承認日
改定日
シルデナフィルクエン酸塩錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬剤名
一般名：シルデナフィルクエン酸塩錠
英語名：Sildenafil Citrate Tablets
羽生 拼音: Juyuansuan Xidinafei Pian
原材料名
本製品の主成分はクエン酸シルデナフィルです。
化学名：1-｛4-エトキシ-3-（6，7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1ヒドロ-ピラゾロ［4，3d］ピリミジン-5-イル）ベンゼンスルホニル｝-4-メチルピペラジン クエン酸塩。
化学構造式。
分子式：C22H30N6O4S-C6H8O7
分子量：666.70
特徴】.
本品はフィルムコーティングされた錠剤であり.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになる。
効能・効果
シルデナフィルは.勃起不全の治療薬として適応があります。
仕様
C22H30N6O4Sに準ずる （1）25mg （2）50mg （3）100mg
用法・用量］
多くの患者には.推奨用量は50mgで.性行為の約1時間前に必要に応じて服用する。ただし.性行為の0.5～4時間前であれば.どのタイミングで服用してもよい。 なお.有効性及び忍容性に応じて.100mg（最大推奨用量）まで増量又は25mgまで減量することができ.1日1回まで服用可能である。 シルデナフィルの推奨用量は.性的刺激がない場合には有効ではありません。
血漿中シルデナフィル濃度（AUC）の上昇に関連する因子：65歳以上（40％上昇）.肝障害（肝硬変など.80％上昇）.重度の腎障害（クレアチニンクリアランス <30 ml/分.100％上昇）.強力なチトクロームP4503A4阻害剤の併用［ケトコナゾール.イトラコナゾール（200％上昇）.エリスロマイシン（182％上昇）.サキナビルの併用］。 182％）.サキナビル（210％増）］。 血漿中濃度が高いほど有効性と有害事象の発生率が高まる可能性があるため.これらの患者には25 mgの開始用量が適切である。
HIV感染のない健康な被験者を対象とした試験では.リトナビルによってシルデナフィルの血中濃度が有意に上昇した（AUCが11倍上昇.［薬物相互作用］の項参照）ことが示されている。 このことから.リトナビルを併用している患者には.48時間あたり最大25mgを超えないようにすることが推奨されます。
シルデナフィルは硝酸塩の降圧作用を増強するため.一酸化窒素供与剤と硝酸塩のいずれかの用量を服用している患者には禁忌とされています。
シルデナフィルとα遮断薬の併用が必要な場合は.シルデナフィル投与前にα遮断薬で安定した状態にし.シルデナフィルは最低用量から開始する（[薬物相互作用]の項を参照）。
[副反応】をご覧ください。］
以下は.取扱説明書の他の項目で詳しく説明しています。
– 心血管系 [警告 – 心血管系を参照]。
– 長時間の勃起および異常な陰茎勃起［警告-長時間の勃起および異常な陰茎勃起の項を参照］。
– 目に対する影響[患者向け情報-目に対する影響の項参照
– 難聴［患者さん向け情報-難聴を参照］。
– α遮断薬又は抗高血圧薬との併用による血圧低下［注意事項-α遮断薬又は抗高血圧薬との併用による血圧低下の項参照］。
– リトナビルとの併用による副作用［警告-リトナビルとの併用による副作用を参照］。
– 他のPDE5阻害剤または他の勃起不全治療薬との併用［注意事項-他のPDE5阻害剤または他の勃起不全治療薬との併用の項参照
– 出血に対する影響［注意事項-出血に対する影響］を参照。
– 性感染症に関する患者へのカウンセリングに関するアドバイス［患者情報-性感染症に関する患者へのカウンセリングに関するアドバイス参照］。
臨床試験で報告された主な副作用は.頭痛.顔面紅潮.消化不良.視覚異常.鼻づまり.背部痛.筋肉痛.吐き気.めまい.発疹など（>2%）でした。
プリマーケットの経験
臨床試験は様々な条件下で実施されるため.ある医薬品の臨床試験で観察された副作用の発現率は.他の医薬品の臨床試験で観察された副作用の発現率と直接比較することはできませんし.臨床現場で観察される発現率を反映するものではありません。
全世界で3700人以上の患者さん（19歳～87歳）がシルデナフィルを服用した臨床試験。 このうち550人以上の患者さんが1年以上治療を受けています。
プラセボ対照臨床試験において.副作用による投与中止の割合は.プラセボ群（2.3％）に対し.試験群（2.5％）で有意差は認められなかった。 副反応は一般に一過性で.ほとんどが軽度から中等度のものでした。
どの形式の臨床試験においても.試験群の患者から報告された有害事象は概ね同様であった。 固定用量試験において.一部の有害事象の発現は.用量の増加に伴い増加した。 一般に.フレキシブル・ドースの試験は.薬剤の推奨用量での使用をより反映しており.試験で見られる有害事象の性質は固定用量試験と同様である。
固定用量試験において.一部の副作用の発現率は投与量の増加に伴い増加します。 フレキシブルドーズテストは.本剤の推奨用量をより反映した試験であり.試験で見られる有害事象の性質は.固定用量試験と同様である。 推奨用量範囲を超えて服用した場合.以下の表1に記載されたものと同様の副作用が見られたが.一般に発現頻度は高かった。
表1 固定用量での第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験結果
2%以上の患者が報告し.プラセボ群よりも試験群でより多く報告された有害事象
副反応 25mg
(n=312) 50mg
(n=511) 100mg
(n=506) プラセボ群
(n=607) 頭痛 16%21%28%7% 顔面紅潮 10%19%18%2% 消化不良 3%9%17%2% 視覚異常* 1%2%11%1% 鼻づまり 4%4%9%2% 背痛 3%4%4%2% 筋痛 2%2%4%1% 吐き気 2%3%3%1 めまい 3%4%3%2 発疹 1%2%3%1%* 視覚異常：軽度のもの。 から中等度.一過性.主に青白い視覚として現れるが.光に対する感受性の増加や視界のぼやけもある。
フレキシブルドーズ.プラセボ対照.2～26週間の臨床試験において.本剤を推奨通りに服用し（オンデマンド）.シルデナフィルを週1回以上服用した患者において.以下の副作用が報告されています。
表2 オンデマンド・フレキシブルドーズの第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験における
2%以上の患者が報告し.プラセボ群よりも試験群でより多く報告された有害事象
