相試験の薬物動態データおよび第I・II相試験の母集団薬物動態データの包括的解析に基づき.sitagliptinの薬物動態に対する人種による臨床的に意味のある影響は認められませんでした。 ここでいう人種とは.白人.ヒスパニック系.黒人.アジア系.その他の人種を指します。
メトホルミン塩酸塩
民族的な観点からメトホルミンの薬物動態パラメータを検討した試験はない。 2型糖尿病患者を対象としたプラセボ対照臨床試験では.白人（n=249）.黒人（n=51）.ヒスパニック（n=24）でメトホルミンの同等の抗高血糖作用が示された。
体格指数（BMI）
シタグリプチンリン酸塩
第I相試験の薬物動態データの包括的な解析.および第I相試験と第II相試験のデータの集団薬物動態解析に基づき.肥満度（BMI）はsitagliptinの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかったと報告した。
ストレージ
密閉容器で30℃以下で保管する。
パッケージング
HDPEボトル.60錠/箱。
PVC/PVDCアルミパッケージ.14錠/箱.28錠/箱。
有効期限】 36ヶ月
実施基準】 【実施基準
承認番号
[医薬品販売業許可取得者
会社名：広東東洋製薬有限公司（英語名：Guangdong Dongyang Pharmaceutical Co.
住所：広東省東莞市松山湖科学技術工業園北工業区
郵便番号：523808
営業電話番号：0769-85370280 FAX番号：0769-85370206
医療相談電話番号：4006707855
ウェブサイト：http://pharm.hec.cn/
製造業】。
会社名：広東東洋製薬有限公司（英語名：Guangdong Dongyang Pharmaceutical Co.
生産拠点住所：広東省東莞市松山湖科学技術産業園北工業区
郵便番号：523808
ウェブサイト：http://pharm.hec.cn/