I. 再発流産の定義と分類
1.自然流産とは.妊娠28週以前に.胎児の体重が1000g未満で自然に流産することをいいます。
2.反復流産（RSA.旧習慣性流産） 同じ性的パートナーを持つ女性が妊娠28週までに3回以上起こす胎児死亡のことです。
2009年生殖補助医療技術のモニタリングに関する国際委員会（ICMART）および世界保健機関（WTO）により.臨床的に2回以上連続して妊娠が成立しないことと定義されています。
3.原始反復流産 生きた赤ちゃんが一度も生まれていない反復流産のこと。
4.続発性流産 正常分娩があったのに.流産を繰り返すこと。
再発流産の疫学
1.自然流産の発生率
臨床的に確立された流産の多くは妊娠8週目までに起こり.妊娠12週目以降に起こるものは少数です。 臨床的に確認されている自然流産の発生率は約10〜18％ですが.実際の発生率はもっと高いのです。 胚着床後.短期間で自然流産するケースもあるため.閉経→妊娠初期の確認→胚流産という典型的な臨床経過はありません。 最近の研究では.既婚女性が月経後半に感受性の高いβ-HCGで検査した場合.着床後.月経前に約30〜40％の受精卵が流産することがわかっており.ステルス流産として知られています。 これらの患者さんは.単に生理が少し遅れたり.月経量が少し多かったり.正常であったりするだけで.中には月経周期や月経量に異常が見られないこともあります。 そのため.自然流産の本当の発生率を数えることは難しく.現在のコンセンサスは.自然流産の発生率は50％から60％というものです。
2.自然流産の再発率と関連要因について
自然流産のリスクは.妊娠の喪失回数が増えるほど高くなります。 流産のリスクは.初回妊娠で11～13％.2回目妊娠で13～17％.2回連続流産した後の3回目の流産では最大80％と言われています。
再発流産の発生率は.2回連続流産した場合は5％.3回連続流産した場合は5％です。
再発流産の発生率は.連続3回の流産を基準として.0.5％～3％です。
流産の再発率は.年齢.病因.生殖歴など様々な要因に影響されます。 自然流産のリスクは.女性の年齢とともに増加します。 流産のリスクは35-39歳の女性と40歳以上の女性で急激に増加し.流産の発生率はそれぞれ17％から28％.34％から52％であった。
核型が正常で肉眼的な奇形がない中絶胚は.核の異常や奇形がある胚よりも再発率が高いです。 生育歴のある方では.再発率は30％以下です。 流産の発生時期が遅いほど.再発率は高くなります。 無月経の人の再発率が高いのは.母体の内分泌異常が関係している可能性があります。
流産を繰り返す原因
不育症の原因は非常に複雑で.主な原因として.遺伝的要因（流産した夫婦や胚の染色体異常）.生殖管の解剖学的異常.内分泌異常.生殖管感染症.血栓症予備軍.免疫因子.原因不明などがあげられます。 その他.男性要因.環境要因.生活習慣.身体的障害.心理的要因.薬物要因などがあります。
染色体異常や遺伝性疾患など.RSAの約3.5％～5％は遺伝的要因によるものである。
両親の染色体異常：発生確率は一般集団で約0.2％ですが.RSAのカップルでは最大4％です。 最も一般的な異常は.均衡型染色体転座です。
(2) 胚の染色体異常：RSA患者における流産後の胚の染色体異常の発生率は約50〜60％で.主なものは常染色体異数性と構造異常である。
主なものは.常染色体異数性と構造異常である。 2. 生殖管の解剖学的異常は.RSA 患者の約 10%～15% を占める。 代表的なものは.子宮縦隔.子宮内腔弛緩.子宮癒着.子宮筋腫.子宮内膜症.子宮腺筋症などである。
3.RSA患者様の約17％～20％は内分泌系の要因である。 代表的なものは.黄体機能不全（LPD）.PCOS.高プロラクチン血症（HPRL）.甲状腺機能異常などです。
RSA流産の約5％は感染性因子によるものです。 一般的な感染症としては.クラミジア.トキソプラズマ（TOX）.サイトメガロウイルス（HCMV）.ヒトマイクロウイルスB19（HPV B19）などです。