有害事象 有害事象を報告した患者の割合 試験群（N = 734） プラセボ群（N = 725） 頭痛 16% 4% 顔面紅潮 10% 1% 消化不良 7% 2% 鼻づまり 4% 2% 視覚異常* 3% 0% 背中痛 2% めまい 2% 1% 発疹 2% 1% * 視覚異常：軽度かつ一過性で.主に目のかすみで発現するが.光に対する感受性や視覚の増大もある。 をぼかす。 これらの試験において.視覚異常のために薬剤を中止した患者は1名のみでした。
以下の副作用は.試験群とプラセボ群で同率に発生したが.発生率は >2%であった。 呼吸器感染症.背部痛.インフルエンザ症状.関節痛である。
固定用量試験において.100mg投与群では低用量群に比べ.消化不良（17％）および視覚異常（11％）が多く認められました。 推奨用量以上では.有害事象の発現頻度はほぼ同じであったが.報告される頻度が増加した。
以下は.対照臨床試験において発現率が2％であった有害事象である。 それらの発生がシルデナフィルによるものかどうかは定かではありません。 投与に関連すると思われる事象はここに記載したが.軽微な事象や不正確な報告については省略した。
全身反応：顔面浮腫.光線過敏性反応.ショック.倦怠感.疼痛.悪寒.転倒事故.腹痛.アレルギー反応.胸痛.事故による負傷。
循環器：狭心症.房室ブロック.片頭痛.失神.頻脈.動悸.低血圧.姿勢低下.心筋虚血.脳血栓症.心停止.心不全.心電図異常.心筋症。
消化器：嘔吐.舌炎.大腸炎.嚥下困難.胃炎.胃腸炎.食道炎.口内炎.ドライマウス.肝機能異常.直腸出血.歯肉炎。
血液・リンパ系：貧血.白血球減少。
代謝及び栄養：口渇.浮腫.痛風.不安定糖尿病.高血糖.末梢性浮腫.高尿酸血症.低血糖反応.高ナトリウム血症。
骨格筋系：関節炎.関節症.筋肉痛.腱断裂.腱鞘炎.骨痛.筋力低下.滑膜炎。
神経系：運動失調.筋亢進.神経痛.神経障害.感覚異常.振戦.めまい.抑うつ.不眠.眠気.異常な夢.反射減退.感覚鈍麻。
呼吸器系：喘息.呼吸困難.喉頭炎.咽頭炎.副鼻腔炎.気管支炎.痰.咳嗽。
皮膚及びその付属器：蕁麻疹.単純ヘルペス.そう痒症.発汗.皮膚潰瘍.接触性皮膚炎.剥離性皮膚炎。
特殊感覚：突発性難聴・失聴.瞳孔散大.結膜炎.羞明.耳鳴り.眼痛.耳痛.眼球出血.白内障.ドライアイ。
泌尿器系：膀胱炎.夜間頻尿.排尿困難.尿失禁.射精異常.性器浮腫及びオーガズムの欠如.乳腺肥大。
対照臨床試験の安全性データベースに基づく解析では.シルデナフィルを服用した患者と降圧剤を併用した患者で生じる有害作用に有意差は認められなかった。 これはレトロスペクティブな解析であり.事前に指定した副作用の差を検出するには不十分であった。
市販後の経験。
販売承認後.シルデナフィルの使用中に以下の副作用が確認されました。 これらの副作用は.不確かな母集団から自発的に報告されたものであるため.これらの副作用の発現率や薬剤曝露との因果関係を確実に推定することは困難である。 これらの事象は.その重大性.報告の頻度.選択する明確な理由がないこと.またはこれらの要因の組み合わせのいずれかに基づいて.包含するために選択された。
心血管系及び脳血管系 シルデナフィル投与に伴う一時的な重篤な心血管系.脳血管系及び血管系の有害事象として.市販後に心筋梗塞.心臓突然死.心室性不整脈.脳出血.一過性虚血発作.高血圧.くも膜下出血及び脳内出血.肺出血が報告されています。 すべてではないが.これらの患者の大部分は既存の心血管危険因子を有していた。 報告された事象の多くは性行為中またはその直後に発生し.一部はシルデナフィル投与後すぐに性行為前に発生しました。 その他.服用後数時間から数日後.あるいは性行為の後に発生した事象も報告されています。 これらの事象がシルデナフィルと直接関係しているのか.それとも性行為.既存の心血管疾患.これらの要因の組み合わせ.またはその他の要因に関係しているのかを判断することはできませんでした（重要な心血管情報については「警告」の項を参照）。
プラセボ対照二重盲検臨床試験の解析では.プラセボ群では700人/年以上.シルデナフィル群では1300人/年以上が観察されています。 解析の結果.シルデナフィル群はプラセボ群と比較して.心筋梗塞（MI）および心血管系死亡の発生率に差がないことが示された。 シルデナフィル群とプラセボ群の男性における心筋梗塞の発症率は.100人口／年あたり1.1例であった。 シルデナフィル群とプラセボ群の男性における心血管イベントによる死亡率は.人口100人あたり0.3人/年であった。
血液・リンパ系：血管閉塞性危機：REVATIO（クエン酸シルデナフィル注射剤）を用いた鎌状赤血球病に続発する肺動脈性肺高血圧症（PAH）患者の小規模早期終了試験において.入院を要する血管閉塞性危機の発生が.シルデナフィルを投与した患者でプラセボ群より多く報告されました。 クエン酸シルデナフィル錠で治療を受けているEDの男性に対する血管閉塞危機の臨床的関連性は不明である。
特別な感覚。
聴力：市販後.突然の聴力低下・喪失の個別症例が報告されており.シルデナフィルクエン酸塩錠を含むPDE5阻害剤の使用と時間的な相関があることが分かっています。 これらの患者の中には.耳に関連する有害事象の原因となる基礎疾患などが存在する場合があり.フォローアップ情報が限られているケースも少なくありません。 突発性難聴や難聴がシルデナフィルクエン酸塩錠の使用に直接関係するのか.患者の既存の難聴の危険因子と関係するのか.これら二つの因子の組み合わせなのか.他の原因があるのかを判断することはできません（「注意事項」／「患者への情報」の項を参照ください）。
その他のイベント
市販後に報告された.シルデナフィル投与に一時的に関連するが市販前の試験では認められなかったその他の有害事象は以下のとおりです。
神経系：痙攣.痙攣の再発.不安.一過性全般性健忘。
呼吸器：鼻出血。
生殖器：勃起の延長.勃起の異常（「警告」参照）.血尿。
視覚：複視.一過性の視力低下または視力喪失.目の充血または眼充血.目の灼熱感.目の腫れと圧迫感.眼圧上昇.網膜血管障害または出血.硝子体剥離.黄斑周囲水腫。
シルデナフィルクエン酸塩錠を含むPDE5阻害剤の市販後申請において.投与時間に関連した非動脈炎性前部虚血性視神経症（NAION）の稀な報告がある。この症状は.解剖学的または血管の基礎疾患またはNAION発症リスクを有する患者において.すべてのケースではないが.ほとんどの場合に永久欠損を含む視覚障害を引き起こす可能性がある。 要因としては.カップ/ディスク比が低い.50歳以上.糖尿病.高血圧.冠動脈疾患.高脂血症.喫煙などが挙げられるが.これらに限定されない。 (注意事項】／患者への情報提供の項参照）。
血液リンパ系：クエン酸シルデナフィル錠で治療中のED男性に対する血管閉塞性危機の臨床的関連性は不明である。
表3 全身性臓器（SOC）およびCIOMS頻度別の副作用（ADR）.各CIOMS頻度およびSOC分類内の医学的重症度の高い順にADRを掲載した。
