シタグリプチンリン酸塩錠の使用方法

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改定日
シタグリプチンリン酸塩錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください

 薬品名] 薬品名
一般名：シタグリプチンリン酸塩錠
英語名：Sitagliptin Phosphate Tablets
羽生ピンイン: Linsuan Xigelieting Pian
原材料名
本製品の主成分はシタグリプチンリン酸塩である。
化学名：7-［（3R）-3-アミノ-1-オキソ-4-（2，4，5-トリフルオロフェニル）ブチル］-5，6，7，8-テトラヒドロ-3-（トリフルオロメチル）-1，2，4-トリアゾロン［4，3-a］ピラジンリン酸塩（1：1）一水和物
化学構造式。

分子式：C16H15F6N5O・H3PO4・H2O
分子量：523.32
物件紹介
本品は白色またはオフホワイトの円形フィルムコーティング錠で.コーティングを除去した後は白色またはオフホワイトに見える。
効能・効果
単剤療法
本剤は.2型糖尿病患者における血糖コントロールの改善を目的として.食事療法および運動療法と併用して使用されます。
メトホルミンとの併用
メトホルミン塩酸塩の単独投与で血糖コントロールが不良の場合.メトホルミン塩酸塩との併用により.食事療法および運動療法に基づく2型糖尿病患者の血糖コントロールを改善することができる。
スルホニルウレア剤との併用
本剤は.スルホニルウレア剤単独またはスルホニルウレア剤とメトホルミンの併用による血糖コントロール不良の2型糖尿病患者において.食事管理および運動療法と併用して血糖コントロールを改善するために使用されます。
インスリンとの併用
本剤は.血糖コントロール不良のためインスリン単独療法またはインスリンとメトホルミンの併用療法を受けている2型糖尿病患者において.食事管理および運動療法と併用して血糖コントロールを改善するために使用されます。
仕様
(1) 25mg (2) 50mg (3) 100mg（セレギリンを基準とした場合）
用法・用量］
本剤の推奨用量は.1日1回100mgで.単独療法.メトホルミンとの併用療法.スルホニルウレア剤との併用療法（メトホルミンとの併用または非併用）.インスリンとの併用療法（メトホルミンとの併用または非併用）である。 本製品は.食事の有無にかかわらず摂取することができます。
本剤とスルホニルウレア剤又はインスリンを併用する場合は.スルホニルウレア剤又はインスリンによる低血糖のリスクを軽減するため.スルホニルウレア剤又はインスリンの投与量を減らすことを考慮する必要があります。 (PRECAUTIONS.スルホニルウレア剤またはインスリンとの併用による低血糖の項を参照）。
腎障害のある患者さん
本剤の投与開始前に腎機能を評価し.投与開始後も定期的に評価する必要があります。
軽度の腎障害（糸球体濾過量［eGFR］≧60mL/min/1.73m2.＜90mL/min/1.73m2）のある患者が本剤を服用する場合.用量調節は必要ない。
中等度の腎機能障害（eGFR≧45 mL/min/1.73 m2 および < 60 mL/min/1.73 m2）のある患者には用量調節の必要はない。
中等度の腎機能障害患者（eGFR≧30mL/min/1.73m2）。
および<45 mL/min/1.73 m2）の場合.1日1回50 mgに調節する。
血液透析又は腹膜透析を必要とする患者を含む重度の腎障害（eGFR≧15 mL/min/1.73 m2 及び <30 mL/min/1.73 m2）又は末期腎不全（eGFR <15 mL/min/1.73 m2）の患者には.25 mgを1日1回投与に調節しなさい。 本剤の服用に際しては.透析の期間を考慮する必要はありません。
[副反応】をご覧ください。］
海外文献で報告されている通り
臨床試験での経験
臨床試験は様々な異なる状況で実施されるため.ある薬効の臨床試験における副作用の発現率は.他の薬効の臨床試験における副作用の発現率と直接比較することはできず.臨床現場における副作用の発現率を反映するものではありません。
本剤単独投与および本剤とメトホルミンまたはピオグリタゾンの併用投与による対照臨床試験において.副作用.低血糖および臨床的副作用による中止の全発生率は.本剤投与群とプラセボ投与群で同等であった。 臨床的副作用の発現率は.低血糖の発現率が高かったこともあり.グリメピリドとメトホルミンの併用または併用しない治療群において.プラセボ投与群より高かった（表1参照）。臨床的副作用による中止の発生率は.プラセボ投与群と同程度であった。
