最近.患者さんから甲状腺ホルモン抵抗性症候群についての質問があります。臨床の現場では見落とされがちで.検査ミスによって最良の治療機会を遅らせたり.生涯にわたって異常が続くと誤解される可能性があります。
甲状腺ホルモン（TH）抵抗性症候群とは何ですか？
甲状腺ホルモン抵抗性症候群（SRTH）は.甲状腺ホルモン機能不全症候群または甲状腺ホルモン不感受性症候群（THIS）とも呼ばれ.1967年にRefetoffによって初めて報告されました。 常染色体優性遺伝で家族性に多い疾患ですが.散発例も少なくなく（約1/3）.ほとんどが小児および青年期で.最年少は新生児です。
臨床像は.投薬.甲状腺以外の疾患.甲状腺ホルモン輸送の異常がないのに.血清遊離T4（FT4）と遊離T3（FT3）が持続的に上昇し.甲状腺刺激ホルモン（TSH）値は正常であるものである。 最も特異的な症状は.生理量を超える甲状腺ホルモンを投与しても.上昇したTSHを正常値まで下げることができないことと.過剰な甲状腺ホルモンに対する末梢組織の反応がないことである。
原因としては.甲状腺ホルモン受容体の変異.甲状腺ホルモンと受容体の結合障害や結合後の甲状腺ホルモン受容体の作用異常などがあり.その結果.甲状腺ホルモンに対する組織や臓器の反応が低下し.代謝異常や甲状腺機能異常などの症状が現れる。 甲状腺ホルモン受容体は.精巣とリンパ系器官を除く全身の臓器.組織.細胞に存在する。 臨床的には部分的抵抗性が最も多く.完全抵抗性はまれで.甲状腺ホルモンに対する抵抗性の程度は臓器や組織によって異なり.患者の代償能力も異なるため.臨床症状や検査所見に違いがあります。
甲状腺ホルモン抵抗性にはいくつかの種類があり.代表的なものは下垂体抵抗性と全身性抵抗性で.臨床的には甲状腺機能亢進症.甲状腺機能正常.甲状腺機能低下症として現れます。 下垂体と末梢組織の甲状腺ホルモンに対する抵抗力が同程度であれば.甲状腺機能は正常であり.下垂体の抵抗力が末梢抵抗力より低ければ甲状腺機能低下症.下垂体の抵抗力が末梢抵抗力より高ければ甲状腺機能亢進症であると考えられます。
本症候群の臨床症状は多様で.甲状腺機能亢進症.甲状腺機能低下症.非毒性甲状腺腫があるため.しばしば誤診され.甲状腺切除術.核治療.抗甲状腺剤投与などの不適切な治療が行われることがあります。 誤診を減らすには.本症の認知度と警戒心を高めることが重要です。
甲状腺ホルモン抵抗性症候群の原因は何ですか？
甲状腺ホルモン抵抗性症候群の主な原因としては.受容体の異常や受容体以降の因子が挙げられます。 また.視床下部や下垂体レベルでのII型5′-デイオジナーゼの欠損や活性低下.抗T3/T4自己抗体の増加も関与していると考えられています。 その大部分は甲状腺ホルモン受容体遺伝子の変異によるもので.最も多いのは甲状腺ホルモン受容体遺伝子のヌクレオチドの変化やアミノ酸配列を変える欠失で.受容体の構造や機能が変わり.甲状腺ホルモンに対して抵抗性や不感受性を示すようになります。
次に.甲状腺ホルモン受容体の数が減少して甲状腺ホルモンの作用が弱くなり.甲状腺ホルモン受容体の後作用が乱れることもSRTHの原因になることがある。
3.甲状腺ホルモン不応症はどのようなタイプに分類されるのですか？ 共通点は何ですか？
TH不感症症候群には.全身性不感症.下垂体性不感症.末梢性不感症の3つのタイプがあります。 臨床症状は様々ですが.以下の4点が共通しています。
甲状腺のびまん性腫大。
血清TSHが有意に上昇する。
臨床像と検査所見が一致しない。
TH受容体の数および親和性の異常。
全身性甲状腺ホルモン抵抗性症候群の臨床症状について教えてください。
(1)甲状腺のびまん性腫大。
(2)聴覚障害.骨の発育遅延.骨のレントゲン写真で骨髄が点状になること。
(3) 臨床的な甲状腺機能亢進症はないが.血清の蛋白結合ヨウ素が著明に上昇し.TSHが正常または上昇する。T3R遺伝子の高度欠損（T3およびDNA結合領域をコードする遺伝子が完全に欠損）により.T3Rβ遺伝子が完全に欠損し.T3に対して下垂体と末梢標的細胞ともに非感受性となるが.臨床症状は無症状から重度甲状腺機能低下まで非常に多彩である。 個々の患者さんでは.年齢とともに正常なT3Rβの発現が増加し.さらに身長が伸びることがあります。 また.患者さんの中には.主に構音障害を伴う精神遅滞があり.言語性IQが作業性IQよりも低くなっている方もいます。