全身臓器分類 非常に多い（1/10以上） 普通（1/100以上～1/10未満） 稀（1/1000以上～1/1000未満） 感染・侵入 鼻炎 免疫系異常 過敏反応 神経系異常 頭痛 めまい 眠気 発作*.発作再発*.失神 目の異常 目のかすみ.視力低下 異常.青視症 眼痛.羞明.閃輝暗視.色覚異常 眼充血.視力低下 眼水腫.眼の腫れ.ドライアイ.眼疲労.虹彩 黄視.赤視 眼異常.結膜充血.眼刺激.眼感覚異常.眼瞼浮腫 心臓異常 頻脈.動悸 血管異常 ホットフラッシュ.フラッシング 低血圧 呼吸器.胸部・縦隔異常 鼻閉 鼻出血副鼻腔閉 喉鳴らし 消化器系異常 悪心.消化不良 GERD.嘔吐.心窩部痛.口渇 口腔内感覚低下 皮膚及び皮下組織異常 発疹 筋骨格系及び結合組織異常 筋肉痛 四肢痛 生殖系及び乳房異常 勃起異常※1
勃起時間の延長 一般的な異常と投与部位の状態 熱感 過敏性 チェック 心拍数の増加 ※市販後にADRをモニターしています。
[禁忌】とされている。］
硝酸塩：クエン酸シルデナフィル錠の一酸化窒素/cGMP経路への作用が知られているため（［薬理学と毒性］参照）.シルデナフィルは硝酸塩の血圧低下作用を増強させる。 したがって.一酸化窒素供与体（例えば.あらゆる形態の有機硝酸塩または有機亜硝酸塩）を定期的または断続的に摂取している患者には禁忌とされる。
PDE5阻害剤（シルデナフィルを含む）とグアニル酸シクラーゼ作動薬（リオチロニンなど）の併用は.症候性低血圧を引き起こす可能性があるため禁忌とされています。
シルデナフィル服用後に（必要であれば）硝酸塩を服用しても安全なタイミングは不明です。 健康なボランティアにおける薬物動態データに基づき.100mg単回経口投与後の血漿中シルデナフィル濃度は24時間後で約2ng/ml（ピーク血中濃度約440ng/ml）となった（【薬物動態】の項参照）。 24時間後の血漿中シルデナフィル濃度は.健康なボランティアに比べ3～8倍高くなります：65歳以上.肝障害（肝硬変など）.重度の腎障害（クレアチニンクリアランス30ml/分未満）.エリスロマイシンなどチトクロームP4503A4の強力な阻害剤の併用などです。 シルデナフィルの血中濃度は投与後24時間でピーク濃度を大きく下回るが.この時期に硝酸塩を安全に投与できるかどうかは不明である。
本製品の成分に対して過敏症の既知の患者には禁忌とされています。
注意事項
心血管：性行為は.心血管疾患の既往がある患者の心臓にとって潜在的に危険である。 したがって.シルデナフィルを含む勃起不全の治療薬は.一般に.心血管系の状態によって性行為に適さない患者には使用すべきではありません。
健康なボランティアにおいて.シルデナフィルによる体循環の血管拡張により.仰臥位血圧の一過性の低下（平均最大低下量8.4/5.5mmHg）が起こる（［薬理毒性］の項参照）。 このような作用の結果は.ほとんどの患者において通常無視できるものであるが.それでも医師は.心血管疾患を併発している患者において.特に性行為時にこのような血管拡張作用が悪影響を及ぼす可能性があるかどうかを慎重に検討した上で処方することが必要であろう。
以下の基礎疾患を有する患者は.シルデナフィルを含む血管拡張薬の作用に対して特に感受性が高い可能性があります-左室流出路閉塞（例：大動脈弁狭窄症.特発性肥大性大動脈下狭窄症）および血圧の自律神経制御の重度の障害に関連する状態など。 そのような患者には慎重に投与する必要がある。
以下のグループにおけるシルデナフィルの安全性と有効性に関する対照臨床試験からの情報はありません。 このような患者への処方には注意が必要である。
過去6ヶ月以内に心筋梗塞.ショック.生命を脅かす不整脈を起こしたことのある患者さん。
安静時低血圧（血圧90/50mmHg以下）または高血圧（血圧170/110mmHg以上）の患者。
冠動脈疾患における心不全または不安定狭心症の患者さん。
色素性網膜炎の患者（本症の患者には.網膜ホスホジエステラーゼの遺伝子異常を有する者が少数例存在する）。
鎌状赤血球貧血または関連する貧血の患者。
勃起の延長及び陰茎勃起異常：海外でシルデナフィルクエン酸塩錠の販売承認後.勃起の延長（4時間以上）及び勃起異常（6時間以上の勃起痛）が少数報告されています。 勃起が4時間以上続く場合は.直ちに医師の診察を受ける必要があります。 異常な勃起をすぐに治療しなければ.陰茎組織が損傷し.勃起機能が永久に失われる可能性があります。 シルデナフィルは.陰茎の解剖学的異常（陰茎逸脱症.海綿体線維症.ペイロニー病など）および陰茎勃起異常を起こしやすい状態（鎌状赤血球貧血.多発性骨髄腫.白血病など）の患者には慎重に使用する必要があります。 しかし.鎌状赤血球貧血または関連する貧血の患者における本製品の安全性または有効性に関する対照臨床データはない。
リトナビルとの併用による副作用：プロテアーゼ阻害剤であるリトナビルの併用により.シルデナフィルの血中濃度が有意に上昇（AUCが11倍上昇）しました。 シルデナフィルは.リトナビルを服用している患者には注意して使用する必要があります。 シルデナフィルの高血中濃度での被験者への影響に関する情報は.高用量で視覚異常がより一般的であることを除いては.限られています。 シルデナフィルの高用量（200～800mg）を服用した健康な被験者の中には.血圧の低下.失神.勃起時間の延長が報告されています。 リトナビルを服用している患者における有害事象の可能性を低減するために.シルデナフィルの投与量を減らすことが推奨されます。
注意事項]をご覧ください。
一般 勃起不全の診断には.根本的な原因の特定と.適切な治療計画を決定するための十分な診察が必要です。
シルデナフィルを患者に投与する前に.いくつかの重要な問題に注意する必要があります。
α遮断薬や降圧剤との併用による低血圧症
α遮断薬：PDE5（ホスホジエステラーゼ5）阻害剤とα遮断薬の併用には注意が必要です。PDE5阻害剤（本剤を含む）とα遮断薬はともに血管拡張剤で.血圧低下作用があります。 血管拡張剤を併用すると.血圧に対する累積的な効果が期待できる。 患者によっては.これら2種類の薬剤の併用により血圧が著しく低下し.低血圧の症状（めまい.ふらつき.失神など）を引き起こすことがあります（［薬物相互作用］を参照）。
また.以下の点にも注意が必要です。
-患者はシルデナフィル投与前にα-ブロッカー治療が安定した状態に達している必要があります。 血行動態が不安定なためにα遮断薬単独で治療を受けている患者は.PDE5阻害剤との併用により低血圧症状を発現するリスクが高くなります。
– PDE5阻害剤は.α遮断薬治療で定常状態に達した患者には.最低用量から投与を開始する必要があります。
– すでに理想的な量のPDE5阻害剤を服用している患者には.α遮断薬による治療を最低用量から開始する必要があります。 PDE5阻害剤の併用により.α遮断薬の投与量を徐々に増加させると.さらに血圧が低下する可能性があります。
– PDE5阻害剤とα遮断薬の併用は.血管内容量不足.他の降圧剤など他の要因によって安全性に影響を与える可能性があります。
降圧剤：シルデナフィルは体循環の血管拡張を起こし.他の降圧剤の血圧降下作用を増強する可能性があります。
