I. 概要 遺伝性出血性毛細血管拡張症(HHT)は.Osler-Weber-Rendu病としても知られ.皮膚.粘膜.肺.消化管.肝臓.脳など全身の臓器に発症する血管新生不全の遺伝性疾患である。 1864年にSutton病と呼ばれ.その後Rendu.Osler.Weberによって報告され.1909年にHanesによって遺伝性.出血性.毛細血管拡張の3つの特徴を持つ疾患として定義され.現在も使用されている。 HHTは.9番染色体の長腕9q33-34に位置するエンドグリン（endoglin）と.12番染色体の長腕12q13に位置するALK-1（activin receptor-like kinase 1）を原因遺伝子とするHHT2型に大別される。 HHTは血管形成障害であり.毛細血管拡張.動静脈瘻.動脈瘤形成を特徴とする。 病変は血管壁に存在し.毛細血管や小動脈壁の弾性線維や平滑筋の欠如.あるいは内皮細胞の単層化.内皮の変性.内皮細胞接合部の消失.交感神経や血管作動性物質に対する反応性の喪失などが特徴である。 血管の破裂は.わずかな外力または血管内の血流の圧力によって誘発され.皮膚や粘膜.特に手の甲や顔に好発する。 遺伝性出血性毛細血管拡張症では8～31％の症例で肝臓が侵され.初期症状はあまりみられない。 診断技術が向上し.HHTに対する理解が深まるにつれて.肝臓が関与するHHTが徐々に注目されるようになってきている。 肝臓におけるHHTの主な病理学的基盤は.やはり毛細血管拡張.動静脈瘻.動脈瘤である。 血管の3次元画像診断により.肝性HHT患者では肝動脈瘤.肝類洞の異常拡張.3種類の瘻孔（肝動脈-肝静脈瘻.肝動脈-門脈瘻.肝静脈-門脈瘻）の存在が証明されている。 動静脈瘻は動静脈シャントの異常を招き.門脈圧亢進症.肝不全.肝性脳症を引き起こす。 動静脈瘻シャントはまた.心臓前負荷を増加させ.心拍出量を増加させ.過動的循環状態を作り出し.うっ血性心不全を引き起こす可能性がある。 肝臓を含む遺伝性出血性毛細血管拡張症では.胆道病理がより重要である。 胆道への血液供給は肝動脈に由来する胆道周囲血管叢に由来する。 動静脈瘻はこの血管叢の低灌流を引き起こし.肝臓内外の胆道の虚血性壊死を引き起こし.その結果.胆道の狭窄と段階的拡張を引き起こし.胆道の虚血性壊死を引き起こす可能性がある。 肝細胞の結節性再生.肝線維化.さらには肝硬変に至る。 これらの変化は.灌流化学療法や肝移植で肝臓によくみられる病理学的変化に類似している。 カロリ病に類似した症例では.初期の胆道ペグ血管の発達異常が胆道の正常な発達を妨げている可能性を示唆する学者もいる。この可能性は.肝臓の遺伝性出血性毛細血管拡張徴候と多発性嚢胞腎の併存によって示唆される。 臨床症状 HHTは全身の臓器に発現する可能性があるが.最も影響を受けやすい臓器は鼻.皮膚.肺.消化管および脳である。 小児期には鼻出血を起こすことがあり.血管の破裂と出血を繰り返すのが特徴です。 HHT患者はまた.肺動静脈瘻による低酸素血症や二次性赤血球増加症に罹患することがあり.その結果.疲労.チアノーゼ.その他の低酸素症状を呈する。 脳の病変は.片頭痛.一過性脳虚血発作.脳卒中.てんかん.脳出血.くも膜下出血として現れる。 消化器病変を有する患者は.消化管出血による吐血や血便などの症状を呈することがある。 また.慢性的な出血や頻回の大量出血は鉄欠乏性貧血の原因となります。 遺伝性出血性毛細血管拡張性肝疾患の患者は.初期には臨床症状がほとんどなく.これらの臨床症状を併発することもある。 病気が進行すると.患者の半数以上が肝臓に関連した臨床症状を呈するようになる。 主な臨床症状はうっ血性心不全.門脈圧亢進症および胆道疾患である。 うっ血性心不全は肝臓病変を伴うHHT患者で最もよくみられる症状である。 動静脈瘻のシャントにより.血液が肝動脈から肝類洞を通らずに直接肝静脈に流れ込み.心臓の前負荷が増加するため.心拍出量が増加し.循環動態が亢進し.さまざまな程度の呼吸困難や浮腫を伴ううっ血性心不全に至ることがあります。 肝動静脈瘻を介した血流増加の結果として肝腫大が生じ.肝領域に疼痛や圧痛を伴うことがあり.一部の患者では脈打つ腫瘤が触知され.触ると震え.連続的な血管雑音が聴取されることがある。 肝動静脈瘻シャントは門脈圧亢進症の原因となり.患者は腹水や食道胃底静脈瘤などの合併症を起こすことがある。 