それぞれ18週間および24週間にわたる2つのプラセボ対照単剤試験において.患者さんにBenadryl 100 mg 1日1回.Benadryl 200 mg 1日1回およびプラセボが投与されました。 さらに.メトホルミン.ピオグリタゾン.グリメピリドを併用した24週間のプラセボ対照併用療法試験を3回実施しました。 安定用量のメトホルミン.ピオグリタゾン.グリメピリドまたはグリメピリド＋メトホルミンに加え.コントロール不良の糖尿病患者には.本製品100mg1日1回またはプラセボが投与されました。 治験責任医師による因果関係の評価結果を除き.ベナドリル100mg1日1回単剤投与群.ベナドリル＋ピオグリタゾン併用投与群.ベナドリル＋グリメピリド.メトホルミン併用投与群において.発現率が5％以上かつプラセボ投与群より高い有害事象は表1を参照されたい。
表1
セレギリン単剤又はセレギリンとピオグリタゾン.グリメピリド＋/-メトホルミン又はインスリン＋/-メトホルミンとの併用療法に関するプラセボ対照臨床試験：治験責任医師による因果関係の評価結果にかかわらず.発現率が5％以上かつプラセボ投与群より高い有害事象†。
グループ 患者数(%) 単剤療法 セレギリン100mgプラセボ N = 443N = 363 鼻咽頭炎 23 (5.2)12 (3.3) ピオグリタゾンとの併用療法 セレギリン100mg＋α
ピオグリタゾン プラセボ＋ピオグリタゾン N = 175N = 178 上気道感染11 (6.3)6 (3.4)Headache9 (5.1)7 (3.9)Glimepiride との併用療法
(+/-メトホルミン) セレギリン100mg＋グリメピリド (+/-メトホルミン) プラセボ＋グリメピリド
(+/-メトホルミン) N = 222N = 219低血糖27 (12.2)4 (1.8)nasopharyngitis14 (6.3)10 (4.6)headache13 (5.9)5 (2.3)insulin と併用した場合
(+/-メトホルミン) セレギリン100mg＋インスリン (+/-メトホルミン) プラセボ＋インスリン
(+/-メトホルミン) N = 322N = 319 低血糖症50 (15.5)25 (7.8)†.
Intention-to-treat 集団。
本剤とメトホルミンを併用した臨床試験において.治験責任医師による因果関係の評価結果にかかわらず.発現率が5％以上でプラセボ投与群の患者より高い副作用は認められなかった。
メトホルミン単独療法後の血糖コントロール不良患者を対象に.セレギリン1日1回100mgまたはグリピジドの追加投与の有効性と安全性を52週間にわたり比較検討した試験。 低血糖の発生率は.シタグリプチン群（4.9％）がグリピジド群（32.0％）に比べて有意に低いことが示された。
また.インスリン強化療法（メトホルミン併用または非併用）を追加投与した24週間の試験において.低血糖の発生率は.本剤とインスリン（メトホルミン併用または非併用）投与群の25.2％に対して.プラセボとインスリン（メトホルミン併用または非併用）投与群の36.8%であった。 この差の主な理由は.低血糖が3回以上発生した患者の割合がプラセボ群より高かったこと（9.4 vs 19.1%）です。 重症低血糖の発生率に差はなかった。
2つの単剤試験.メトホルミン併用療法試験及びピオグリタゾン併用療法試験を含むプール解析では.ベナドリル100mg投与患者とプラセボ投与患者の全低血糖性副作用の発現率は同等であった（それぞれ1.2％及び0.9％）。 低血糖の副作用は.すべての低血糖の報告から.患者の血糖値の同時測定は必要ありませんでした。 本剤投与患者における特定の消化器系副作用の発現率は.腹痛（100mg投与群2.3%.プラセボ投与群2.1%）.悪心（100mg投与群1.4%.プラセボ投与群0.6%）及び下痢（100mg投与群3.0%.プラセボ投与群2.3%）であった。
また.セレギリンとメトホルミンの初回併用療法の24週間プラセボ対照因果関係試験において.発現率が5％以上の副作用（治験責任医師による因果関係の評価を考慮しない）を表2に示した。 低血糖の発現率は.プラセボ.セレギリン単剤.メトホルミン単剤およびセレギリン＋メトホルミン併用療法で.それぞれ0.6%.0.6%.0.8%および1.6%でした。
表2 セレギリンとメトホルミンの初回併用療法。
併用投与患者において5％以上の発現率（メトホルミン単剤.セレギリン単剤及びプラセボ投与患者よりも高い発現率）（治験責任医師による因果関係の評価を考慮しない）†。
グループ 患者数(%) プラセボ セレギリン
100mg.QD メトホルミン 500又は
1000mg, bid ††Selegiline 50mg, bid + metformin 500 or 1000mg, bid ††N = 176N = 179N = 364††N = 372†† 下痢7 (4.0)5 (2.8)28 (7.7)28 (7.5) 上気道感染9 (5.1)8 (4.5)19 (5.2)23(6.2) 頭痛5 (2.8)2 (1.1)14 (3.8)22 (5.9)†.