複数の降圧剤を同時に服用している患者を主な臨床試験の対象とした。 別の独立した薬物相互作用試験では.高血圧患者がアムロジピン5mgまたは10mgとクエン酸シルデナフィル錠剤100mgを併用した場合.収縮期血圧が平均8mmHg.拡張期血圧が7mmHgとさらに低下することが示されました（［薬物相互作用］をご参照ください）。
ドキサゾシンで定常状態まで治療した前立腺肥大症患者にα遮断薬ドキサゾシン（4mg.8mg）およびシルデナフィル（25mg.50mg.100mg）を同時投与した3つの薬物相互作用試験において.これらの試験集団で仰臥位血圧が平均7/7mmHg.9/5mmHgおよび8%低下することが観察されています。 /シルデナフィルの高用量とドキサゾシン（4mg）を併用した場合.投与後1～4時間以内に失神を伴わないめまい.ふらつき等の姿勢低揚が発生したとの報告が個別になされている。 α遮断薬治療を受けている患者にシルデナフィルを併用投与すると.患者によっては低血圧の症状が出ることがあります。 したがって.25mgを超えるシルデナフィルの服用は.α遮断薬を服用してから4時間以内に行うべきではありません。 安全性データベースの解析では.シルデナフィルと降圧剤を併用した場合と併用しない場合で.副作用に差はありませんでした。
市販後の経験では.シルデナフィルに関連した勃起の延長や異常が報告されています。 勃起が4時間以上続く場合は.直ちに受診してください。 異常な勃起に直ちに対処しなければ.陰茎組織が損傷し.勃起機能が永久に失われる可能性があります。 他のPDE5阻害剤又は他の勃起不全治療剤との併用：他のPDE5阻害剤又は肺動脈性肺高血圧症（PAH）治療剤（レバチオ）.他の勃起不全治療剤と本剤との併用に関する安全性及び有効性は検討されていない。 このような組み合わせは.血圧をさらに下げる可能性があります。 したがって.併用は推奨されません。
出血に対する影響：市販後.シルデナフィルクエン酸塩錠を服用した患者において.出血事象が報告されています。 本製品とこれらの事象との因果関係は確立していません。 クエン酸シルデナフィル錠は.単独またはアスピリンとの併用で.ヒトにおける出血の持続時間に影響を及ぼさなかった。 しかし.in vitroの実験では.クエン酸シルデナフィル錠剤は.ヒトにおいて一酸化窒素供与体であるニトロプルシドナトリウムの抗血小板凝固作用を増強した。 また.麻酔下のウサギにおいて.ヘパリンとシルデナフィルの併用で出血時間の延長が重畳的に認められたが.ヒトでの同様の試験は行われていない。 出血性疾患および活動性消化性潰瘍のある患者におけるシルデナフィルクエン酸塩錠の安全性は不明である。
患者様へのご案内
医師は.シルデナフィルと硝酸塩の併用が禁止されていることを患者に説明すること（硝酸塩の投与が定期的であるか断続的であるかを問わない）。
医師は.シルデナフィルがα遮断薬や他の降圧薬の降圧効果を増強する可能性について患者に説明する必要があります。 シルデナフィルとα遮断薬の同時投与は.一部の患者で低血圧を引き起こす可能性があります。 シルデナフィルとα遮断薬の併用が必要な場合は.シルデナフィル投与前にα遮断薬治療で安定した状態にし.シルデナフィルは最低用量から開始する必要があります。
医師は.既存の心血管危険因子がある場合の性行為の潜在的な心疾患リスクについて患者に説明する必要があります。 性行為の開始時に狭心症.めまい.吐き気などの症状が出た場合は.性行為を中止し.これらの症状について医師と相談してください。
目への影響：シルデナフィルクエン酸塩錠を含む全てのホスホジエステラーゼ5型（PDE5）阻害剤の服用を直ちに中止し.片目又は両目の視力が突然低下した場合は医師に相談するよう.患者に助言すること。 この症状は.永久欠損を含む視力低下を引き起こす非動脈炎性前部虚血性視神経症（NAION）の現れと考えられ.PDE5阻害剤の市販後の全例において.投与時間に関連したNAIONの稀な報告がなされています。 観察型ケースクロスオーバー試験により.NAION発症直前（5半減期以内）にPDE5阻害剤クラスの薬剤を使用した場合のNAION発症リスクを.それ以前の期間にPDE5阻害剤を使用した場合と比較して評価した結果.PDE5阻害剤クラスの薬剤を使用した場合の方が.NAION発症リスクが低いことがわかりました。 その結果.NAIONのリスクは約2倍に増加し.リスク推定値は2.15（95％CI 1.06, 4.34）であった。 これらの研究では.NAIONの他の危険因子（例えば.視床の “混雑”）がNAIONの発生に関与している可能性がある。 との因果関係（「副作用」/「市販後の使用経験」の項参照）。 文献によると.一般人口におけるNAIONの年間発症率は.男性（50歳以上）10万人あたり2.5～11.8人であることが示されています。 突然の視力低下が起こった場合は.シルデナフィルの服用を中止し.直ちに医師に相談するよう患者に指導すること。 NAIONの潜在的な危険因子を持つ患者に対して.医師はPDE5阻害剤の使用が悪影響を及ぼす可能性があるかどうかを検討する必要があります。 既にNAIONを発症している人は.NAION再発のリスクが高い。 医師は.PDE5阻害剤などの血管拡張剤が悪影響を及ぼすかどうかにかかわらず.単眼性内膜炎を起こしたことのある患者には.内膜炎再発のリスクが高いことを伝える必要があります。 これらの患者では.PDE5阻害剤（シルデナフィルを含む）は.期待される利益がリスクを上回る場合にのみ.慎重に使用されるべきです。 また.「混雑した」視床を持つ患者は.一般集団よりも内膜症のリスクが高いと考えられていますが.PDE5阻害剤（本製品を含む）の潜在的な使用者に対して.この稀な症状についてスクリーニングを行うことを支持する証拠はまだ十分ではありません。
網膜色素変性症患者（網膜ホスホジエステラーゼ遺伝性疾患を有する患者はごく一部）に対する本製品の安全性および有効性に関する対照臨床データはない。
これらの事象がPDE5阻害剤の適用と直接的に関係しているのか.それとも他の要因によるものなのか.判断することはできません。 医師は.PDE5阻害剤などの血管拡張剤による副作用の有無にかかわらず.単眼性内膜炎を起こしたことのある患者には.内膜炎再発のリスクが高いことを伝えてください（「副作用」／「市販後の経験／特別な感情」の項を参照）。
難聴：患者には.突然の難聴や聴力低下が生じた場合には.PDE5阻害剤（本製品を含む）の服用を中止し.できるだけ早く医師の診察を受けるよう医師から助言する必要があります。 このような事象は耳鳴りやめまいを伴うことがあり.シルデナフィルクエン酸塩錠を含むPDE5阻害剤の使用と時間的な関連があることが報告されています。 しかし.このような事象がPDE5阻害剤の使用に直接関連しているのか.それとも他の要因によるものなのかは不明です（「副作用」/市販前の経験の項および市販後の経験の項を参照）。