また.このタイプの患者さんには.翼状肩.脊椎変形.鳩胸.鳥顔.舟状頭.牛眼.第4中手骨の短縮.先天性魚鱗癬.ベシネル痒疹.眼振などの他の体格奇形がみられることもあります。 臨床検査所見は.下垂体および末梢の標的細胞の代償性TH不感症の相対的重症度および程度に依存し.下垂体および末梢細胞の不感症表現型にみられるすべての異常臨床検査所見を呈しうる。 基礎血清TSHは正常でも.血中T3.T4が比較的高値の患者もいます。
上記の検査は.下垂体あるいは末梢の標的細胞がTHに対して非感受性であることを示すに過ぎない。 さらに.T3Rの数や親和性.T3R遺伝子欠損の同定などが検討される。
V. 下垂体選択的甲状腺ホルモン抵抗性症候群はどのようにタイプ分けされるのでしょうか？
(T3.T4が高値でもTSHの分泌をわずかに抑制するだけ.デキサメタゾンもTSHの分泌をわずかに抑制するだけなので.自律神経型と呼ばれています。 甲状腺腫と甲状腺機能亢進症の臨床症状を示すが.神経性難聴はない。 骨端治癒が遅れ.低身長.知能低下.計算能力低下.その他の骨の発達異常はない場合がある。
(2) 部分型：臨床症状は自律神経型と同様であるが.自律神経型より軽微である場合がある。 このタイプはシスチン尿症を併発することもある。
末梢性組織選択的甲状腺ホルモン抵抗性症候群の臨床症状は？
末梢組織選択的甲状腺ホルモン抵抗性症候群では.末梢の標的細胞だけがTHの作用に鈍感で.下垂体のTSH細胞はTHに正常に応答する。 ほとんどの患者は甲状腺ホルモンに対して正常な反応を示す家族歴を持ち.難聴や骨端線の変化を伴わない甲状腺腫（多結節性甲状腺腫）の臨床症状を示し.血液THは増加するが易疲労性.乾燥や脱毛.寒さを恐れる.遅い脈.精神発達遅延や精神障害といった甲状腺機能低下症の臨床症状が見られる。
臨床症状は.全身のTH不感症（斑点色の骨髄.骨年齢遅延.精神発達遅延など）から巨大甲状腺症まで様々である。 このタイプの患者の最も特徴的な臨床症状は.TH（T4またはT3）を薬理学的に大量に投与しても.血中T3およびT4がすでに著しく上昇しているにもかかわらず.甲状腺機能亢進症の臨床症状を示さないことである。
甲状腺ホルモン抵抗性症候群の早期診断の糸口は何ですか？
臨床の場では.次のような条件に遭遇した場合には.本症の可能性を考慮し.さらなる臨床検査を行う必要があります。
(1) 甲状腺の腫大.ほとんどがⅠ°またはⅡ°で.甲状腺機能異常を示す臨床症状はないが.血清総T3.T4および遊離T3.T4が複数回有意に増加するもの。
(2) 甲状腺の腫大で.甲状腺機能低下症の臨床症状があり.血清総T3.T4.遊離T3.T4が上昇している場合。
(3) 甲状腺腫大で甲状腺機能亢進症の臨床症状があるが.血清THと血漿TSHの両方が上昇しており.下垂体腫瘍が除外できる。
(4) TH 製剤の高薬理量投与に反応しない甲状腺機能低下症患者。
(5) 複数の治療で再発しやすい甲状腺機能亢進症患者であって.下垂体TSH腫瘍を除外できる患者。
(6) 家族に本症があり.TSH 値の上昇または正常.精神遅滞.骨端熟成遅延.点状骨格.先天性難聴の過塩素酸塩検査陰性.TG および TM 陰性の患者。
甲状腺ホルモン不感症の治療法について教えてください。
甲状腺ホルモン不感症は.治療法がありません。 治療法は.病気の重症度や種類によって選択し.生涯を通じて維持することが必要です。 軽症の場合は.臨床的に無症状であれば放置されることがあります。 症状がある人は.個別に.しかし薬理学的な用量のL-T3で治療する必要があります。 末梢性甲状腺機能低下症の場合.TH末梢作用の指標のいくつかを正常化するために.500μg/日のT3投与が必要な場合がある。 全身性甲状腺機能低下症では.T3治療により血清TSH値が低下し.甲状腺機能低下症の症状が改善することがあります。 甲状腺機能低下症を発症した乳幼児の治療は.できるだけ早期に行わないと.成長・発達に遅れが生じる可能性があります。