骨の脆弱性.青色強膜.難聴.関節弛緩などの症状を示す骨形成不全症の一種である脆性骨疾患は.間葉系組織の未発達とコラーゲン形成障害によって引き起こされる先天性の遺伝性疼痛疾患である。 男女に等しく発症する。 先天性と後天性に分けられる。 先天性型は胎内での発症を指し.胎児型と乳児型に分けられる。 この疾患は重篤で.ほとんどの症例が致死的であるか.出産後短期間で死亡する。 常染色体劣性遺伝であり.晩発型は軽症で小児型と成人型に分けられる。 患者の15％以上に家族歴がある。 骨折は通常通り整復固定する。 傷害を避けるために栄養に注意すべきである。 ビスフォスフォネート製剤が治療に使えるという文献もある。
脆弱骨疾患は.脆弱骨.青色強膜.難聴.関節の弛緩によって現れる骨形成不全症の一種で.間葉系組織の低形成とコラーゲン形成障害による先天性の遺伝性疼痛である。
男性にも女性にも同じように多い。 先天性と後天性に分けられる。 先天性型は胎内での発症を指し.胎児型と乳児型に分けられる。 この疾患は重篤で.ほとんどの症例が致死的であるか.出産後短期間で死亡する。 常染色体劣性遺伝であり.晩発型は軽症で小児型と成人型に分けられる。 患者の大部分は長期間生存し.常染色体優性遺伝である。患者の15％以上に家族歴がある。 この疾患に対する特別な治療法はない。 骨折は通常通り整復固定する。 骨折は通常通り整復・固定し.怪我をしないよう栄養に注意する。
臨床像
1.骨折：骨折は軽い怪我や日常生活で起こります。 骨折は自然に結合することもあるが.ゆっくりである。 若年成人期以降は再発しないこともある。
2.青い目：眼球脈絡膜の色素性異所症が原因で.濃い青色の強膜を持つことがあります。
3.難聴：20歳以上の患者に多く.耳の小骨の硬化が原因。 約25％が難聴。
4.その他：筋力低下.関節弛緩.低身長.乳様突起歯の不完全石灰化が半透明となるが.知能は正常。
レントゲン検査では.全身に骨粗鬆症が認められる。
レントゲン検査では全身の骨粗鬆症が認められ.長骨は小さく末端が太く.皮質は極端に薄い。 骨はしばしば曲がったり.骨折が不良で.椎体は扁平で両凹.椎間板は拡張して両凸である。
病理学的変化
広範な間葉系欠損があり.線維によってコラーゲンの成熟が阻害される。 軟骨形成期には.骨端軟骨と軟骨石灰化領域は正常であるが.骨端では骨芽細胞と骨組織がまばらで.小さなまばらな縦に並んだ骨梁を形成し.交差した骨梁は見られない。 骨形成の膜内過程も影響を受けており.骨膜は厚いが骨皮質が薄く.管のラメラ構造が欠如している。ハーバード管の内腔が拡大し.内腔に脂肪と線維組織が多く.正常骨より短く.周囲が薄く.杵状骨端が拡大している。 頭蓋骨は非常に薄く.不規則な石灰化病巣が散在し.重症例では膜ポケットのようになり.前庭の閉鎖が遅れる。 皮膚と強膜にも病変がある。
病態
コラーゲン線維の成熟を阻害する広範な間葉系欠損。 軟骨形成の過程では.骨端軟骨と軟骨石灰化領域は正常であるが.骨端には骨芽細胞と骨組織が乏しく.形成される骨微小線維はまばらで縦に並び.交差した骨梁は見られない。 骨形成の膜内過程も影響を受けており.骨膜は肥厚しているが骨皮質は薄く.管状薄板の欠如.ハーバード管腔の拡大.骨髄腔内の脂肪と線維組織の多さ.正常骨より短く.周囲が薄く.杵状骨端の拡大がみられる。 頭蓋骨は非常に薄く.不規則な石灰化病巣が散在し.重症例では膜ポケットのようになり.前庭の閉鎖が遅れる。 皮膚と強膜にも病変がある。 骨形成不全症は遺伝的変異の典型例であり.近年.生化学的.細胞超微細構造的.分子レベルで研究されている。