医師は.海外でシルデナフィルクエン酸塩錠の販売承認後.勃起の延長（4時間以上）及び勃起異常（6時間以上の痛みを伴う勃起）が少数報告されていることを患者に警告する必要があります。 勃起が4時間以上続く場合は.すぐに受診してください。 異常な勃起をすぐに治療しなければ.陰茎組織が損傷し.勃起機能が永久に失われる可能性があります。
本剤は他のPDE5阻害剤と併用しないよう.患者に指導すること。 他のPDE5阻害剤との併用における安全性及び有効性は検討されていない。
性感染症患者へのアドバイス：シルデナフィルは性感染症に対する予防効果はありません。 性感染症（ヒト免疫不全ウイルス.HIVを含む）の予防策を適宜.患者に説明すること。
運転や機械操作の能力への影響
シルデナフィルの臨床試験において.めまいおよび視覚変化が報告されているため.運転および機械操作の前に.シルデナフィルに対する反応の可能性について患者に説明する必要があります。 シルデナフィルの運転および機械使用能力への影響は調査されていない。
妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠中の方
シルデナフィルは.女性への使用は適応外です。
妊婦へのシルデナフィルの使用に関して.本剤に関連する発育上の有害事象のリスクを検出するためのデータはありません。 シルデナフィルの動物生殖試験において.ヒトの最大推奨用量（MRHD.100mg/日.mg/m2基準）の16倍及び32倍の用量をラット及びウサギに投与しても.器官形成時の有害な発達結果は認められなかった。
授乳中の女性
シルデナフィルは.女性への使用は適応外です。
シルデナフィルおよびその活性代謝物がヒトの母乳に分泌されることを示唆するデータは限られています。 そのような母乳の子供への影響や.シルデナフィルの母乳分泌への影響については.情報がありません。
小児への使用】シルデナフィルは.新生児および小児への使用は適応外です。
老人用】について］
健康な高齢者ボランティア（65歳以上）ではシルデナフィルのクリアランスが減少する（「【薬物動態】特定の集団における薬物動態」の項を参照）。 血中濃度が高くなると有効性と有害事象の両方が増加する可能性があることから.開始用量は25mgが適切である（［用法・用量］を参照）。
薬物相互作用
シルデナフィルに対する他の薬剤の影響
In vitro 試験：クエン酸シルデナフィル錠は.主にチトクローム P450 (CYP) 3A4（一次経路）および 2C9（二次経路）で代謝されます。 したがって.これらのアイソザイムの阻害剤はシルデナフィルのクリアランスを減少させ.これらのアイソザイムの誘導剤はシルデナフィルのクリアランスを増加させます。 エリスロマイシンまたはCYP3A4の強力な阻害剤（サキナビル.ケトコナゾール.イトラコナゾールなど）およびシメチジンなどのCYPの非特異的阻害剤は.シルデナフィルと併用した場合.シルデナフィルの血漿濃度の上昇に関連します。
In vivo試験：健康なボランティアにシルデナフィルクエン酸塩錠50mgとシメチジン（非特異的チトクロームP450阻害剤）800mgを併用投与したところ.シルデナフィルの血漿中濃度が56％増加した。
シルデナフィル100mg単回投与時にCYP3A4の中間阻害剤であるエリスロマイシンを併用（500mg×2回/日.5日間で定常状態に達する）すると.シルデナフィルの薬物時間曲線下面積（AUC）は182%増加した。 また.健康成人男性を対象とした試験において.HIVプロテアーゼ阻害剤であるサキナビル（同じくCYP4503A4阻害剤）を定常状態（1日3回1200mg）で投与した場合.シルデナフィル100mgの単回投与により後者のCmaxが140％.AUCが210％上昇しました。 シルデナフィルはサキナビルの薬物動態に影響を与えなかった。 これらの影響は.ケトコナゾールやイトラコナゾールなど.より強力なCYP4503A4阻害剤でより大きくなる可能性があります。 臨床試験の母集団薬物動態データからも.ケトコナゾール.エリスロマイシン.シメチジンなどのCYP4503A4阻害剤と併用するとシルデナフィルのクリアランスが減少することが示唆されています（［用法用量］の項参照）。
健康な男性ボランティアを対象とした別の試験では.HIVプロテアーゼ阻害剤であるリトナビル（CYP450の強力な阻害剤）が定常状態（500mg/日2回）にあるとき.シルデナフィル100mgの単回投与により後者のCmaxが300%（4倍）に.AUCが1000%（11倍）に増加しました。 これは.リトナビルが多くのCYP450基質に対して大きな影響を与えることと矛盾しない。 シルデナフィルクエン酸塩錠はリトナビルの薬物動態に影響を与えない（［用法・用量］の項参照）。
シルデナフィルと他のプロテアーゼ阻害剤との併用による相互作用は検討されていませんが.併用によりシルデナフィルの血漿中濃度が上昇することが予測されます。
健康な男性ボランティアを対象とした試験において.定常量のシルデナフィル（80 mg 1日3回）と定常量のエンドセリン受容体拮抗薬ボセンタン（125 mg 1日2回.CYP3A4.CYP2C9およびおそらくチトクロームP4502C19の中程度の誘導能を有する）を併用すると.シルデナフィルのAUCが減少することが判明しました。 63％.シルデナフィルのCmaxは55％減少した。 シルデナフィルはボセンタンのAUCを50％.Cmaxを42％増加させた。 リファンピシンのような強力なCYP3A4誘導剤を併用すると.血漿中のシルデナフィル濃度がさらに低下することが予測されます。
制酸剤（水酸化マグネシウム／水酸化アルミニウム）の単回投与は.クエン酸シルデナフィル錠剤のバイオアベイラビリティに影響を与えなかった。
健康な男性ボランティアにおいて.アジスロマイシン（500mg/日.3日間）がシルデナフィルまたはその主要循環代謝物のAUC.Cmax.Tmax.クリアランス速度定数または半減期に影響を与えたという証拠はない。
臨床試験に参加した患者の薬物動態データでは.CYP4502C9阻害剤（トシルブテロール.ワルファリンなど）.CYP4502D6阻害剤（選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤.三環系抗うつ剤など）.チアジドおよびチアジド利尿剤.アンジオテンシン変換酵素阻害剤.カルシウムチャネル遮断剤などはシルデナフィルの薬物動態に影響を与えないことが確認されています。 シルデナフィルの薬物動態には影響がなかった。 シルデナフィルの活性代謝物（N-デスメチル シルデナフィル）のAUCは.タブ利尿薬とカリウム保持利尿薬で62％.非選択的β遮断薬で102％増加した。 シルデナフィル代謝物に対するこれらの作用は.臨床的な変化を引き起こさない。
シルデナフィルの他の薬への影響
In vitro試験：シルデナフィルクエン酸塩錠は.チトクロームP4501A2.2C9.2C19.2D6.2E1および3A4の弱い阻害剤（IC50> 150μM）である。 推奨用量のシルデナフィルの血漿中ピーク濃度は約1μMであるため.シルデナフィルがこれらの等酵素基質のクリアランスを変化させることはない。
