フロクアンティニブカプセル添付文書

承認日
フロクアンティニブカプセルの使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の監督のもとで使用してください
薬品名] 薬品名
一般名：フロキニチニブカプセル
販売名：アイユテル® / エルナーテ® （英語名：Aiyutel® / Elunate®)
英語名：Fruquintinib Capsules
羽生ピンイン：Fukuitini Jiaonang
原材料名
本製品の主成分はFruquintinibです。
化学名：6-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-オキソ)-N,2-ジメチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
化学構造式。

分子式：C21H19N3O5
分子量：393.39
物件紹介
本製品の内容物は白色からオフホワイトの粉末である。
効能・効果] 薬物療法
本剤は.フルオロウラシル.オキサリプラチンおよびイリノテカンをベースとする化学療法を受けたことのある転移性大腸癌（mCRC）患者で.抗血管内皮増殖因子（VEGF）療法.抗上皮増殖因子受容体（EGFR）療法（RAS野生型）を受けたことがあるか.または適さないと考えられる患者に単剤で使用することを適応症としています。
仕様】.
(1)1mg.(2)5mg。
用法・用量］
本製品は.経験豊富な抗悪性腫瘍医の指導のもとで使用する必要があります。
推奨される用法・用量
1回5mg（1カプセル中にフロキニチブとして5mg含有）を1日1回.3週間投与し.その後1週間休薬（4週間を1サイクルとして）。本製品は.食事と一緒に.または空腹時に経口摂取することができ.丸ごと飲み込むことが必要です。服用後.患者が嘔吐した場合は.追加投与は不要である。また.翌日に追加投与せず.次の処方分を通常通り服用する。
治療期間
病勢進行または忍容できない毒性が発現するまで.治療サイクルで服用を継続する。
投与量調整
投与中は医師が患者を十分に観察し.個々の患者の安全性及び忍容性に応じて.本剤の中断.減量又は永久投与中止を含む用量調節を行うこと。投与量の調節は.懸濁液の後.減量することを原則とする。
投与中止後1週間以内に副作用がグレード1以下に回復した場合は.元の用量で服用を継続する。2週間以内に副作用がグレード1以下に回復した場合は.医師の管理下で用量調整を行う。1回目は1日4mg（フロキチニブとして1mgを含むカプセルを4個）に用量調整し.2回目は1日3mg（フロキチニブとして1mgを含むカプセルを3個）に用量調整するが.それでも耐容できない場合は.永久的に本剤の服用を中止する . 用量調節の一般原則を表1に.最も一般的な手足の皮膚反応（または掌蹠紅斑・疼痛症候群）に対する用量調節の原則を表2に詳述します。
表1 転移性大腸がんにおけるフロキニチニブの用量調節の原則
副作用発現時に適用される用量調整レジメン投与停止 Grade 2 あらゆる部位での出血
グレード2の手足の皮膚反応と再発性の口腔粘膜炎
グレード2の血小板減少症（50～75×109/L）
24時間尿蛋白定量≥2.0g
グレード 3 または 4 のすべての副作用（恒久的な中止を要するものを除く）減量・中止後 2 週間以内に副作用がグレード 1 以上に戻った場合恒久的な中止グレード 3 以上の出血
消化管穿孔.臨床管理を必要とする創傷剥離.瘻孔.ネフローゼ症候群または高血圧クリーゼ。
グレード4の肝機能異常または障害（トランスアミナーゼ；正常上限の20倍）
1日3mgの投与では耐えられない。
2週間以上の休薬後.グレード1以下の副作用に回復していない副作用の重症度は.米国国立がん研究所（NCI）の有害事象共通用語基準（CTCAE）バージョン4.03を用いて評定しました。
表2 手足の皮膚反応発現時の投与量調整原則
CTCAE グレード基準投与量調整レジメングレード1 手足の知覚異常.感覚鈍麻.異常感覚.しびれ.無痛性腫脹.紅斑.手足の違和感があるが通常の活動には支障ないこと当初の投与量を維持すること。
グレード 2：痛みを伴う手足の紅斑と腫れ.および/または日常生活に支障をきたす手足の不快感投与を控える。
2週間以内に元の投与量を維持したまま≦Grade 1に戻す。
レベル3 湿潤性剥離.潰瘍.ヘルペス.疼痛または重度の手足の不快感により.患者が労働や通常の生活を送ることができない場合は.初診時に投与を中止する。
2週間以内にグレード≦1に回復した場合.2回目の提示時に1用量レベルを下げ.4mg.懸濁液とする。
2週間以内にGrade1以下に回復した場合.1段階減量の上.3回目の離脱が発生する。
それでも耐えられない場合は.恒久的な中止が必要です。1 手や足の熱いオブジェクトとの摩擦.圧力や接触を避けることができます。手足の皮膚を保湿するか.尿素クリームやラノリンを含むクリームを適宜使用して.症状の軽減と病変の治癒に努め.重症の場合（特に痛みを伴う場合）には火傷用軟膏を使用して症状の軽減に努めます。
特別な患者グループ