5.RSA流産患者の約50%から60%は.免疫的な要因が占めています。 代表的なものは.免疫性再発流産の約1/3を占める自己免疫性再発流産と.免疫性再発流産の約2/3を占めるホモ免疫性再発流産である。
研究が進むにつれ.これまで原因不明の流産と考えられていたものについても.免疫異常が重要な原因であることが分かってきました。原因不明の自然流産の80％以上は.主に妊娠免疫寛容に関連した免疫学的な要因があると言われています。
林奇徳らは.全データの揃った1105例の反復流産の病因分析において.夫婦の染色体異常1.18％.子宮の解剖学的異常10.77％.内分泌異常10.59％.生殖器感染3.53％.血液高凝固性8.23％.早期胎盤低形成1.9％.自己免疫異常12.85％.病因不明48.33％と報告しています。 原因不明：48,33％.その他の要因：2,62％。
7.男性要因：この要因は.過去にしばしば無視され.実際には.精液の要因は.精液が液化されていない.高い精子奇形率.低精子活力.精子凝集および他の男性要因は.流産の原因となることがあります。 その父方の細菌性精子は.約10-15％を占めることが臨床的に確認されています。 男性の生殖管にある無症状の感染した精液.すなわち一定数の細菌.ウイルス.クラミジア・トラコマティス.マイコプラズマ・ウレアリティカムなどを含み.これらの感染は妊婦の妊娠する能力を弱め.胚を流産させる可能性があるのです。 また.「命のキス」の際に活動的な精子に細菌が運ばれ.精子と卵子の結合を阻害することもある。 運ばれる菌の多くは.Streptococcus faecalis.Staphylococcus albus.Escherichia coli.嫌気性菌である。 乏精子症や多精子症などの精液異常 ERSAの有病率はそれぞれ37%.6%.20%である。 奇形精子の増加もERSAの原因となる。 死んだ奇形精子は受精する可能性が低いため.ERSAとは関係ないため.精子の形態を調べる際には生きている精子の形態に注意を払う必要がある。 大頭奇形精子の多くは2倍体であり.受精後に多倍体胚を形成し.流産に至る。 このような障害が発生した場合には.確認する必要があります。
再発性流産の免疫疫学
閉じ込め抗体欠乏症は.すべての再発流産の病因成分のほとんどを占めており.また.その可能性があります。
原発性流産と続発性流産の両方に共通する原因です。 流産の回数が多いほど.閉鎖型抗体の欠乏が疑われる。
1.原発性不育症
Li Dajinの研究によると.31.4%の患者が閉鎖型抗体の欠如.20.4%が透明帯抗体陽性.8.5%がリン脂質抗体陽性であることがわかった。
抗体陽性が8.5％.ABO血液型抗体陽性が8.4％.原因不明が31.3％であった。
2.二次流産を繰り返す
ブロック抗体-抗ユニーク抗体ネットワークの障害が39.4%.リン脂質抗体陽性が31.3%.ABO血液型抗体陽性が22.4%.原因不明が6.8%となっています。
V. 再発流産に対する免疫学的スクリーニングの適応症
免疫学的因子スクリーニングは.自然流産が2回以上ある患者に限らず.以下のような臨床症状がある患者には必要である。
1.自然流産が2回以上あること。
2.原因不明の体外受精（IVF-ET）2回以上の不妊・流産を繰り返すこと。
3.結婚後の長年の不妊症.原因不明の長期間の治療。
4.抗核抗体陽性.関節リウマチ.全身性エリテマトーデス（SLE）等の免疫異常の既往歴がある。
5.原因不明の胎児発育不全（FGR）妊娠.羊水過少妊娠の既往歴がある。
6.不育症に関する検査項目
1.末梢血や流産した胚の絨毛膜の核型分析.夫婦双方の異形成やG6PD欠損症のスクリーニングや遺伝子検査などの遺伝要因の検討。
2.生殖器解剖学の検討
(1) RSAの女性の約12-15%に子宮の異常があり.縦列子宮.単角子宮.鞍形子宮.双角子宮などが含まれます。その中で縦列子宮が最も多く.その他は子宮癒着.子宮筋腫などです。 現在では.超音波検査.子宮鏡検査.子宮卵管造影検査.腹腔鏡検査が主に行われています。