肝動静脈瘻の形成は胆道の虚血の原因となり.患者は右上腹部痛.胆汁うっ滞.胆管炎を経験し.進行すると胆道壊死や肝壊死に至ることもある。 また.少数の患者では.腹部のけいれん.肝臓の結節性過形成.肝硬変.さらには肝性脳症を発症することもある。 III.診断 肝性HHT患者は.ほとんどの場合.健康診断で早期に発見されます。 自発性鼻出血.毛細血管の拡張.口唇.舌.手指.顔面.結膜.体幹.腕などの皮膚や粘膜の出血が繰り返しみられ.他の臓器（肺.消化管.脳など）への浸潤もみられます。 肝性HHTの診断は.臨床症状と画像診断に基づいて行われます。 うっ血性心不全.門脈圧亢進.胆道系の症状があれば診断は容易です。 非典型的な臨床症状を呈する患者では.超音波検査.CT.多層スパイラルCT血管造影（CTA）.MRI.血管造影などの画像検査に頼ることになる。 超音波検査は簡便で.スクリーニングや診断の有効な手段と考えられており.主に.階段状.ミミズ状.嚢胞状の肝動脈の蛇行性拡張や.一部の患者ではふるい様構造を有する血管腫を示す。 肝硬変や肝臓の大きさの増大も見られ.胆汁嚢胞の形成.胆管の拡張や狭窄も見られる。 肝動静脈瘻が存在するため.集中CTでは肝動脈相で病変部の著明な強調が認められる。 体積再構成と最大密度投影を組み合わせることで.肝臓の蛇行.拡張.奇形血管塊の描出が可能となり.多相スキャンにより動静脈奇形の描出と血管間の関係の多角的な描出が可能となる。 CTとの組み合わせにより.肝実質と胆道がより鮮明になり.また非侵襲的な手術であるため.穿刺感染などの合併症を避けることができる。 したがって.CTAは.複雑な肝HHT病変のこの部分については.DSAよりも優れている。 分子生物学や分子遺伝学の実験技術の進歩により.常染色体優性遺伝であるHHTの診断には遺伝子診断が有効な手段となった。 さらに.Cohen JHらは.比較検討の結果.遺伝子診断は従来の臨床診断より有意に高価ではなく.家族スクリーニングに適していると結論している。 治療 肝性HHTの治療はまだ議論の余地があり.内科的サポートと手術の両方があるが.個別化された治療がより良い選択肢である可能性がある。 治療は主にうっ血性心不全.門脈圧亢進症の合併.胆道病変に対して行われる。 肝性HHTの外科的治療には.主に肝動静脈瘻の結紮術.肝動脈インターベンション塞栓術.肝移植が含まれる。 無症状で軽症の場合は.経過観察や薬物療法による対症療法が行われ.肝動脈の灌流亢進や動静脈瘻に対する外科的治療により合併症を予防することができる。 対照的に.より重症で複雑な肝性HHT患者は.主に肝動脈結紮術.繋留術.肝動脈のインターベンション塞栓術.肝移植術などの積極的な外科的介入を行う必要がある。 肝移植は根治的治療法であり.欧米ではよく報告されており.全体的に予後は良好である。 しかし.ドナー肝の不足.手術条件や手技の厳しさ.肝移植費用の高さなどから.肝移植の可能性は限られている。 肝動脈結紮・繋留術は.肝動脈の供給を減らし.肝静脈瘻の供給を緩和し.異常シャントを減らし.合併症を減らし.体の状態を改善することで.一部の患者では肝移植と同じ結果を得ることができる。 肝動脈結紮術は動静脈瘻を効果的に閉鎖し.肝盗血と心負荷を軽減することができる。 術中の肝周囲靭帯の温存.総胆管の非切除.肝周囲靭帯の温存.動脈側副血行路の確保は.肝動脈結紮による肝内・肝外胆管の虚血予防に一定の効果がある。 すでに重症のうっ血性心不全.肺高血圧症.門脈圧亢進症の合併.胆道合併症を有するHHT患者では.肝移植を行っても患者の病態生理を変えることは困難であろう。 V. 予後 肝性HHTの早期診断・早期治療がより重要であり.HHT家族.HHT疑い患者.若年性ポリポーシス患者をスクリーニングし.適時に診断・治療することで.無症候性肝性HHT患者の発症を効果的に予防し.心不全.門脈圧亢進症.胆道合併症を予防することができる。 超音波やCTなどの非侵襲的検査技術の進歩により.HHTの画像診断の精度は著しく向上し.肝臓領域の疼痛.局所的な拍動性腫瘤.振戦.連続的な血管雑音を有する患者の診断は基本的に明確であり.治療の強力な根拠と支持を与えることができる。HHTの遺伝子診断は成熟しつつあり.肝性HHTの診断ツールとして使用することができる。 病変の軽い無症状の患者でも.肝動脈結紮術（テザー）や肝移植により.複雑な患者でも長期生存が可能である。