Intention-to-treat 集団。
††
低用量および高用量のメトホルミンで治療された患者のプールデータ。
膵炎：セレギリン100mg/日投与群（N=5429）又は対応する対照群（活性型又はプラセボ）（N=4817）に無作為に割り付けられた10246例のデータを含む19の二重盲検臨床試験のプール解析において.各投与群の非判定急性膵炎イベント発生率は0.1/100患者年（セレギリン投与群合計4708例）。 患者年.4名.対照群4名.合計3942患者年のうち.有害事象が1件発生）。 下記のTECOS心血管系安全性試験もご参照ください。 (PRECAUTIONS.膵炎を参照）。
本剤を投与された患者において.バイタルサインおよび心電図（QTc間隔を含む）パラメータに臨床的に意味のある変化は認められなかった。
TECOS心血管系安全性試験
TECOS試験（Evaluation of Selegiline Cardiovascular Clinical Outcomes Trial）では.intention-to-treat集団の7332名の患者さんにセレギリン100mgを1日1回投与（ベースラインの推定糸球体濾過量（eGFR）が30以上かつ.1日1回投与の場合）。
＜ベースラインの推算糸球体濾過量（eGFR）が50 mL/min/1.73 m2未満の場合は1日1回50 mgを投与）.intention-to-treat集団の7339名にはプラセボが投与されました。 この2つの試験治療は.従来の治療に加え.糖化ヘモグロビン（HbA1c）と心血管（CV）危険因子をコントロールするために行われました。 対象は75歳以上の患者さん2004名（セレギリン投与群970名.プラセボ投与群1034名）です。 セレギリン投与患者における重篤な有害事象の全発生率は.プラセボ投与患者と同程度であった。 事前に設定された糖尿病関連合併症の評価では.感染症（セレギリン投与群18.4％.プラセボ投与群17.7％）.腎不全（セレギリン投与群1.4％.プラセボ投与群1.5％）など治療群間で同様の割合が認められました。 75歳以上の患者における有害事象の特徴は.全患者とほぼ同様であった。
intention-to-treat集団において.ベースラインでインスリン製剤および／またはスルフォニルウレア剤を使用していた患者における重症低血糖の発現率は.セレギリン投与群およびプラセボ投与群でそれぞれ2.7％および2.5％.ベースラインでインスリン製剤またはスルフォニルウレア剤を使用していなかった患者におけるセレギリン投与群およびプラセボ投与群でそれぞれ1.0％および0.7％と.いずれも高率でした。 確定診断された膵炎イベントの発生率は.セレギリン投与群で0.3％.プラセボ投与群で0.2％であった。 判定により確認された悪性腫瘍の発生率は.セレギリン投与群で3.7％.プラセボ投与群で4.0％であった。
ラボラトリーテスト
異なる臨床試験において.セレギリン100mgを投与された患者とプラセボを投与された患者で.実験室での有害反応の発生率は同等であった。 患者さんは.好中球数の増加により白血球数がわずかに上昇していました。 白血球数の上昇（プラセボ投与群と比較した4つのプラセボ対照臨床試験のプール結果では約200/ul.患者におけるベースラインの平均白血球数は約6600/ul）は.臨床的に重要なものではなかった。 慢性腎臓病患者91名を対象とした12週間の試験において.中等度腎臓病患者37名をセレギリン50mg1日1回投与群に.中等度腎臓病患者14名をプラセボ投与群に無作為に割り付け.プラセボ投与群と比較したところ.セレギリン50mg1日1回投与群の方が.プラセボ投与群よりも有意に腎臓病患者数が多く.腎臓病患者数が多いことが分かりました。 血清クレアチニン値の上昇の平均値（標準誤差）は.セレギリン群で［0.12 mg/dL（0.04）］ .プラセボ群で［0.07 mg/dL（0.07）］ でありました。 なお.セレギリン投与群におけるプラセボ投与群との血清クレアチニン値の上昇の臨床的意義は不明である。
市販後の経験
市販後の単剤療法および他の抗高血糖薬との併用療法において.他の多くの副作用が確認されています。 これらの副作用は不特定多数の人から自発的に報告されているため.副作用の発生率を確実に推定することや.副作用と薬物曝露との因果関係を判断することができない場合が多くあります。