肝不全のある患者さん
肝不全患者を対象とした試験は行われていませんが.臨床試験において.軽度から中等度の肝不全患者ではトランスアミナーゼが上昇することが示されており.本剤は医師の監督のもとで注意深く観察しながら使用することが必要です。
腎不全の患者さん
中等度から重度の腎機能不全（クレアチニンクリアランス<50mL/min）の患者は臨床試験から除外されているため.これらの中等度から重度の腎機能不全の患者に関する臨床データはありません。臨床試験では.本製品により蛋白尿が生じる可能性があることが示されているので.腎不全の患者には.医師の監督の下で本製品を使用し.腎機能を注意深く観察するよう助言する必要があります。第III相臨床試験FRESCOでは.91名（21.9%）が軽度の腎機能不全（クレアチニンクリアランス<80mL/min）であり.そのうち61名がfuroquantinib群に含まれていました。その結果.軽度の腎機能不全の患者さんの安全性プロファイル全体は.全患者さんと比較して.有意な差は認められませんでした。したがって，軽度の腎機能障害では開始用量を調節する必要はないが，中等度の腎機能障害では，医師の監督のもとで腎機能を十分に観察しながら慎重に使用する必要があり，重度の腎機能障害では禁忌とされている．
小児患者
18歳未満の小児または青年に対する本製品の使用に関する臨床データはなく.その使用は推奨されません。
老人の患者
高齢の患者には.【高齢者の使用】に記載されているように.医師の監督のもとで開始用量を調整せず.慎重に使用することが推奨されます。
[副反応】をご覧ください。］
この説明書では.臨床試験で観察された副作用のうち.フロキニチニブに起因する可能性があると判断されたものと.そのおおよその発生率を記載しています。臨床試験は様々な条件下で実施されたため.ある臨床試験で認められた副作用の発現率は.他の臨床試験で認められた副作用の発現率と直接比較できるものではなく.臨床現場での実際の発現率を反映していない可能性があります。
安全性の概要
フロキチニブの安全性要約は.ステージIIIの転移性大腸がんを対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照FRESCO試験（フロキチニブ群278例.プラセボ群137例）.ステージIIの転移性大腸がんを対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験（フロキチニブ群47例.プラセボ群24例）などの臨床試験で試験薬の投与を受けた患者577人のデータに基づくものである。フロキンティニブ群47名.プラセボ群24名）.ステージⅡの非小細胞肺がんを対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験（フロキンティニブ群61名.プラセボ群30名）を実施しました。これら3つの試験において.合計386名の患者さんにfuroquinitinibが投与され.191名の患者さんにプラセボが投与されました。
つのプラセボ対照臨床試験において.フロキニチブ群の全グレードの副作用発現率は97.4％であり.主な副作用は.高血圧.タンパク尿.手足の皮膚反応.発声障害.出血.トランスアミナーゼ上昇.甲状腺機能検査異常.腹痛・腹部不快感.口腔粘膜炎.疲労・衰弱.下痢.感染.血液増加でありました。ビリルビンの上昇.食欲の減退。
フロキニチニブ投与患者におけるグレード3以上の副作用発現率は51.3％であり.グレード3以上の副作用で多かった（発現率2％以上）ものは.高血圧.手足皮膚反応.蛋白尿.血小板数減少.肝機能異常.ビリルビン増加.腹痛・腹部不快感.下痢.疲労・脱力.食欲低下および出血であった。
臨床試験における有害事象
転移性大腸がん
転移性大腸がんに対するfuroquinitinibの副作用に関する情報は.主に無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同第III相臨床試験（FRESCO）と無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同第II相臨床試験から得られています。
FRESCOは.二次化学療法以上の標準化学療法が無効となった転移性大腸がん患者を対象に.Furoquinitinibとベストサポーティブケア（BSC）の併用をプラセボと比較する無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同第III相臨床試験です。本試験では.重度の活動性出血.コントロールされていない活動性感染症.活動性消化性潰瘍.治癒していない消化管穿孔または消化管瘻を有する患者.妊娠中および授乳中の女性.中程度から重度の腎機能不全の患者は除外されました。合計416名の患者さんが.furoquinitinib（5mg）またはプラセボ（プラセボ群の1名は無作為に割り付けられたが治療を受けなかった）を4週間ごとに3週間（毎日1回経口投与.1週間休薬）投与するよう2：1の割合で割り付けられました。合計278名の患者さんにfuroquinitinib 5mgが投与され.治療期間中央値は3.7カ月（範囲：0.1カ月～21.9カ月）でした。全体として.製品は推奨された用量で十分な忍容性を示しました。