1.オステオネクチンとプロテオグリカンが減少し.プロテオグリカンがコラーゲン線維から離れ.重症例ではプロテオグリカン粒子とコラーゲンの交点が95.2％まで減少する。
2.骨組織内のコラーゲンの種類が変化する。 正常な骨組織には1型コラーゲンしかなく.2型.3型.4型は少ない。 一方.骨形成不全症では.長骨に3型コラーゲンが多い。
3.骨端成長板の肥大.原始無機質化領域での無機質化障害.骨折や無機質化が非常に不十分な骨梁.グルコサミノグリコサミン（GAGS）マトリックスの生化学的変化。 コラーゲン分子の欠損.GAGSの変化.非コラーゲン性タンパク質の変化が骨形成不全症の基礎にある主な病理学的変化である。
4.骨膜肥厚.微小血管形成不全.動脈・毛細血管壁の肥厚.増殖内皮細胞や筋細胞による内腔の閉塞.骨膜細胞培養の高増殖率.細胞内リン脂質.平滑小胞体の増加.リソソームや粗面小胞体の減少。
5.アパタイト結晶.特に小さなアパタイト結晶が減少しており.特に2型では減少が顕著で.1型では小児期に減少し.青年期に改善する一方.3型と4型では青年期に減少し.特に3型ではより顕著である。
6.骨欠損のある骨芽細胞患者からの培養細胞は.成長伝達因子（TGF-B）に反応しないことが判明したが.正常なヒトの骨痴細胞からの培養細胞では.TGF-Bはコラーゲン合成を刺激する一方でアルカリホスファターゼ活性を増加させた。
このことは.骨形成不全症における骨芽細胞は.様々な程度で成熟が遅れていることを示している。 病理学的症状：
1.骨の脆弱性の増大 軽度の損傷で骨折を起こすことがあり.重症例では自然骨折を示す。 先天性の場合.出生時に多発性の骨折がみられる。 骨折のほとんどはチアノーゼ性で.転位が少なく.痛みが少なく.治りが早く.骨膜下骨形成に依存しているため.気づかれないことが多く.癒合不全を起こす。 長骨と肋骨が好発部位である。 多発骨折による変形は.骨の長さをさらに短くする。 思春期を過ぎると.骨折傾向は徐々に減少する。
2.青色強膜は症例の約90％以上を占めます。 これは.患者の強膜が半透明になり.その下の脈絡膜の色が見えるからです。 強膜の厚さや構造に異常はなく.半透明になるのはコラーゲン線維組織の性質の変化によるものです。
3.難聴は11～40歳の間に出現することが多く.全体の約25％を占め.骨性強直症による外耳道の硬化や卵円窓に付着したアブミ骨足底板の固定が原因と考えられるが.聴神経が頭蓋底を出る際に圧迫されることが原因とも考えられている。
4.特に手関節と足関節の過度の弛緩。 これは腱や靭帯のコラーゲン組織の発達障害によるものである。 膝関節の弯曲や偏平足も見られる。 肩関節脱臼や橈骨頭脱臼の癖があることもある。
5.筋肉が弱い。
6.重度の頭蓋顔面異形症では.出生時に頭部に皮膚感覚がある。 その後.頭蓋骨は広くなり.頭頂骨と後頭骨は突出し.2つの側頭骨は膨らみ.前頭骨は突出し.耳は下に押され.顔は逆三角形になる。 水頭症の患者もいる。
7.歯の発育が悪く.乳歯と永久歯の両方が侵されることがあります。 歯は黄色か青灰色で.虫歯になりやすく.早期に失われます。
8.小人症。 これは正常な発育よりやや短いことと.脊椎と下肢の多発骨折変形が治癒することによる。