アレルギー反応.血管浮腫.発疹.蕁麻疹.皮膚血管炎.Stevens-Johnson症候群などの剥離性皮膚病変を含む過敏性反応（「禁忌と注意」を参照）.致死性および非致死性の出血性または壊死性膵炎を含む急性膵炎（「注意」.膵炎）.肝臓酵素の上昇.急性腎臓などの腎機能低下（「注意」）を含む。 不全（時に透析を必要とする）.疱疹状アスペルギルス症（注意事項.疱疹状アスペルギルス症を参照）.上気道感染症.鼻咽頭炎.便秘.嘔吐.頭痛.重症で障害のある関節痛.筋肉痛.四肢痛.背痛.痒み.口内潰瘍.口内炎。
禁忌事項]。
本製品の成分に対して過敏症のある人は禁忌である（「使用上の注意」.「過敏症反応と副作用」.「市販後の経験」を参照）。
注意事項】について
概要
本製品は.1型糖尿病の患者や糖尿病性ケトアシドーシスの治療には使用しないでください。
膵炎：セレギリン服用患者において.致死性および非致死性の出血性または壊死性膵炎を含む急性膵炎が報告されています（「有害反応」の項参照）。 急性膵炎の特徴的な症状である持続的な激しい腹痛について.患者さんに説明する必要があります。 セレギリンの投与中止により.膵炎の症状が消失するとの報告がある。 膵炎が疑われる場合は.セレギリンおよび他の疑われる薬剤を中止すること。
心不全：DPP-4阻害剤治療と心不全との関連は.他の2種類のDPP-4阻害剤を用いた心血管安全性試験で明らかにされています。 これらの試験は.2型糖尿病とアテローム性心血管病を有する患者を対象に行われました。
心不全のリスクが高い患者では.治療開始前に.心不全の既往歴や腎障害などのリスクとベネフィットを評価し.治療中の患者の徴候や症状を観察する必要があります。 患者さんは心不全の典型的な症状を知っておき.適切な症状が現れたらすぐに主治医に報告してください。 心不全が発生した場合は.現在の治療基準に従って管理を評価し.中止を検討すること。
TECOS（Trial for Evaluation of Selegiline Cardiovascular Clinical Outcomes）は.HbA1cが6.5～8.0％以上で既存の心血管疾患を有する患者14,671人を対象に実施した無作為化試験である。 中央値3年の追跡調査後.セレギリン投与を従来の治療で補った場合.セレギリン投与を行わず従来の治療のみを行った2型糖尿病患者さんと比較して.主要な有害心血管イベントや心不全による入院のリスクは増加しませんでした。
腎障害のある患者への投与：本剤は腎臓から排泄される。 腎機能障害患者における本剤の血漿中濃度を正常な腎機能障害患者と同等にするため.eGFR< 45 mL/min/1.73 m2の患者及び血液透析又は腹膜透析を必要とする末期腎疾患患者では.減量が推奨されています（「用法・用量.腎障害患者の場合」の項を参照）。
スルホニルウレア剤又はインスリン製剤との併用による低血糖：本剤の単独投与及び低血糖を起こさないことが知られている治療薬（メトホルミン等）との併用の臨床試験において.本剤投与群で報告された低血糖の発生率はプラセボ群と同様であった。 他の血糖降下剤と同様に.本剤とインスリン製剤又はスルホニルウレア剤を併用した場合.低血糖が認められることがある（副作用の項参照）。 したがって.スルホニルウレア剤またはインスリンによる低血糖のリスクを低減するために.スルホニルウレア剤またはインスリンの低用量を考慮することができる（用法・用量の項参照）。
過敏症：本剤の販売開始以降.治療において以下の重篤な過敏症が確認されています。 アレルギー反応.血管浮腫.スティーブンス・ジョンソン症候群を含む剥離性皮膚病変などです。 これらの副作用は不特定多数の人から自発的に報告されたものであるため.通常.これらの副作用の発生率を確実に推定することや.これらの副作用と薬物曝露との因果関係を明らかにすることは不可能です。 これらの反応は.本製品の投与開始後3ヶ月以内に発生し.一部の報告は初回投与後に発生しました。 過敏症が疑われる場合は.本剤の使用を中止し.他の潜在的な原因を評価し.糖尿病治療のための代替レジメンを使用してください（禁忌と副作用「市販後の経験」の項を参照）。
尋常性天疱瘡：DPP-4阻害剤の使用により.入院を必要とする尋常性天疱瘡の症例が市販後報告されています。 このような報告例では.通常.局所的または全身的な免疫抑制療法を行い.DPP-4阻害剤の投与を中止すると.患者は回復しました。 本製品を使用している間.水疱や吹き出物がある場合は.患者に報告するよう指導してください。 疱疹状アスペルギルス症が疑われる場合は.本剤の投与を中止し.診断と適切な治療のために皮膚科医への紹介を検討すること。