本試験におけるFuroquinitinib投与群の全副作用の発現率は97.1％であり.主な副作用は高血圧.蛋白尿.手足の皮膚反応.出血.発声障害.トランスアミナーゼ上昇.腹痛・腹部不快感.血中ビリルビン上昇.甲状腺機能検査異常.感染.下痢.疲労・脱力.食欲低下.口腔粘膜炎でありました。体重減少.便潜血.血小板数減少。
Furoquinitinib投与患者におけるグレード3以上の副作用の発現率は55.0％であった。グレード3以上の有害事象として.高血圧.手足の皮膚反応.蛋白尿.血小板数減少.腹痛・腹部不快感.肝機能異常.ビリルビン増加.下痢.疲労・衰弱.食欲不振がよく認められました（発現率2％以上）。
フロキニチニブ投与患者において.副作用による永久投与中止は9.0%.副作用による投与中断は32.4%.副作用による減量は22.3%であった。
フロキニチニブ投与患者における全グレードの副作用の5％以上およびグレード3の副作用の2％以上の発現率は.表3にまとめられている。
フロキニチニブ投与患者における発現率5％以上の有害事象は.血中アミラーゼ上昇（4.3％）及び肛門痛（3.6％）であった。
もう一つの無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同第II相臨床試験は.二次化学療法以上の標準化学療法が無効となった転移性大腸がん患者71名（furoquinitinib群47名.プラセボ群24名）を対象に終了し.FRESCO試験とほぼ一致する安全性プロファイルが示されました。
表3 FRESCO試験における発現率が5％以上.グレード≧3が2％以上の全グレードの副作用のまとめ
副作用発現率(%) フロカンチニブ群(N=278) プラセボ群(N=137) 全グレード≧グレード3 全グレード≧グレード3 血管・リンパ管障害高血圧 61.2 23.4 16.8 2.2 出血 133.81.816.10 胃腸出血 212.6 1.4 5.1 0 血尿 11.5 07.3 0 鼻出血 90 0 1.50 腎・血管系障害泌尿器系障害タンパク尿 55.0 4.7 29.2 0 皮膚及び皮下組織障害手足の皮膚反応 49.3 10.8 2.9 0 発疹 9.7 0.5 0 皮膚炎 6.1 0.7 0.7 0 呼吸器.胸郭及び縦隔障害発語障害 37.8 0.5 0 咽頭痛・喉不快 10.4 0.5 0 胃腸障害腹痛・腹部不快感 29.5 0． 4.0 16.8 1.5 下痢 25.2 3.2 5.8 0 口腔粘膜炎 324.1 0.7 0 口腔及び歯肉の痛み 9.4 0 2.2 0 感染症及び侵襲性障害感染症 425.5 5.4 13.9 0 呼吸器感染 512.6 2.9 6.6 0 尿路感染 8.60.75.80 全身障害及び投与部位の種々の反応疲労・脱力感 25.2 2.5 13.1 1.5 代謝・栄養障害食欲減退 24.8 2.2 13.9 0.7 内分泌系障害甲状腺機能低下症 16.5 0 2.2 0 各種筋骨格系・結合組織障害腰痛 15.1 1.8 6.6 0 骨格筋痛 612.2 0.7 4.4 0 関節痛 9.0 00.7 0 肝胆道系障害肝機能異状 77.9 40.0 2.9 0 臨床検査値トランスアミナーゼ上昇 830.2 1.4 18.2 2.2 甲状腺機能検査異常 927.7 0 0 5.1 0 血中ビリルビン上昇 27.7 3.6 15.3 5.8 血小板数減少 20.9 4.0 2.9 0 体重減少 21.2 14 8.8 0 便潜血陽性 21.2 0 11.7 0 白血球数減少 15.5 0.4 3.6 0.7 好中球数減少 10.1 0.4 2.9 0 尿潜血陽性 9.0 0.6 0 1 出血とは.様々な部位からの出血を指します。
2 消化管出血とは.上部消化管出血.消化管出血.腸管出血.吻合部出血.下部消化管出血.痔核出血.便潜血.肛門出血を指します。
3 口腔粘膜炎とは：アフタ性潰瘍.アフタ性口腔粘膜炎.口内炎.口腔粘膜炎.歯肉潰瘍など。
4 感染症とは.身体の様々な部位に起こる感染症を指します。
5 呼吸器感染症：上気道感染症.下気道感染症.下気道真菌症.呼吸器感染症.扁桃炎.咽頭炎.鼻咽頭炎.真菌性副鼻腔炎.気管支炎.肺感染.インフルエンザ.カタルーニャ炎など。
6 骨格筋痛を含む：首痛.骨痛.胸痛.胸部筋骨格痛.骨格筋痛など。
7 肝機能異常：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）.アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の上昇.血中ビリルビンの上昇。
8 トランスアミナーゼの上昇とは.AST上昇・異常.ALT上昇・異常.トランスアミナーゼ上昇・異常などです。
9 甲状腺機能検査異常とは.甲状腺刺激ホルモン（TSH）の上昇または低下.トリヨードサイロニン（T3）またはサイロキシン（T4）の上昇または低下.甲状腺ホルモン上昇.甲状腺機能検査異常などである。