(2)子宮頸管機能不全の検査：子宮頸管拡張試験.子宮頸管バルーン牽引試験.子宮卵管造影（HSG）.超音波検査などが選択可能です。
3.内分泌検査 流産の原因となる主な疾患は.多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）.黄体機能不全（LPD）.高プロラクチン血症（HPRL）.甲状腺機能不全.糖尿病などであります。 性ホルモンおよびアンドロゲン分類検査.黄体期P検査.甲状腺機能検査.インスリンおよびグルコース測定などを定期的に行う。
4.クラミジア.マイコプラズマ.淋病.リステリア.ヘルペスウイルス.風疹ウイルス.トキソプラズマ.サイトメガロウイルス.B19マイクロウイルスなどの感染症要因検査。
プレ血栓状態（PTS）とは.複数の要因によって凝固・抗凝固・線溶系の機能障害や機能低下が起こり.血栓症を引き起こしやすくなる様々な血液学的変化を伴う病態のことである。 血栓症予備軍には.遺伝性のものと後天性のものとがある。 よく使われるテストは
4種類の凝固検査：TT.APTT.PT.Fbgを含む。
血栓症促進状態の分子マーカー：トロンボスポンジン断片（F1+2）.トロンボモジュリン（TM）.トロンビン-アンチトロンビン複合体（TAT）.アンチトロンビン-III（AT-III）.血小板顆粒糖タンパク質140（GMP140）.トロンボキサンB2（TXB2）.Dダイマー（D-II）.フィブリノゲン活性化阻害因子-2（PAI-2）など。
6.免疫因子検査
(1) 自己抗体検査：主に抗カルジオリピン抗体（ACA）.抗核抽出抗原抗体.抗核抗体（ANA）.ループス因子（LAC）.抗デオキシリボ核タンパク質抗体（RNPAb）.抗2本鎖デオキシリボ核酸抗体（DsDNA）.抗β2糖タンパク1抗体（抗β2-GP-1Ab）.抗甲状腺抗体（ATA）.ABO血液型など 抗体とRh血液型抗体です。 ACAは6週間間隔で3回以上検査し.2回以上陽性であれば診断が確定します。
(2) 生殖細胞関連抗体：抗精子抗体.抗卵巣抗体.抗子宮内膜抗体.抗HCG抗体.抗卵細胞帯透明体抗体.抗トロフォブラスト膜抗体など。
(3) 監禁抗体検査（APLA）：多くは混合リンパ球の培養と補体依存性リンパ球傷害性検査を1回で済ませる。 ブロック抗体陰性は.女性の血清中にこのブロック抗体がないことを示し.流産の素因となる。
(4) リンパ球検査：CD16 CD56（NK細胞表面マーカー）.CD19（Bリンパ球マーカー）.CD3+.CD4+.CD8+（Tリンパ球サブポピュレーション）。
VII.不育症の免疫学的病因と治療法
流産の病因と病態変化により.国内外の学者は免疫関連流産を3つに分類しています。
(i) 自己免疫性再発性流産と同種免疫性再発性流産
1.自己免疫性再発流産
自己免疫性再発流産は免疫性再発流産の約1/3を占め.主に抗リン脂質症候群（APS）.全身性エリテマトーデス（SLE）.ドライ症候群などの自己免疫疾患や関連自己抗体と関連している。
治療は.プレドニゾン.アスピリン.ヘパリンを中心とした免疫抑制剤.抗凝固剤が基本です。
2.自己免疫性不育症の流産
免疫性流産の再発の約2/3を占め.再発流産の主な病因型である。 主に.妊娠中の免疫寛容のアンバランスや閉鎖抗体の不足が関係しています。
治療は.リンパ球による積極的免疫療法と免疫グロブリンによる消極的免疫療法が適応となります。 免疫抑制剤は閉鎖抗体の産生を阻害し.胚の免疫防御機能を弱めるため.この種の治療には適さない。
(ii) 母体・胎児間の免疫認識の低下・亢進・乱れ
1.母体・胎児間の免疫認識が過剰である（自己免疫型）
自己免疫異常（透明帯抗体.リン脂質抗体など）.等免疫異常（母体-胎児ABO血液型不適合など）が含まれます。
治療は.免疫抑制剤と抗凝固剤（主にプレドニゾン.アスピリン.ヘパリン）が中心となります。
2.母体・胎児ホモ接合体免疫認識型が低い（ホモ接合体免疫型）