重篤で機能障害を伴う関節痛：DPP-4阻害剤服用中の患者において.重篤で機能障害を伴う関節痛の市販後報告がある。 本剤の投与開始から症状が発現するまでの期間は.1日から数年までと様々です。 患者さんは.本剤の投与中止後に症状の緩和を経験しました。 同じ薬剤や他のDPP-4阻害剤で再治療すると.症状が再発する患者さんもいます。 適切な場合には.DPP-4阻害剤を重度の関節痛の原因として考慮し.中止する必要があります。
大血管障害：本製品の使用により大血管障害のリスクが減少するという臨床試験による決定的な証拠はない。
妊娠中および授乳中の女性への使用］。
セレギリンをラット及びウサギにそれぞれ250 mg/kg及び125 mg/kgまでの用量で胚器官形成期に経口投与しても奇形は生じなかった（ヒトでの曝露量は成人1日推奨用量100 mgのそれぞれ32倍及び22倍）。 1000mg/kg/日までの用量（成人推奨用量100mg/日のヒト曝露量の約100倍）を経口投与したラットにおいて.胚性肋骨奇形（欠如.低形成および波状肋骨）の発生率の軽度の増加が観察された。 ラットに1000 mg/kg/日までの用量を経口投与した場合.離乳前の雌雄の子で平均体重のわずかな減少が.離乳後の雄の子で体重の増加が観察された。 しかし.動物の繁殖試験の結果は.必ずしもヒトでの反応を予測するものではありません。
妊婦を対象とした適切かつ十分な対照試験は行われていないため.本製品の妊婦への使用に関する安全性は不明である。 他の経口高血糖改善剤と同様に.妊婦への使用は推奨されていない。
シタグリプチンは授乳中のラットの乳汁から分泌される。 セレギリンがヒトの母乳中に分泌されるかどうかは不明である。 したがって.本製品は授乳中の女性には使用しないでください。
小児用】について］
18歳未満の小児における本剤の安全性及び有効性は確立していない。
老人用］。
臨床試験において.高齢者（65歳以上）に対する本剤の安全性および有効性は.若年者（65歳以上）と同等であった。 年齢による投与量の調節は必要ありません。 高齢の患者は腎臓障害がある可能性が高い。他の年齢の患者と同様に.重度の腎臓障害には投与量の調整が必要である（用法・用量.「腎臓障害のある患者」の項を参照）。
薬物相互作用】について］
薬物相互作用試験において.セレギリンがメトホルミン.ロシグリタゾン.グリベンクラミド.シンバスタチン.ワルファリンおよび経口避妊薬の薬物動態に臨床的に有意な影響を及ぼすことはなかった。 これらのデータから.セレギリンはCYPアイソザイムであるCYP3A4.2C8.2C9を阻害しないことが確認された。 また.in vitro試験のデータから.セレギリンはCYP2D6.1A2.2C19.2B6を阻害せず.CYP3A4を誘導することもないとされています。
2型糖尿病患者において.メトホルミンとセレギリンの併用による1日2回の反復投与は.セレギリンの薬物動態を大きく変化させない。
2型糖尿病患者を対象とした母集団薬物動態解析の結果.本併用はセレギリンの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさないことが確認されました。 評価対象は.2型糖尿病患者に一般的に使用されている薬剤で.コレステロール低下剤（スタチン.フィブラート.エゼチミブなど）.抗血小板剤（クロピドグレルなど）.降圧剤（ACE阻害剤.アンジオテンシン受容体遮断剤.β遮断剤.カルシウム拮抗剤.ヒドロクロロチアジドなど）.鎮痛剤や非ステロイド抗炎症剤などである。 (ナプロキセン.ジクロフェナク.セレコキシブなど）；抗うつ剤（ブプロピオン.フルオキセチン.セルトラリンなど）；抗ヒスタミン剤（セチリジンなど）；プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール.ランソプラゾールなど）および勃起不全用薬（セトルフィンなど）などです。
ジゴキシンとセレギリンを併用した場合.前者の血漿中濃度時間曲線下面積（AUC.11％）および平均ピーク血漿中濃度（Cmax.18％）はわずかに増加した。 これらの変化は臨床的に重要なものではありませんでした。 ジゴキシンを併用している患者については.適切なモニタリングを行うこと。 ジゴキシンおよび本剤の用量調節は必要ない。