具体的な副作用の説明
フロキニチニブの特異的な有害反応に関する情報は.上記の3つの無作為化二重盲検プラセボ対照試験から得られました。この試験では.合計386名の患者がフロキニチニブで治療を受け.191名の患者がプラセボで治療を受けています。 Furoquinitinib投与患者における一般的な（発生率>1%）重篤な副作用は.主に出血.肝機能異常.肺感染症.高血圧症でした。
出血
つの無作為化二重盲検プラセボ対照試験において.furoquinitinib投与群の患者における出血事象の発生率は30.3％でした。フロキニチブ投与群における出血事象の大半（28.2％）は重症度グレード1～2であり.主なもの（発生率≧5％）は.消化管出血（10.9％）.血尿（10.6％）.鼻出血（7.5％）等でした。グレード3以上の出血事象の発生率は2.1％で.消化管出血（1.6％）および喀血（0.5％）が含まれています。 FUROQUINITINB投与群では.呼吸器系および消化器系の致命的な出血事象が報告され.FRESCO試験での発生率は0.7％であった。プラセボ群における出血事象の発生率は15.7％であり.そのうちグレード3以上の出血事象の発生率は0.5％（喀血）.致命的な転帰をたどった症例は報告されていない。
トランスアミナーゼの上昇と肝機能の異常
3件の無作為化二重盲検プラセボ対照試験において.フロキニチブ投与群のトランスアミナーゼ上昇および肝機能異常の発現率はそれぞれ29.8％および6.5％であり.そのうちグレード3以上のトランスアミナーゼおよび肝機能異常の発現率はそれぞれ1.3％と3.4％でありました。プラセボ群におけるトランスアミナーゼ上昇および肝機能異常の発現率はそれぞれ15.2％および2.6％であり.そのうちグレード3以上のトランスアミナーゼ上昇の発現率は2.1％であった。なお.両群とも薬物性肝障害の発現例はなかった。
感染症
つの無作為化二重盲検プラセボ対照試験において.Furoquinitinib投与群の患者における感染症の発生率は25.1％でした。これらの感染症の大部分（20.2％）はグレード1～2で，最も多かった（発生率≧5％）のは上気道感染症（10.9％）と尿路感染症（8.0％）で，グレード3以上の感染症の発生率は下気道/肺感染症（1.8％）を中心に4.9％であった． FRESCO試験における致死的な肺感染症の発生率は0.7％であった。プラセボ群における感染症の発生率は14.1％であり，そのうちグレード3以上の感染症の発生率は0.5％で，致命的な転帰をたどった症例は報告されていない。
高血圧症
つの無作為化二重盲検プラセボ対照試験において.Furoquinitinib群の患者さんの高血圧の発生率は55.4％でした。このうち.グレード1〜2の高血圧が33.4％と大半を占め.グレード3の高血圧の発生率は22.0％.グレード4の高血圧や高血圧クリースの症例は報告されなかった。プラセボ群における高血圧の発症率は14.1％であり.そのうちグレード3の高血圧の発症率は2.1％であった。
[禁忌］。
本製品の成分に対して過敏症のある人は禁忌である。
重篤な活動性出血.活動性の消化性潰瘍.治癒していない消化管穿孔.消化管瘻のある患者には禁忌である。重篤な肝障害または腎障害のある患者には禁忌である。妊娠中および授乳中は禁忌とする。
注意事項]をご覧ください。
出血
臨床試験において.出血のリスクの増加が認められています。出血の主な原因は.消化管出血.血尿.鼻出血.喀血および歯肉出血であり.消化管および呼吸器からの出血を伴う症例では致命的な結果が報告されています（［有害事象］を参照）。
臨床医は本剤投与時の出血リスクを注意深く監視する必要があり.特に治療中に抗凝固剤（ワルファリンなど）を服用している患者については.患者の血球数と凝固パラメータをルーチンに監視し.国際標準化比率（INR）などの凝固パラメータの監視頻度を増やす必要があります。緊急の医学的介入を必要とする出血の徴候があった場合.本製品の永久的な中止を検討する必要があります（[用法・用量]の項を参照）。
本剤の投与前に.活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）又はプロトロンビン時間（PT）が正常上限の1.5倍を超えるなど出血の危険性のある患者.大手術後1カ月以内の患者には慎重に使用すること。本製品は.重度の活動性出血および活動性消化性潰瘍のある患者には推奨されません。
感染症
本剤の臨床試験において.感染症リスクの増加が観察されており.最も一般的なものは上気道感染症及び尿路感染症であり.肺感染症の場合には致命的な結果が報告されています（［有害事象］を参照）。
本剤投与前に重篤な感染症を有する患者では.感染症が効果的に制御された後に本剤の投与を開始すること。投与中にグレード3以上の感染症が発生した場合は.感染症が効果的に制御されるまで本剤の投与を差し控えること。
トランスアミナーゼの上昇と肝機能の異常