In vivo試験：高血圧患者において.シルデナフィル（100mg）とアムロジピン5mgまたは10mgの両方を投与した場合.仰臥位での収縮期血圧の平均更なる低下は8mmHg.拡張期血圧の平均更なる低下は7mmHgであった。
CYP4502C9で代謝されるトルエノスルホニル尿素（250mg）およびワルファリン（40mg）に対して.シルデナフィルの投与による有意な相互作用は認められませんでした。
シルデナフィル（50mg）は.アスピリン（150mg）による出血時間の延長を増加させなかった。
アルコールと併用した場合のシルデナフィルの血圧への影響について
シルデナフィル（50mg）は.健康なボランティアにおいて.平均最高血漿中アルコール濃度0.08%のアルコール（0.5g/kg）の血圧低下作用を増強することはなかった。 収縮期血圧の最大低下は.アルコール単独投与で17.4mmHg.シルデナフィル併用投与で18.5mmHgでした。拡張期血圧は.アルコール単独投与で11.1mmHg.シルデナフィル併用投与で17.2mmHg低下しましたが.立ちくらみ.姿勢低血圧は報告されませんでした。 本試験では.シルデナフィルの最大推奨用量である100mgの評価は行われなかった。
健康な男性ボランティアを対象とした試験において.シルデナフィル（100mg）は.CYP4503A4の基質であるHIVプロテアーゼ阻害剤サキナビルおよびリトナビルの定常状態における薬物動態に影響を与えないことが示された。
シルデナフィル（80 mg 1日3回）の定常投与により.ボセンタン（125 mg 1日2回）のAUCが50％増加し.Cmaxが42％増加した。
SildenafilとNitroglycerinの併用による血圧への影響
健康なボランティアにシルデナフィル100mgを単回経口投与した際の薬物動態試験では.24時間後の血漿中シルデナフィル濃度は約2ng/mL（ピーク濃度は約440ng/mL）であった。 65歳以上の患者.肝硬変などの肝障害.重度の腎障害（クリアランス <30 mL/min）.エリスロマイシンまたは強力なCYP3A4阻害剤を併用している場合.24時間後のシルデナフィルの血漿濃度は健康なボランティアよりも3～8倍高くなりました。 24時間後のシルデナフィルの血漿中濃度はピーク濃度を大きく下回っていたが.硝酸塩の併用による安全性は不明であった。
α遮断薬併用時のシルデナフィルの血圧への影響について
ドキサゾシンを定常投与した前立腺肥大症患者にα遮断薬ドキサゾシン（4mg.8mg）およびシルデナフィル（25mg.50mg.100mg）を同時投与した3つの薬物相互作用試験において.仰臥位血圧がさらに7/7mmHg.9/5mmHgおよび8/5mmHg低下しました。 /シルデナフィルの高用量とドキサゾシン（4mg）を併用した場合.投与後1～4時間以内に失神を伴わないめまい.ふらつき等の姿勢低下症状が個々の患者で報告されています。 α遮断薬で治療中の患者にシルデナフィルを併用投与すると.患者によっては低血圧の症状が出ることがあります。 したがって.25mgを超えるシルデナフィルはα遮断薬服用後4時間以内に服用してはならない。 安全性データベースの解析では.シルデナフィルと降圧剤を併用した場合と併用しない場合の副作用に差はありませんでした。
3つの二重盲検プラセボ対照無作為化ダブルクロスオーバー試験で.シルデナフィルとα-アドレナリン遮断薬であるドキサゾシンの相互作用が評価されました。
試験1：シルデナフィルおよびドキサゾシン
前立腺肥大症の健康な男性4名を対象に.シルデナフィル100 mg経口投与とプラセボの2サイクルのクロスオーバー単回投与試験を実施した。 被験者はドキサゾシンを少なくとも14日間連続で服用し.その後シルデナフィル100mgまたはプラセボを服用しました。 この4名のデータを統合した後（下表参照）.シルデナフィルの用量を25mgに減量し.17名の被験者にシルデナフィル25mgまたはプラセボとドキサゾシン4mg（15名）または8mg（2名）を投与しました。 被験者の平均年齢は66.5歳であった。
シルデナフィル25mgまたはプラセボを服用した17人の被験者における.ベースライン収縮期血圧のプラセボに対する平均最大減少量（95％CI）は以下の通りであった。
ベースラインでプラセボを投与した後の収縮期血圧の平均最大低下量（mmHg） シルデナフィルクエン酸塩錠剤
25 mg 平坦部 7.4 (-0.9, 15.7) 直立部 6.0 (-0.8, 12.8) シルデナフィル25mgまたはプラセボ＋ドキサゾシン服用被験者における.ベースラインからの直立収縮期血圧の変化の平均を図1に示す。
図1 平均直立収縮期血圧のベースライン値における変化量
血圧は.シルデナフィルまたはプラセボ投与前.または投与後15分.30分.45分.1.1.5.2.2.5.3.4.6.8時間後に測定された。 シルデナフィル25mgを服用した被験者のうち.直立収縮期血圧が85mmHgを下回った者はいなかった。 また.血圧に関連する重篤な有害事象は報告されなかった。
試験前半にシルデナフィル100mgを服用した4名の被験者において.血圧に関連する重篤な有害事象が1件（投与35分後に発症し8時間持続した姿勢低下）.血圧に関連する軽度有害事象の可能性が2件（投与1時間後にめまい.頭痛.疲労.投与4時間後にめまい.ふらつき.吐き気）認められました。 このうち2名は仰臥位収縮期血圧が85mmHg.1名は仰臥位収縮期血圧が低く.他の1名は仰臥位低血圧であった。
試験2：シルデナフィルおよびドキサゾシン
BPHを有する健康な男性20名を対象に.シルデナフィル50mgの経口投与とプラセボの2サイクルクロスオーバー単回投与試験を実施した。 被験者はドキサゾシンを少なくとも14日間連続で服用し.その後シルデナフィル50mgまたはプラセボを服用しました。 ドキサゾシンの投与量は4mg（17例）または8mg（3例）であった。 被験者の平均年齢は63.9歳であった。
20名の被験者にシルデナフィル50mgを投与したが.プラセボを投与したのは19名のみであった。 試験中に強力な血管拡張剤であるミノキシジルを服用していた患者1名に低血圧の有害事象が発生したため.試験は中止となりました。
シルデナフィルまたはプラセボを服用した19名の被験者のプラセボ投与後のベースライン収縮期血圧の平均最大低下率（95％CI）は以下のとおりであった。
ベースライン時のプラセボ投与後の収縮期血圧の平均最大低下量（mm Hg） シルデナフィルクエン酸塩錠25mg（95％CI） 平臥位 9.08（5.48, 12.68） 立位 11.62（7.34, 15.90） シルデナフィル50mgまたはプラセボ＋ドキサゾシン服用被験者におけるベースラインに対する立位収縮期血圧の平均変化量は図2に示すとおりである。
図2 平均直立収縮期血圧のベースライン値における変化量