本剤と強力なp-糖蛋白プローブ阻害剤であるシクロスポリンAの単回投与100mg経口及び単回投与600mg経口との併用により.被験者におけるセレギリンのAUC及びCmax値はそれぞれ約29％及び68％増加した。 本試験においてselegilineで観察された薬物動態の変化は.臨床的に重要なものではありませんでした。 シクロスポリンAまたは他のp-糖蛋白阻害剤（例：ケトコナゾール）と併用する場合.本剤の用量調節は必要ない。
[薬物の過剰摂取】です。］
健康な被験者を対象とした対照臨床試験において.本製品は800 mgまでの単回投与で良好な忍容性を示しました。 800mgまでの用量で.1つの試験でのみ心電図QTc間隔のわずかな延長が観察されたが.これらの変化は臨床的に重要なものではない。 臨床試験において.800mgを超える用量の投与経験はない。 本剤の1日600 mgおよび1日400 mgを10日間連日で最大28日間反復投与した第I相試験において.用量に関連する臨床的副作用は認められませんでした。
過量投与時には.消化管から未吸収の薬剤を排出し.臨床モニタリング（心電図の取得を含む）を行い.必要に応じて支持療法を行うなど.通常の支持療法を行うことが妥当である。
シタグリプチンは.透析により少量ずつ排出される。 臨床試験では.3～4時間で約13.5％が血液透析により消失した。 臨床的な適応があれば.長時間の血液透析を考慮することができる。 セレギリンが腹膜透析によって除去されるかどうかは不明である。
薬理学・毒性学
薬理効果
Sitagliptin dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) などの腸管刺激剤は.一日を通して腸から放出され.食後にレベルが増加します。 腸管プロインスリンは.グルコース内生恒常性の生理的制御に関与する内因性システムの一部である。 血糖値が正常または高い場合.GLP-1 および GIP は.環状アデノシンを含む細胞内シグナル伝達経路を介して.膵臓β細胞からのインスリン合成および放出を増加させます。 さらに.GLP-1 は膵臓のα細胞によるグルカゴン分泌を抑制する。 グルカゴン濃度の低下とインスリン濃度の上昇は肝グルコネーションを抑制し.その結果.血糖値が低下します。GLP-1とGIPの効果はグルコース依存的で.GLP-1は血糖濃度が低い場合にはインスリン分泌を促進せず.グルカゴン分泌を抑制しません。 グルコースレベルが通常より高い場合.GLP-1やGIPのインスリン分泌促進作用が増強されます。 さらに.GLP-1は.低血糖に対する身体の正常なグルカゴン放出反応を損ないません。GLP-1とGIPの活性は.エンテログルカゴンを急速に加水分解して不活性な生成物を作り出す酵素であるDPP-4によって制限されています。 Sitagliptinは.DPP-4によるエンテログルカゴンの加水分解を阻害し.活性型GLP-1およびGIPの血漿中濃度を上昇させる。 セレギリンは.活性型腸管インスリンレベルを増加させることにより.グルコース依存的にインスリン放出を増加させ.グルカゴンレベルを減少させることができます。
毒性試験
反復投与：犬にセレギリンを1日2.10及び50 mg/kgで53週間経口投与した結果.成人1日推奨用量100 mgに基づくヒト曝露量の約6倍である10 mg/kgの用量で.有害事象は認められませんでした。 症候群.白い泡の嘔吐.運動失調.震え.活動性の低下.背中を丸めた姿勢などが見られます。 50mg/kg 群の組織学的所見では，毒性試験 14～27 週目に軽度の骨格筋の変性が示唆された。 毒性試験53週目には骨格筋の変性は観察されず.投与期間の延長に伴うこの変化の再発や進行はないと考えられた。 1日50 mg/kg投与時の動物の全身曝露量は，ヒトの曝露量の26倍であった。
遺伝毒性：シタグリプチンに遺伝毒性は認められませんでした。
生殖毒性：雌雄ラットにセレギリンを1000 mg/kg/day（成人1日推奨用量100 mgに基づくヒト曝露量の約100倍）までの用量で経口投与しても.交配前および交配中の生殖能力への悪影響は認められなかった。 1000mg/kg/日までの用量を経口投与したラットにおいて.セレギリン投与に伴う胚性肋骨奇形（欠如.低形成.波状肋骨）の発生率の軽度増加が観察された。 ラットでは250 mg/kg/日（成人1日推奨用量100 mgでヒト曝露量の約32倍）.ウサギでは125 mg/kg/日（成人1日推奨用量100 mgでヒト曝露量の約22倍）で催奇形作用は認められなかった。 シタグリプチンは授乳中のラットの乳汁を通して分泌される。