臨床試験において.トランスアミナーゼの上昇.ビリルビンの上昇.肝機能異常（ほとんどがグレード1～2）が観察されています。薬剤による肝障害は報告されていません（［有害事象］を参照）。
本剤投与前に肝機能（トランスアミナーゼ及びビリルビン）を検査する必要があり.投与中は定期的に肝機能をモニターする必要があります。患者が治療中にグレード3以上のアミノトランスフェラーゼ上昇または臨床的徴候を示した場合.積極的な肝保護療法を行い.アミノトランスフェラーゼがグレード1または投与前のレベルに戻るまで毎週または隔週に増やして肝機能を厳密に監視し.必要に応じて製品を中断.減量または永久的に中止すべきである（［用法・用量］を参照）。
本製品は.臨床データがないため.肝不全のある患者には慎重に使用すること。
高血圧症
臨床試験において.高血圧のリスク増加が観察されていますが.そのほとんどはグレード1～2で.グレード4の高血圧や高血圧クリーゼは発生していません（［有害事象］を参照）。
臨床試験では.高血圧は投与後10日前後に発症する傾向があり.通常.通常の降圧療法で良好にコントロールされた。グレード3の高血圧は.積極的な降圧管理または用量調節により.グレード1または投与前のレベルまでほぼ回復した。
本剤投与前に血圧を至適血圧（140/90mmHg）に管理すること。投与中は定期的に血圧をモニターし.最初の3サイクルは週1回.その後は毎サイクル1回.臨床的に指示があればより頻繁に血圧を測定すること。
手足の皮膚反応
臨床試験において.主にグレード1～2の手足皮膚反応のリスク増加が観察されている（[有害反応]を参照）。
臨床試験において.手足皮膚反応は投与後1サイクル以内に発現する傾向があり.グレード3の手足皮膚反応は.対症療法および用量調節によりほぼ消失または軽減されました。手足皮膚反応に関連する用量調節の詳細については.[用法・用量]を参照してください。
蛋白尿
ネフローゼ症候群の発症を伴わない臨床試験において.主にグレード1～2のタンパク尿のリスク増加が観察されています（[有害事象の説明]を参照）。
臨床試験では.投与後約20日でタンパク尿が発現する傾向がみられ.グレード3のタンパク尿は.用量調節と積極的な対症療法によりグレード1または投与前のレベルまでほぼ回復しました。
患者は定期的に尿検査を受け.投与中に蛋白尿が発生した場合は医師の診断を受けること。腎不全の患者に本剤を使用する場合は.尿蛋白の状態を十分に観察すること。
消化管穿孔または瘻孔形成
消化管穿孔や瘻孔形成は.腹腔内悪性腫瘍の患者によく見られる疾患関連合併症です。本剤投与後の消化管穿孔及び消化管瘻形成の発現率は.いずれの臨床試験においても.グレード3以上の消化管穿孔は0.8％.消化管瘻は0.5％と確認された。プラセボ群における消化管穿孔の発生率は0.5％であり.消化管瘻の発生例は報告されていない。なお.いずれの群においても.致命的な転帰をたどった症例は報告されていない。
消化管浸潤のある患者又は消化管穿孔の既往のある患者は.本剤投与中は注意深く観察する必要があり.消化管穿孔を起こした場合は直ちに永久に投与を中止し.速やかに治療する必要があります。消化管穿孔は.上腹部の激痛が突然始まり.切創痛や灼熱痛が持続し.急速に腹部全体に広がるなど.特徴的な症状を伴うことが多いのが特徴です。
治癒していない消化管穿孔や消化管瘻孔のある患者には推奨されません。
動脈血栓塞栓症
臨床試験において.本剤投与による動脈血栓塞栓症の発現率が0.5％であり.致命的な転帰をたどった脳梗塞の症例報告が1例含まれています。
動脈血栓塞栓症の高危険因子（高齢.高血圧.糖尿病.心筋虚血・梗塞.脳虚血・梗塞等）のある患者には.本剤投与中は十分に観察し.動脈血栓塞又は脳卒中が発現した場合には直ちに中止させること。
動脈血栓症または脳卒中の既往のある患者には注意して使用すること。
可逆性後白質脳症症候群(RPLS)
可逆性後白質脳症症候群（RPLS）は.臨床試験では観察されていませんが.類似製品で報告されています。RPLSの徴候および症状には.高血圧を伴うかどうかにかかわらず.発作.頭痛.精神状態の変化.視覚障害または皮質盲があります。RPLSの診断は.脳の磁気共鳴画像（MRI）による確認が必要です。 RPLSが疑われる患者には.本剤の投与を永久的に中止し.高血圧をコントロールするとともに.その他の内科的症状に対する支持療法を行うことが推奨されます。
創傷治癒の遅延
抗血管新生阻害剤は創傷治癒を抑制または阻害する可能性があり.予防措置として.治療中に大きな手術を必要とする患者には本製品の投与を控えることが推奨されます。大きな手術の後は.臨床医の判断で傷が完全に治るまで治療を再開してはならない。
運転や機械の取り扱いに与える影響
本製品が運転や機械操作の能力に及ぼす影響については.研究されていません。本剤投与中に集中力や反応性を低下させるような症状が出た場合は.症状が治まるまで運転や機械の操作を控えるよう指導してください。
妊娠中・授乳中の方へ】です。］
避妊具
妊娠可能な年齢の女性には.本製品が胎児に害を及ぼす可能性があることを知らせる必要があります。妊娠可能な年齢の女性が本製品を服用する前に.妊娠を除外するために妊娠検査を実施する必要があります。