血圧測定の時間帯は.ドキサゾシンの初回試験と一致していました。 2名の被験者で.直立収縮期血圧が85mmHgであり.中程度の有害事象が報告された。 低血圧はシルデナフィル50mg服用1時間後に起こり.約7.5時間後に解消された。 ベースラインの直立収縮期血圧の低下は.シルデナフィル50mg投与群では1名.シルデナフィル50mgまたはプラセボ投与群ではもう1名で30mmHgだった。血圧に関連すると考えられる重篤な有害事象は報告されなかった。 失神は報告されていない。
試験3：シルデナフィルおよびドキサゾシン
BPHを有する健康な男性20名を対象に.シルデナフィル100 mg経口投与またはプラセボ投与の3サイクルクロスオーバー単回投与試験を実施した。 試験の第1サイクルでは.被験者はドキサゾシンを少なくとも14日間連続で服用し（非盲検）.その後.シルデナフィル50mgとドキサゾシンを同時に単回投与されました。 被験者が最初の投与サイクルを完了できなかった場合.本試験は終了となります。 なお.前回のドキサゾシン相互作用試験で有意な血行動態上の有害事象がなく正常に終了した場合には.最初の投与サイクルはスキップされた。 ドキサゾシンは最初の投与サイクルから少なくとも7日間投与し.その後シルデナフィル100 mgまたはプラセボを投与し.ドキサゾシンを4 mg（14例）または8 mg（6例）を投与しました。 被験者の平均年齢は66.4歳であった。
合計25名の被験者がスクリーニングされました。 2名は試験の最初のサイクルで中止され.1名は投与前スクリーニングテストに失敗し.もう1名はシルデナフィル50mg服用30分後に中等度の有害事象である症候性低血圧を発症しました。 最終的に試験に参加した20名のうち.13名が試験の第1サイクルを成功裏に終了し.7名が前回のドキサゾシン試験（シルデナフィル50mg併用）を成功裏に終了しました。
シルデナフィル100mgまたはプラセボを服用した20人の被験者のベースライン収縮期血圧のプラセボに対する平均最大低下率（95％CI）は以下のとおりであった。
ベースラインでプラセボを投与した後の収縮期血圧の平均最大低下量（mmHg） シルデナフィルクエン酸塩錠剤
100 mg 平坦部 7.9 (4.6, 11.1) 直立部 4.3 (-1.8, 10.3) シルデナフィル100 mgまたはプラセボとドキサゾシンのいずれかを服用した被験者のベースラインに対する直立収縮期血圧の変化の平均を図3に示す。
図3 平均直立収縮期血圧のベースライン値の変化
血圧測定の時間帯は.これまでのドキサゾシンの試験と一致していました。 3名の被験者の直立収縮期血圧は85mmHgであり.3名ともシルデナフィル100mg投与後に血管拡張とめまいを伴う直立収縮期血圧の低下を伴う軽度の有害事象を経験した。 ベースラインの収縮期血圧の低下は.シルデナフィル100mg投与群では4名で30mmHg.プラセボ投与群では1名で30mmHg.シルデナフィル100mgまたはプラセボ投与群では1名で30mmHgであった。 血圧に関連する重篤な有害事象の報告はなく.シルデナフィル50mgと100mgの両方で中等度の血管拡張を報告した被験者が1名いました。 失神は報告されていない。
シルデナフィルと高血圧治療薬との併用時の血圧への影響について
高血圧患者において.シルデナフィル100mgとアムロジピン5mgまたは10mgを経口投与すると.仰臥位で収縮期血圧が平均8mmHg.拡張期血圧が平均7mmHg低下しました。
アルコールと併用した場合のシルデナフィルの血圧への影響について
シルデナフィル50mgは.健康なボランティア（平均最高血中アルコール濃度0.08％）において.アルコール（0.5/kg）の血圧降下作用に影響を与えなかった。 収縮期血圧の最大低下はアルコール単独で17.4mmHg.シルデナフィルで18.5mmHgでした。拡張期血圧はアルコール単独で11.1mmHg.シルデナフィルで17.2mmHgでしたが.姿勢性のめまいや立位低血圧は報告されませんでした。 この試験では.シルデナフィルの最大推奨用量である100mgの投与は検討されていない。
[薬物の過剰摂取】です。］
健康なボランティアに800 mgまでの単回投与では.低用量と同様の有害事象が発生したが.発生率と重篤度は増加した。
過量投与時には.必要に応じて従来の支持療法を行うこと。 シルデナフィルは血漿蛋白との結合が強く.尿から排出されないため.腎臓透析によるクリアランスは増加しない。
薬理学・毒性学
薬理効果
シルデナフィルは.環状グアノシン一リン酸（cGMP）特異的なホスホジエステラーゼ5型（PDE5）の選択的阻害剤である。
性的刺激を受けると.陰茎海綿体から一酸化窒素（NO）が放出され.グアニル酸シクラーゼが活性化してcGMP濃度が上昇し.平滑筋が弛緩して海綿体に血液が流れ込むという生理的メカニズムで勃起が起こります。 シルデナフィルは.海綿体内でcGMPを分解するPDE5を阻害することでNOの作用を増強するため.単離されたヒト海綿体には直接的な弛緩作用はない。 性的刺激により局所的なNOの放出が誘導されると.シルデナフィルがPDE5を阻害することで海綿体内のcGMPレベルが上昇し.平滑筋が弛緩して海綿体への血液流入が可能になります。 性的刺激がない場合.シルデナフィルの推奨用量は効果がない。
In vitro試験において.シルデナフィルはPDE5に対して選択的であることが示されています。 PDE5に対しては.他の既知のホスホジエステラーゼ（PDE6に対しては10倍.PDE1に対しては80倍以上.PDE2.PDE3.PDE4.PDE7.PDE8.PDE9.PDE10およびPDE11に対しては700倍以上）よりもはるかに強力な作用がある。 シルデナフィルは.心筋収縮力の調節に関与するPDE3に対して.PDE5に対して約4000倍の選択性を有しています。 シルデナフィルのPDE5に対する効果は.網膜に存在し網膜の光電変換経路に関与する酵素であるPDE6に対する効果の10分の1に過ぎないのです。 シルデナフィルのPDE6に対する選択性が比較的低いことが.高用量または高血漿中濃度での色覚異常の原因である。
PDE5は.ヒトの海綿状平滑筋のほか.血小板.血管および内臓平滑筋.さらに骨格筋.脳.心臓.肝臓.腎臓.肺.膵臓.前立腺.膀胱.精巣および精嚢に存在する。 シルデナフィルがこれらの組織でPDE5を阻害することは.一酸化窒素の抗血小板凝集作用（in vitroアッセイ）.血小板血栓症の抑制.末梢動脈の拡張（in vivoアッセイ）の増強の根拠となると考えられます。
毒性試験
遺伝毒性：細菌復帰突然変異試験.チャイニーズハムスター卵巣細胞変異原性試験.ヒト末梢血リンパ球染色体異常試験.マウスのin vivo骨髄小核試験はすべて陰性であった。