発がん性：マウスにセレギリン500 mg/kg/日を2年間経口投与したところ.腫瘍の発生率の増加は認められませんでした。 ラットにセレギリンを50.150及び500mg/kg/日の用量で2年間経口投与したところ.肝腺腫及び肝細胞癌の発生率が500mg/kg/日群の雄で.500mg/kg/日群の雌で増加しました。 この用量でラットに肝障害が見られた。 セレギリンで肝発癌作用が認められなかった用量は.150 mg/kg/day（成人1日推奨用量100 mgでのヒト曝露量の約19倍）であった。 本剤の肝毒性は.ラットにおける肝腫瘍の誘発と関連していることが判明しており.ラットにおける肝腫瘍の発生率の増加は.本剤の高用量による慢性肝毒性作用に伴う二次的なものと考えられるため.ヒト臨床使用における意義は不明である。
[薬物動態】 海外文献による。
セレギリンの薬物動態プロファイルに関する研究は.健常者および2型糖尿病患者を対象に幅広く実施されています。 健常人に100mgを経口投与したところ.セレギリンは速やかに吸収され.血漿中濃度のピーク（Tmaxの中央値）は投与後1～4時間であった。 セレギリンの血中AUCは投与量に比例して増加した。 健康なボランティアに100 mgを単回経口投与したときのセレギリンの平均血中AUCは8.52 μM-hr.Cmaxは950 nM.見かけの終末半減期（t1/2）は12.4時間であった。 セレギリン100mgの定常状態における血漿中AUCは.初回投与時と比較して約14％増加した。 シタグリプチンAUCの個人内および個人間の変動係数は5.8％および15.1％と小さかった。 セレギリンの薬物動態指標は.健常者と2型糖尿病患者でほぼ同様であった。
吸収量
セレギリンの絶対的なバイオアベイラビリティは約87％である。 本剤と高脂肪食との併用は薬物動態に影響を及ぼさないので.本剤は食物の有無にかかわらず服用できる。
流通
健常者におけるセレギリン100mgの単回静脈内投与時の平均定常分布容積は約198リットルであった。 セレギリンの血漿蛋白への可逆的結合率は38％と低値であった。
メタボリズム
Sitagliptinは.主に原型として尿中に排泄され.代謝はわずかな経路に過ぎない。 シタグリプチンの約79%は原型として尿中に排泄される。
14C]ラベルのセレギリンを経口投与したところ.放射能の約16％がセレギリンの代謝物から検出されました。 6種類の微量代謝物が検出されたが.セレギリンの血漿中DPP-4活性阻害作用には影響を及ぼさなかった。 In vitro試験において.少量のセレギリンの代謝に関与する主な酵素はCYP3A4.およびCYP2C8であることが確認された。
排泄物
健常者に[14C]標識セレギリンを経口投与したところ.1週間以内に放射能の約100％が糞便中（13％）または尿中（87％）に検出された。 セレギリン100mgの経口投与時の見かけの終末半減期t1/2は約12.4時間.腎クリアランスは約350mL/minであった。
Sitagliptinは主に腎クリアランスと腎尿細管による能動的な分泌によって排泄されます。 セレギリンは.ヒト有機アニオントランスポーター-3（hOAT-3）の作用基質であり.セレギリンの腎クリアランスに関与していると考えられる。hOAT-3とセレギリンの輸送との臨床的関連性は不明である。 また.セレギリンはp-糖タンパク質の基質であり.p-糖タンパク質はセレギリンの腎クリアランスの媒介にも関与していると考えられる。 しかし.p-糖蛋白の阻害剤であるシクロスポリンは.セレギリンの腎クリアランスを減少させない。
例外的な患者
腎障害：単回投与のオープン試験で.程度の異なる慢性腎障害患者における本剤50mgの薬物動態を評価し.健常対照者と比較した。 本試験では.軽度.中等度.重度の腎機能障害患者.および血液透析による治療を受ける末期腎不全（ESRD）の患者を対象としました。 また.ESRDを含む軽度.中等度.重度の腎障害を有する2型糖尿病患者を対象に.セレギリンの薬物動態に及ぼす腎障害の影響を母集団薬物動態学的手法により検討した。