妊娠可能な女性は.治療中および治療後1カ月間は効果的な避妊を行う必要があります。
男性患者は.治療中および治療後3ヶ月間は有効な避妊をする必要があります。
妊娠
妊婦への影響については.臨床試験が行われていません。作用機序によっては.妊婦に投与すると胎児に害を及ぼすおそれがある。ラットの発生毒性試験において.母体曝露量がヒトへの臨床推奨量以下である場合.フロキニチニブの催奇形性.胚毒性および胎生毒性が観察された。従って.妊娠中の使用は禁忌とされています。
授乳期
本製品がヒトの乳汁中に排泄されるかどうかは不明である。本剤の大部分は母乳中に排泄されるため.授乳中の乳児に対する危険性は否定できない。本製品による治療中は授乳を中止しなければならない。
受胎能力
本製品がヒトの生殖機能に及ぼす影響についてのデータはない。動物実験の結果から.フロキニチニブは雄又は雌の生殖能力を損なう可能性が示唆されている（【薬理学及び毒性学】を参照）。
小児用］
18歳未満の小児および思春期の患者への使用に関する臨床データはなく.小児への使用は推奨されません。
老人用】について］
フロキニチブの第I相臨床試験において.65歳以上の高齢者と65歳未満の患者の血中濃度に有意差は認められませんでした。第III相臨床試験FRESCOでは.78名の高齢者（18.8％）が参加し.そのうち50名がfuroquinitinib群であった。 65歳未満の患者と比較して.有効性は基本的に同じであったが.高齢者ではグレード3または4の有害事象および用量調節の発生率が65歳未満の患者よりわずかに高かったため.高齢者は医師の監督のもとで慎重に本剤を使用することが推奨される。高齢者では開始用量を調整する必要はない。
薬物相互作用】について］
本製品との薬物相互作用に関する臨床データはない。
CYP3A4阻害剤または誘導剤は.フロキニチニブの生体内曝露に限定的な影響を及ぼすと予想されます。
in vitroのアッセイにおいて.フロキニチブによるCYP2C8.CYP2C9.CYP2C19.CYP2D6およびCYP3A4の阻害は認められず.フロキニチブによるCYP1A2およびCYP3A4の誘導は認められませんでした。
フロキニチニブは.排出トランスポーターであるP-糖蛋白（P-gp）および乳癌耐性蛋白（BCRP）に対して阻害作用を有するため.P-gpおよびBCRPの基質となる患者さんは慎重に併用し.副作用を十分に観察し.必要に応じて併用量を調節してください。
過量投与】について］
過剰摂取によるリスクは.現時点では不明です。本製品の初期投与量調査の臨床試験では.一部の固形がん患者に1日6mgまでのフロキニチニブが投与され.この用量で観察された用量制限毒性は手足の皮膚反応と倦怠感であった。転移性大腸がんを対象とした第Ⅱ相および第Ⅲ相臨床試験において.個々の患者に単回過剰投与（10 mg/日投与まで）が認められたのみで.臨床的に重大な異常は認められませんでした。
本製品の過量投与に対する特定の解毒剤はない。過量投与が疑われる場合には.直ちに投与を中止し.患者の状態を十分に観察し.必要に応じて最善の支持療法を行うこと。
[臨床試験】を実施しました。］
転移性大腸がんに対するfuroquinitinib単剤療法の無作為化比較第III相FRESCO臨床試験が終了し.以下の主要な結果を得ました。
第III相臨床試験（FRESCO）
FRESCOは.二次化学療法以上の標準化学療法が無効となった転移性大腸がん患者を対象に.FuroquinitinibとBSCの併用をプラセボと比較する無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同第Ⅲ相臨床試験です。合計416名の患者さんが2：1の割合で無作為に割り付けられ（フロキニチブ群278名.プラセボ群138名）.無作為化後に治療を受けなかったプラセボ群1名を除き.全ての患者さんにフロキニチブまたはプラセボ5mgを1日1回3週間.1週間休薬する単剤治療が実施されました。組織学的および細胞学的に転移性大腸がん（ステージIV）と診断され.過去に少なくとも2次標準化学療法を受け.失敗した患者さんが登録されました（治療失敗は.最後の治療中または3ヶ月以内に病勢進行または忍容できない毒性があった場合と定義し.これらの標準治療レジメンにはFULC.XALIP.IRIOTECANが含まれていなければなりませんでした）。全患者のECOG（Eastern US Oncology Collaborative Group）スコアが1以下であること。
治療期間の中央値は.フロクアンチニブで3.7カ月.プラセボで1.8カ月でした。患者の主要なベースラインの状態は表4のとおりであり.プラセボ群の人口統計学的データおよびベースラインの特徴は.男性の割合がやや高い（70.3%）以外は.フロキニチブ群と概ね一致していた。
表 4 患者のベースラインの状態 – 第 III 相臨床試験（FRESCO）