生殖毒性：シルデナフィル60mg/kg/日を雄ラットに36日間.雌ラットに102日間連日投与しても生殖毒性は認められなかった（この用量の雄ラットのAUCは臨床における雄のAUCの約25倍であった）。 健康なボランティアにシルデナフィル100mgを単回経口投与したところ.精子運動および形態に影響はなかった。 胚・胎児発生毒性試験において.ラット及びウサギにシルデナフィルを200mg/kg/日（体重50kgの被験者の最大ヒト推奨用量（MRHD）のそれぞれ約16倍及び32倍.体表面積に換算）で投与しても催奇形性.胚毒性及び胎児毒性が認められないことがわかった。 ラットの周産期毒性試験において.36日間連日投与した場合.臨床的悪影響が認められない用量レベル（NOAEL）は.30mg/kg/日（50kgの被験者で体表面積に換算してMRHDの約2倍）であった。
発がん性：シルデナフィルを 24 ヶ月連続で投与した雌雄ラットにおいて.発がん性は認められな かった。 この発がん性試験用量におけるラットの遊離体及びその主要代謝物のAUCは.MRHD（100 mg/人）を投与した男性被験者と比較してそれぞれ約20及び38倍であった。 シルデナフィル10mg/kg/日（マウス最大耐容量.体表面積換算.50kgの被験者におけるMRHDの約0.4倍）を18～21ヶ月連続でマウスに投与しても.発がん性は認められなかった。
[薬物動態］。
クエン酸シルデナフィル錠は経口投与後速やかに吸収され.絶対的バイオアベイラビリティは約41％（25～63％）である。 薬物動態パラメータは.推奨用量範囲内では投与量に比例する。 排泄は主に肝代謝（チトクロームP450アイソザイム3A4経路）により.シルデナフィルと同様の特性を持つ活性代謝物が生成されます。 チトクロームP450アイソザイム3A4（CYP4503A4）の強力な阻害剤（例：エリスロマイシン.ケトコナゾール.イトラコナゾール）およびシメチジンなどのチトクロームP450（CYP450）の非特異的阻害剤は.シルデナフィルと併用すると血中濃度が上昇する場合があります（［用法］をご参照ください）。 シルデナフィルおよびその代謝物の排泄半減期は約4時間である。
健康成人男性にシルデナフィル100 mgを単回経口投与したときの平均血中濃度を図4に示す。
図4 健常男性ボランティアにおける血漿中シルデナフィル濃度の平均値
吸収と分布
クエン酸シルデナフィル錠は.速やかに吸収されます。 血漿中濃度のピーク（Cmax）は.空腹時の経口投与で30～120分後（中央値60分後）に到達する。 高脂肪食と一緒に摂取した場合.吸収速度は低下し.ピークまでの時間（Tmax）は平均60分遅れ.Cmaxは平均29%減少した。 しかし，吸収の程度には大きな影響はなかった（AUCが11％減少）。 シルデナフィルは3.5nMの濃度でin vitroにおいてヒトPDE5酵素活性を50％阻害した。 ヒトにおいて.シルデナフィル100 mgを単回経口投与したときの平均最大遊離血漿中濃度は約18 ng/mL または38 nMであり.平均定常分布容積（Vss）は105リットルで.組織分布であることが示された。 シルデナフィルおよびその循環主要代謝物（N-脱メチル化）は.いずれも血漿タンパク質に約96％結合しています。 タンパク質結合速度は.全薬物濃度に依存しなかった。 健康なボランティアにおける投与90分後の精液検査の結果から.投与後の精液中のシルデナフィルの量は投与量の0.001％以下であると推察される。
代謝と排泄
シルデナフィルは主に肝臓のミクロソーム酵素であるチトクロームP4503A4（一次経路）およびチトクロームP4502C9（二次経路）によって排出されます。 主な循環代謝産物はシルデナフィルのN-脱メチル化体であり.さらに代謝される。N-脱メチル化体はシルデナフィルと同様のPDE選択性を持ち.in vitroではシルデナフィルの約50%のPDE5活性がある。 N-脱メチル化代謝物はさらに代謝され.終末半減期は約 4 時間である。
シルデナフィルの全身クリアランスは41L/hで.終末半減期は3-5時間である。 シルデナフィルは経口または静脈内投与後.主に代謝物として糞中に排泄され（経口投与量の約80％）.尿中に排泄される割合はわずかである（経口投与量の約13％）。 母集団薬物動態試験で得られた薬物動態パラメータは.健康なボランティアと同様のものであった。
特殊な集団における薬物動態
高齢者：健康な高齢者ボランティア（65歳以上）ではシルデナフィルのクリアランスが減少し.シルデナフィルおよびその活性N-デメチル代謝物の薬物時間曲線下面積（AUC）は.若い健康ボランティア（18～45歳）に比べてそれぞれ約84％および107％高くなりました。 血漿タンパク質結合に対する年齢差の影響を考慮すると.遊離型（血漿タンパク質に結合していない）シルデナフィルとその活性N-デメチル代謝物のAUCはそれぞれ45％.57％増加したことになる。 クエン酸シルデナフィル錠の臨床試験に参加した被験者のうち.18％が65歳以上.2％が75歳以上であった。 高齢者（65歳以上）と若年者（65歳未満）の間で.安全性および有効性に全体的な違いは認められませんでした。
腎障害：軽度の腎障害（クレアチニンクリアランス＝50〜80ml/min）および中等度の腎障害（クレアチニンクリアランス＝30〜49ml/min）のボランティア被験者において.シルデナフィル50mg経口投与の薬物動態は変化しなかった。 重度の腎障害（クレアチニンクリアランス£30 ml/min）のあるボランティア被験者では.腎障害のない同年齢のボランティアと比較してシルデナフィルのクリアランスが低下し.曲線下面積（AUC）（100%）およびCmax（88%）がほぼ2倍に増加しました。
また.シルデナフィルN-デメチル代謝物のAUCおよびCmaxは.腎機能が正常な被験者と比較して.重度の腎障害を有する被験者ではそれぞれ200％および79％と.有意に高い値を示した。
肝障害：肝障害（Child-PughクラスAおよびB）を有するボランティア被験者では.肝障害のない同年齢のボランティアと比較して.シルデナフィルのクリアランスが減少し.AUCおよびCmaxがそれぞれ84％および47％増加しました。 重度の肝障害（Child-PughクラスC）のある患者におけるシルデナフィルの薬物動態は検討されていません。
したがって.65歳以上.肝障害.重度の腎障害では.血漿中のシルデナフィル濃度が上昇することになります。 このような患者には25mgの開始用量が適切である（[用法・用量]の項参照）。
ストレージ
密閉して常温で保存してください。
パッケージング
25mg：5錠/プレート×1枚/箱.50mg：5錠/プレート×1枚/箱.100mg：1錠/プレート×1枚/箱。
[有効期限］。
24ヶ月
実行標準】です。
認証番号】認証番号
[医薬品販売業許可取得者
名称：広州龍生製薬有限公司
登録住所：広州市高新技術産業開発区科学城金豊源路3号
メーカー
会社名：広州龍生製薬有限公司（英語名：Guangzhou Long Sheng Pharmaceutical Co.
生産拠点住所：広州市高新技術産業開発区科学城金豊原路3号
郵便番号：510670
電話番号: +86-20-32086699
製品に関するお問い合わせ先：400-6068-990
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