セレギリンの血漿中AUCは.健常対照者と比較して.軽度腎障害者（eGFR≧60 mL / 分 / 1.73 m2及び<90 mL / 分 / 1.73 m2）及び中等度腎障害者（eGFR≧45 mL / 分 / 1.73 m2及び<60 mL / 分 / 1.73 m2）では約1.2倍上昇し.軽度腎障害者（eGFR≧60 mL /分/ 2 m2）では約1.2倍増加しました。m2）.セレギリンの血漿中AUCは約1.6倍に増加した。
この程度の上昇は臨床的に重要ではないため.これらの患者には投与量の調節は必要ありませんでした。
対照となる健常者と比較して.中等度の腎障害患者（eGFR≧30mL/min/1.73m2）では
および45 mL/min/1.73 m2）では.セレギリンの血漿中AUCは約2倍増加し.血液透析を受けている末期腎不全患者を含む重度の腎障害（eGFR < 30 mL/min/1.73 m2）では.セレギリンの血漿中AUCは約4倍増加しました。 シタグリプチンは血液透析により少量ですが消失します（投与4時間後に透析を開始し3～4時間の透析で約13.5％が消失します）。 正常な腎機能を有する患者と同様の血漿濃度を得るために.eGFR <45 mL/min/1.73 m2の患者には低用量が推奨される（用法・用量.「腎障害を有する患者」の項を参照）。
肝機能障害：中等度肝機能障害（Child-Pughスコア7～9）のある患者において.本剤100mg単回投与後のセレギリンの平均AUC及びCmaxは.対照となる健常者と比較してそれぞれ約21％及び13％増加しました。 これらの差は.臨床的に重要なものではありませんでした。 軽度または中等度の肝障害のある患者には.本剤の用量調節は必要ない。
重度の肝障害（Child-Pugh score>9） のある患者への投与に関する臨床経験はない。 しかし.セレギリンは主に腎臓から排出されるため.重度の肝障害がセレギリンの薬物動態に影響を与えることはないと考えられます。
老年期の患者：年齢による用量調節は必要ない。 第I相および第II相集団薬物動態データの解析によると.年齢はセレギリンの薬物動態に臨床的に意味のある影響を与えませんでした。 セレギリンの血漿中濃度は.高齢者（65～80歳）では若年者と比較して約19％高い値を示しました。
小児：本製品は小児を対象とした臨床試験は行われていない。
性別：性別による投与量の調節は必要ありません。 第I相薬物動態データおよび第I・II相集団薬物動態データの解析によると.性別はセレギリンの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼしませんでした。
人種：人種による用量調節は必要ありません。 第I相薬物動態データおよび白人.ヒスパニック.黒人.アジア人.その他の民族を含む被験者の第I-II相集団薬物動態データの解析によると.人種はセレギリンの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼしませんでした。
ボディマス指数（BMI）：BMIに基づく用量調節は必要ありませんでした。 第I相薬物動態データおよび第I・II相集団薬物動態データの解析によると.肥満度はセレギリンの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかったとされています。
2型糖尿病：2型糖尿病患者におけるセレギリンの薬物動態は.健常者と同様であった。
保存方法】密閉容器に入れ.30℃以下で保存してください。
パッケージング
アルミ・プラスチックプレート入り.7錠/箱.14錠/箱.28錠/箱.42錠/箱.56錠/箱.10錠/箱.30錠/箱.60錠/箱。
有効期限】 24ヶ月
実行標準】 【標準
承認番号】 【承認番号
[医薬品販売業許可取得者
保有者名：広東東方陽光医薬有限公司
保有者の住所：広東省東莞市松山湖科学技術工業園北工業区
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製造業】。
会社名：広東東洋製薬有限公司（英語名：Guangdong Dongyang Pharmaceutical Co.
生産拠点住所：広東省東莞市松山湖科学技術産業園北工業区
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