ベースラインの状態フロキニチニブ群（N=278）プラセボ群（N=138）年齢年齢中央値（歳） 55.057.0<65 歳（%） 82.079.7 性別男性（%） 56.870.3 女性（%） 43.229.7 ECOGスコア 0（%） 27.726.81（%） 72.373.2 初診時プライマリー部位（%）結腸 52.950.7 直腸 45.043.5 結腸直腸 2.25.1 盲腸 00.7 K-Ras遺伝子状態（%）野生型 56.553.6 変異型 43.546.4 肝転移（%）あり 66.573.9 なし 33.526.1 転移部位（%）単独 4.72.9 多発 95.397.1 全身への転移経験あり化学療法 (%) 2または3ライン 68.371.03 1ライン以上 31.729.0 標的療法（VEGFR以外） (%) 抗VEGFも抗EGFRもなし 60.160.1 抗VEGFと抗EGFRの両方またはどちらか一方 39.939.9
本試験の主要評価項目は全生存期間（OS）で.副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）.客観的寛解率（ORR）.疾患制御率（DCR）.寛解期間/安定化期間（DoR/DoS）でした。 OSはフロキニチブ群で有意に延長され.OS延長期間中央値は2.7カ月.死亡リスクはプラセボ群に比べ35％減少しました。副次的な有効性指標は.プラセボ群に比べ有意に優れていた。有効性の結果を表5に.全生存期間（OS）のKaplan-Meier曲線を図1に示す。
表5 有効性の結果（ITTセット） – 第III相臨床試験（FRESCO)
有効性評価項目 Furoquinitinib群 Placebo群全生存期間（OS） N=278N=138 中央値（月）（95% CI） 9.3 (8.18, 10.45) 6.6 (5.88, 8.11) HR（95% CI） 0.65 (0.51, 0.83) p値 1<0.001 無増悪生存期間（PFS） N=278N=148N=147N=147N=147N=148N=147N=147N=147N=147N=147N=147N=147N=157N=0.00 138 中央値（月）（95% CI） 3.7 (3.65, 4.63) 1.8 (1.81, 1.84) HR (95% CI) 0.26 (0.21, 0.34) p値 1<0.001 目標寛解率（ORR） N=278N=138 ORR（%）（95% CI） 4.7 (2.51, 7.86) 0()（注）N=231N=138 0.00, 2.64） OR（95% CI） NE（2.00, NE） p値 20.012 病勢コントロール率（DCR） N=278N=138 DCR（%）（95% CI） 62.2（56.25, 67.95） 12.3（7.34, 18.99） OR（95% CI） 12.16（6.87, 21.53）（N=138）病勢コントロール率（％）（95%）（95%）（0.001）（2％）（0.001) P値 22.05 p値 3<0.001 寛解期間（DoR） N=13N=0 中央値（月）（95% CI） NE（5.6, NE） NE 安定期間（DoS） N=160N=17 中央値（月）（95% CI） 5.5（5.5, 5.6） 3.7（3.7, 4.8）略語 CI=confidence interval, HR=risk ratio( ) furoquantinib/placebo), ITT = intentional analysis set, NE = not estimable, OR = ratio of ratios.
層別Log-Rank検定。
正確なテスト。
層別Cochran-Mantel-Haenszel検定。
図1 全生存期間（OS）のKaplan-Meier曲線（ITTセット）-臨床第III相試験（FRESCO)
略語：ITT=intention analysis set.OS=overall survival。
[薬理学的毒性学］。
薬理効果
Furoquinitinibは.VEGFRキナーゼファミリーのVEGFR1.2.3を主な標的とする.高い選択性の腫瘍血管新生阻害剤です。 Furoquinitinibは.分子レベルではVEGFRキナーゼ活性を.細胞レベルではVEGFR2/3のリン酸化を阻害して内皮細胞の増殖とルーメン形成を.組織レベルではFuroquinitinibが鶏胚の増殖を大幅に阻害することが知られています組織レベルでは.ニワトリ胚絨毛膜モデルにおいて.フロキンチニブは新しい微小血管の形成を有意に阻害した。動物全体レベルでは.フロキンチニブは経口投与後にVEGFR2/3のリン酸化を阻害し.腫瘍血管新生を抑制し.腫瘍成長を抑制した。全動物において.Furoquinitinibは1日1回投与で.大腸がんおよび他の様々な種類の腫瘍において強力かつ用量依存的に増殖を抑制し.感受性モデルにおいて腫瘍の縮小と退縮が観察されました。
毒性試験