9.皮膚の瘢痕の幅の増加.これもコラーゲン組織の欠陥によるものです。X線所見は主に骨の欠如と全体的な骨の菲薄化です。 (1) 長骨では細長く.骨梁はまばらで半透明.皮質は薄く鉛筆状である。 髄腔は比較的大きく.重症例では嚢胞状であることもある。 骨端は拡張して杵状になっており.複数の古いまたは新しい骨折が見られる。 接合部が変形し.背骨が曲がっているものもある。 股関節の内旋や大腿骨や脛骨の反りなど.筋肉の付着部が引っ張られることによる変形もある。 患者によっては.骨折後に球状のかさぶたが多数.広範囲に形成されることがあり.骨肉腫と誤診されることもある。 また.骨皮質が厚く.「厚骨」と呼ばれる患者もいます。 これはまれである。 (2)頭蓋骨の石灰化の遅れ.骨板の菲薄化.両側頭骨の隆起.広い前方煙突.比較的緻密な岩石骨.頭蓋底の扁平化。 乳歯の石灰化は乏しく.永久歯はそれなりに発達している。 (iii) 椎体は薄く両凹で.海綿骨はまばらで.椎間板は両凸で膨張代償性である。 脊柱側弯症や後弯症がみられることもある。 (肋骨は肋骨角から下方に曲がり.多発骨折がしばしばみられる。 骨盤は三角形で.骨盤腔は縮小している。
診断上の鑑別
一般的には困難ではない。 重度のくる病との鑑別が必要なこともある。 くる病では.骨端軟骨が拡大し.不鮮明で.骨端から石灰化軟骨までの領域が不規則で.境界が不明瞭である。 骨端軟骨はカップ状で広がっている。 また.他の骨の棘は骨形成不全症に比べ少ない。 また.軟骨異形成.先天性筋弛緩症.甲状腺機能低下症.副甲状腺機能亢進症などとは臨床的に区別する必要があるが.これらは一般に困難ではない。
病理診断
腰痛の原因には.先天性骨欠損.変性疾患.骨の変形など他にも多くのものがあり.これらはX線検査で調べることができる。 椎間板破裂.靭帯捻挫.筋断裂は突然発症し.重いものを持ち上げた24時間以内に始まることが多い。 特定の部位の局所的な圧迫や筋痙攣は.骨盤内や後腹膜の疾患ではなく.背中自体の病変を示唆している。
CTスキャンやMRIは.縦腔の変形の貴重な画像を提供するかもしれません。骨折や骨折脱臼は.病歴.外傷の性質によって除外することができます。X線.CTスキャン.骨スキャン（例えば.99mTcピロリン酸標識）。 後方小椎体関節の慢性関節炎は通常.変性椎間板疾患と関連しており.前者は変形性関節症の特異的な臨床症状とX線像の徴候を伴い.後者は神経根刺激の徴候を伴う。 若年成人における腰痛の緩徐な発症は.脊椎前方変位や脊椎すべり症（強直性脊椎炎や仙腸関節炎など）のような骨の異常を示唆している。 思春期の発症は脊椎すべり症を強く示唆しており.腰部局所症状を伴わない骨盤や後腹膜疾患の症状が対応する。
腫瘍や感染症は診断が難しく.椎間板の破裂に似ていることもある。 腫瘍はCT.MRI.脊髄造影検査で診断されることが多い。 脳脊髄液検査では.腫瘍と椎間板破裂の鑑別が必ずしもできるとは限らず.どちらも脳脊髄液蛋白値が上昇することがあるが.この検査は脳脊髄髄膜炎やその他の感染症の診断には必要である。 線維筋痛症は.限局性（筋筋膜性）またはびまん性（線維筋痛症）の症状の一部として.慢性の腰痛やこわばりを引き起こすことがあります。 また。
病気を混同するのは適切である
通常は難しくない。 時には重症のくる病と区別しなければならないこともある。 くる病では.骨端軟骨が広がり.不鮮明で.骨端から石灰化軟骨にかけて不規則で境界が乏しい部分がみられる。 骨端軟骨はカップ状で広がっている。 また.他の骨の棘は骨形成不全症に比べ少ない。 また.軟骨異形成.先天性弛緩症.甲状腺機能低下症.副甲状腺機能亢進症などとの臨床的な鑑別が必要であるが.これらは一般に困難ではない。
補助的検査
通常は正常であるが.時に血中アルカリホスファターゼが増加することがある。 非常に重症の場合は血漿カルシウムとリンが減少するが.これはまれである。
治療