このタイプは主に閉鎖抗体の欠如を示し.不育症の主な病因となるタイプである。 一次流産は閉鎖型抗体と閉鎖型抗体に対する特異的抗体の両方が欠損していることが多く.二次流産は閉鎖型抗体に対する特異的抗体のみが欠損していることが特徴的である。
治療は.リンパ球による積極的免疫療法と免疫グロブリンによる消極的免疫療法が適応となります。 免疫抑制剤は閉鎖抗体の産生を阻害し.胚の免疫防御機能を弱めるため.この種の治療には適さない。
3.母体・胎児間の免疫認識障害（自己免疫型.同種免疫型）
流産を繰り返す患者のごく一部には閉鎖抗体の欠如が認められ.一方では母体と胎児の同種免疫認識が低く.他方では自己免疫と同種免疫障害が異常に増加していることが示される。 このタイプの反復流産はまれですが.その病因は複雑で.臨床的に治療するのが非常に難しいタイプです。
治療は.まず免疫抑制療法と抗凝固療法を行い.自己免疫力が正常に戻ればリンパ球による積極的免疫療法と免疫グロブリンによる消極的免疫療法を行う。
(iii) 免疫病理学的分類
クラスI：HLA適合性が高く.妊娠閉鎖性抗体欠乏症。
このカテゴリーの患者さんは.主に閉鎖抗体の欠如が特徴的です。
1.原始流産 閉鎖抗体と閉鎖抗体に対する固有抗体の複合的な欠乏。
2.二次流産：閉鎖抗体に対する抗ユニーク抗体の欠如。
クラスIの免疫異常は.胎盤や絨毛膜に損傷を与えるだけでなく.以下のクラスII.III.IV.Vの免疫異常を誘発する。
選択的リンパ球活性化免疫療法。
クラスII：抗リン脂質抗体（＋）。
この患者群における病理学的症状は.主にAPSによる胎盤の病理学的損傷である。
アスピリンと低分子ヘパリンによる治療を選択する。
クラスIII：抗DNA抗体または抗DNA切断産物抗体（＋）。
このグループの患者を検査することで.明らかになることがあります。
1.ANA陽性（斑点）。
2.胎盤炎を引き起こす抗DNA抗体。
3, 女性は自己免疫疾患が陰性（SLEや関節リウマチの証拠がない）であること。 絨毛膜羊膜炎.間質性絨毛膜羊膜炎.メコニウム炎などの胎盤炎症を引き起こす胎児および胎盤のDNAに対する抗体のANAが陽性である場合。
プレドニゾンの治療を選択する。
カテゴリーIV：ASAおよび/またはAPA (+)
このグループでは.クラスIIまたはIIIの自己抗体の両方が存在するために.カップルが正常に妊娠できないこと（受胎困難）が多く.いったん妊娠すると.前述のクラスIIおよびIIIの病態が存在することになります。
治療はプレドニゾン.アスピリン.ヘパリンが選択されます。 IUI.必要ならIVF-ET。
クラスV：CD56 NK細胞は.TNF-2を含む毒性のあるサイトカイン（Th-1サイトカイン）を産生することができる。
(i) 胚の着床を阻害する。
胎盤細胞を損傷し.メコニウム壊死を引き起こし.妊娠嚢を損傷し.流産に至る ②胎盤細胞を損傷し.メコニウム壊死を引き起こし.妊娠嚢を損傷し.流産に至る。
妊娠後.胎児の心拍が遅くなる.妊娠嚢が不規則に変形する.妊娠嚢が通常より小さくなる.羊水が少なくなりすぎる。
絨毛膜下出血を起こし.少量の膣内出血を起こし.超音波で観察することができる。
一部の女性で卵子のDNAに影響を与え.細胞分裂を遅らせ.胚の質を低下させる。
CD19 5細胞は.妊娠の成立を維持するために必要なホルモンに対する抗体（抗エストロゲン.プロゲステロン.HCG抗体）を作り.この抗体がホルモンレベルを低下させ.以下のような症状を引き起こすことがあります。
(i) 黄体機能不全。
(ii)妊娠中のHCG値の上昇が不十分であること。
(iii) 排卵誘発周期の刺激と子宮内膜の発育が悪い。 この細胞はまた.複合アミン（セロトニン）を含む抗神経伝達因子抗体を産生する。この抗体は.妊娠の必要性に応じて子宮筋細胞を変化させ.その抗体によって子宮が妊娠中に起こる変化に適応するのを妨げるものである。
リンパ球による能動的免疫療法と免疫グロブリンによる受動的免疫療法のどちらかを選択します。