長期毒性：ラットを用いた 26 週間の経口長期毒性試験において.最小用量 0.5/0.25mg/kg/day （50 日目から減量）で胆管.肝臓.腎臓.副腎.胸腺.脾臓.大腿骨に悪影響が認められた。イヌの39週間経口長期毒性試験において.0.03mg/kg/日の用量で有害事象は認められず.肝臓.腎臓.胸腺.脾臓.リンパ節および消化管に主要な毒性作用が認められました。イヌおよびラットで見られた毒性反応は.4 週間の休薬で完全にあるいは部分的に回復した。
遺伝毒性：Salmonella typhimurium revertant mutation 試験およびマウス骨髄小核試験において.遺伝毒性は認められませんでした。中国ハムスター肺線維芽細胞の染色体異常試験では.非代謝活性化条件下で36.0μg/mLを作用させて24時間後にのみ染色体構造異常の有意な増加が認められ.残りの処理条件（36.0μg/mLまで）では染色体構造異常の増加は認められませんでした。
ラットの受胎能及び初期胚発生毒性試験（雄及び雌にそれぞれ3及び0.5 mg/kg/日までの経口投与）では.雄及び雌の受胎能に悪影響はなく.雌の0.5 mg/kg/日でのみ吸収胎児数の増加及び着床後損失と生存胎児数の減少が認められ.0.15 mg/kg/日の投与では初期胚発生への悪影響が認められませんでした。妊娠ラットの経口胚・胎児発生毒性試験において.0.025 mg/kg/日の用量では胚・胎児に悪影響は認められなかったが.0.1 mg/kg/日以上の用量では胎児に奇形.体重減少.骨化遅延が観察された。
薬物動態
吸収量
健康成人におけるフロキチニブカプセル5 mgの単回経口投与時の平均血漿中ピーク濃度（Cmax）は155 ng/mL，ピークまでの時間（Tmax）の中央値は3時間（1.5～24時間），血漿中濃度曲線下の平均面積（AUC0-∞）は5700 h・ng/mLであった。 Cmaxは195 ng/mL.Tmaxの中央値は2時間（0.5～2時間）.平均AUC0-72は5495 h∙ng/mLであった。
フロキニチニブの曝露量（AUC）は.1mgから6mgの用量範囲において.実質的に用量に比例して増加し.進行癌患者における1日1回の連続投与14日後には.フロキニチニブの曝露量は定常状態に達し.5mgでの平均定常曝露量（AUCSS）は初回投与曝露量（AUC0-24）の約3倍となりました。
健常者において高脂肪食後にフロキニチニブカプセル4mgを単回経口投与した場合.空腹時と比較してCmaxは約17％減少し（幾何平均比82.9％.90％信頼区間76.7～89.5%）.AUC 0-∞は同程度となった（幾何平均比97.2%.90%信頼区間94.0～100.4%）。
流通
in vitro試験の結果.furoquinitinibはヒト血漿タンパク質と約80％の割合で結合することが確認された。フロキニチニブ5 mgを単回経口投与した場合.健常者及び進行癌患者における経口排泄相見かけ分配体積の平均値はそれぞれ32.5 L及び42.2 Lであった。
メタボリズム
14C］標識フロキニチブのin vivo代謝および物質収支試験の結果.フロキニチニブはヒト血漿中にネイティブな形で主に存在し.血漿中総曝露量の約72％を占め.CYP3A4による脱代謝物が血漿中総曝露量の約17％を占めていることが示された。その他の代謝経路としては.マルチサイトモノオキシデーション.O-脱メチル化.N-脱メチル化.O-デスキノリゾール環.アミド結合加水分解などがある。第2相代謝物は主に第1相生成物のグルクロン酸抱合体および硫酸抱合体である。
排泄物
進行癌患者におけるフロキニチブ2 mgから6 mgの単回経口投与時の平均消失半減期は35.2～48.5時間であり.平均経口クリアランスは9.98～17.8 mL/minであった。健康者における14C標識フロキニチブ5 mg単回経口投与時の平均累積放射能回収率は336時間で 90.1% で.尿中の放射能は 60.3%（プロドラッグは 0.5%）となり.尿中放射能の回収は0.5%であった。 0.5%）が尿中に，29.8%が糞便中に排出された（プロドラッグは5.3%）。フロキニチニブは.主に腎臓を経由して尿中に代謝物として排泄されます。
ストレージ
密閉型, 30°C
30℃以下で保管してください。
パッケージング
ポリアミド/アルミニウム/ポリ塩化ビニル製の冷間プレス固形医薬品複合硬質錠剤と.医薬品包装用アルミホイルでヒートシールされた二重アルミブリスタープレート。
1mg：7カプセル/プレート.3プレート/箱。
5mg：7カプセル/プレート.1プレート/箱。
[有効期限］。
24ヶ月
実行基準】です。
承認番号
[医薬品製造販売承認取得者
会社名：ハチソン・ワンポア・ファーマシューティカル（上海）有限公司（以下.「ハチソン」という。
住所：中国（上海）パイロット・フリー・トレード・ゾーン内菜伦路720巷4號
郵便番号：201203
電話番号：021-20673000
ファックス番号: 021-20673186
製品に関するお問い合わせ番号：400-658-6360
[委託製造先
会社名：ハチソン・ワンポア・ファーマシューティカルズ（蘇州）社
生産拠点住所：江蘇省蘇州市蘇州工業園区東平街188号C32棟
郵便番号：215123
電話番号：0512-62605899
ファックス番号: 0512-62605850