特別な治療法はない。 骨折を予防し.骨折が減少傾向にあるまでは厳格に保護するが.長期臥床による合併症を予防することが主な関心事である。 骨折の治療は健常者と同じです。 しかし.骨折は急速に治癒するので.固定期間は短くてもよい。 変形の矯正という点では.近年.変形した長骨を数カ所切り詰め.長い髄内ピンを通して整列を矯正し.再骨折を防ぐために骨内に残す方法がとられている。 皮質が薄く手術が困難な場合は.同種移植骨を使用することもある。 側弯症のある子供の50～70％は.装具で保護することができる。 側弯が60°を超える場合は.矯正後に脊椎固定術を行う。 高齢の女性には.重度の骨粗鬆症を軽減するためにエストロゲンを使用することができる。 ビスフォスフォネート製剤は.この疾患の治療薬として文献上試みられている。
主な目的は.骨折の予防.負重心線の改善.骨経路の強度の増加.機能の改善である。1980年代後半には.鼻粘膜吸収で投与できるカルシトニン治療や.サケカルシトニン（サルカルシトニン）を2～12ヵ月間投与した試験の報告もあるが.投与後4～5ヵ月目に尿が透明にならなかった以外は.満足できる結果ではなかった。 投与後4-5ヵ月目に尿中トランスカルシトニン排泄量がわずかに増加した以外は.それ以上の変化は認められなかった。 投与前後で骨密度に変化はなかった。
Huaux (1988)は.重症例ではAPD[(3-amino-l-hydroxypropylidene)-l,l-biphosPhonate]の適用が有効であると報告している。 biphosPhonate）治療を行い.治療後に骨端骨密度が増加したことを報告している。 近年.Chen Shuらは.疼痛症状を伴う骨形成不全症患者に対してロクロニウムとミカシジドを併用したところ.投与数週間後に症状が緩和し.3ヵ月後にはBMDが増加し.骨皮質が肥厚したことを報告している。 リハビリテーション医学の発展に伴い.Gerberら（1990）は骨形成不全症の乳幼児や小児に対する系統的なリハビリテーションの概念を導入した。
水治療による厳重な保護の下で.まっすぐ座る練習をし.骨盤と下肢の筋肉を強化する。
注意事項
手術は非常に重症の場合ではなく.四肢の変形を矯正した後.立ったり歩いたりする能力が回復した場合に選択されるべきです。 変形した骨の実際の状態を正しく推定することは非常に重要である。 変形した骨幹は角張ったり反ったりしているだけでなく.ひどくねじれていることが多く.空洞を拡大するために何度も骨切りを行い.X線平板フィルムで髄腔の幅を判断することは困難である。 どのような内部支持で再編成し強化した後.十分な術前準備が必要である。
延長可能な髄内支柱には.Balley-HunbowバーとSheffieldバーの2種類があります。 設置する内部支柱は十分な長さが必要である。 例えば大腿骨の場合.遠位端は成人の転子間と同等の位置まで敷板を通過させ.骨幹部と骨幹部に対して最良の内部支持を提供するために.矢印の中心またはその近くに配置すべきである。 両側の大腿骨と脛骨の変形については.大腿骨を両側から矯正し.次に脛骨を両側から矯正することが望ましい。 同側の大腿骨と脛骨の変形を同時に矯正することは.術後の維持が難しい。
大腿骨の骨切りは通常必要ないが.年長児では非結合のリスクがあるため.脛骨の骨切りを複数回行うことが望ましい。 大腿骨近位部の骨切りラインは高すぎるため.術後に股関節が反転する危険性がある。 術後の骨癒合までの時間が長いため.確実な装具による十分な保護が不可欠である。 脊柱変形を伴う骨形成不全症例の50％から70％では.装具による保護が可能である。 脊柱側弯が60°を超え.管理が非常に困難で.軽い材質の固定具が無効な場合は.脊椎固定術を慎重に検討する。 高齢の女性には.重度の骨粗鬆症を軽減するためにエストロゲンを使用することがある。 低カルシウム血症は.この疾患の治療として文献上試みられているが.有効性は不明である。 難聴のある患者には.鼓膜摘出術が行われることがある。