甲状腺機能亢進症は.妊娠中の有病率が0.1％～1％と言われ.流産.早産.子宮内発育不全.新生児甲状腺機能亢進症など.様々な妊娠の有害事象を引き起こす可能性のある重篤な自己免疫疾患である。 近年.いくつかの学会から妊娠中の甲状腺疾患の管理に関するガイドラインが発表され.臨床医が甲状腺疾患の治療を行う際のよりどころとなっています。 しかし.妊娠中の甲状腺機能亢進症は複雑であるため.その治療については学者や研究グループによってまだ論争があります。
抗甲状腺剤（ATD）は.1940年代に使用されて以来.妊娠中の甲状腺機能亢進症に対する治療法として選択されてきました。 妊娠中の甲状腺機能亢進症に対するATDによる介入治療の無作為化比較試験はないが.過去のデータから.カルビマゾール（CBZ）.メチマゾール（MMI）.プロピルチオウラシル（PTU）は.妊娠中の甲状腺機能亢進症のコントロールに近い効果があることが示唆されている。 したがって.妊娠中のATDの選択は.むしろ薬剤の副作用や妊娠経過への長期的影響.特に催奇形性や重度の肝毒性に基づくものである。 本稿では.妊娠中のATDの選択と使用について.その副作用を踏まえて解説します。
ATDは胎盤を通過することができる
すべてのATDは胎盤を通じて伝達されるため.催奇形性.胎児の甲状腺発達や機能への影響.さらには肝毒性など同様のリスクがあり.各種ガイドラインでは妊娠中のATDの低用量使用を推奨しています。 1977年.わずか7人の妊婦を対象としたin vivo試験で.PTUはCBZ/MMIに比べ胎盤を通過する量が少ないことが確認された。 これは現在までの唯一のin vivo試験であり.その後の動物試験でもこの結果は確認されています。 従来.これはPTUがCBZ/MMIよりも血清アルブミンに強く結合するため.理論上.胎盤を通過する量が相対的に少ないことと関係があると考えられてきました。 しかし.CBZ/MMIとPTUの胎盤を介した伝達は.完全にタンパク質に依存しているわけではありません。 いくつかのin vitroの実験では.満期妊娠においてCBZ/MMIとPTUは非常によく似ていることが示されています。 PT療法中の妊婦では.満期まで臍帯血中のPTU濃度は母体より高い。 さらに.出産時の甲状腺ホルモンとサイロトロピン（TSH）の臍帯血濃度は.PTU投与中の母親とCBZ/MMI投与中の母親の間に差は認められていない。 結論として.妊娠後期におけるPTUとCBZ/MMIの胎盤通過能力は同様であると考えられ.妊娠初期にどちらが胎盤を通過しやすいかは不明である。
ATDの副作用
1.催奇形性
甲状腺機能亢進症自体が先天異常.特に心臓血管や腎臓の奇形を引き起こす可能性があるため.ATDの催奇形性についてはまだ議論の余地がある。 2008年の日本の研究では.妊娠初期の甲状腺機能亢進症の妊婦2,137人のレトロスペクティブ分析において.逆子形成不全で生まれる胎児の割合が20％と高く.妊娠性嘔吐で生まれる胎児の割合が12.8％と高いことが明らかにされました。 したがって.研究者らは.バセドウ病で妊娠初期の嘔吐がある女性は.胎児の逆子異常のスクリーニングを速やかに受けるべきであると提案している。 さらに.最近の研究では.先天性奇形の全有病率と妊娠初期の甲状腺の状態とは相関がないことが示されている。
MMIによる妊娠初期の先天性頭皮低形成（頭皮欠損症）は.1972年と早くから観察されていた。 実際.頭皮の低形成は家族性または自然発生の場合もあり.外来催奇形性物質がない場合は0.03％と比較的まれである。 一方.妊娠中にMMIの治療を受けた母親から生まれた新生児では.頭皮破裂の発生率が有意に高く.MMIと先天性頭皮破裂の相関を間接的に示す証拠と思われます。 さらに.後鼻孔閉鎖症.気管食道瘻.消化管奇形（特に食道閉鎖症）.卵管形成不全.臍ヘルニア.乳頭無力症.発達遅延.難聴もCBZ/MMI使用と関連があることが示されている。 Bowmanらが文献で報告したCBZ/MMIによる胚発育異常31例の解析では.このような副作用と薬剤量および母親の甲状腺機能レベルとの間に有意な相関は認められなかったが.新生児の周産期死亡率および早産率が有意に高かった。 このような副作用と母親の甲状腺機能レベルとの間には.有意な相関関係がないことがわかりました。
2010年.Clementiらは18,000例以上の先天性異常を分析し.そのうち137例はCBZ/MMIの妊娠早期使用と関連しており.先天性鼻後孔の 無症状と臍ヘルニアには強い関連があり.これはより少ないサンプル数で行われた他の多くの研究の結果と一致しています。 また.本研究では.症例数は少ないが.PTUが内臓転位.心臓流出路欠損.片側腎低形成.不妊症と関連する可能性があることを明らかにした。 最近では.MMI投与1426例.PTU投与1578例.正常妊娠2065例を比較した日本の研究で.MMI投与群では新生児奇形の発生率が4.1％とPTU投与群および対照群と比べて有意に高く.後者の2群間では差がなかったことが明らかになりました。
全体として.CBZ/MMIと先天性奇形との間には高い相関があり.PTUではそのような副作用が少ないことが示唆された。 しかし.PTUはMMIに比べ妊娠中の使用が少ないこと.マウス試験でPTUの方が胚への催奇形性が高いこと.過去にPTUによる頭皮欠損症が報告されていることから.臨床使用については注意が必要です。
2.重篤な肝障害
PTUによる肝障害は.CBZ/MMIによるものが主に胆汁うっ滞によるものであるのに対し.PTUは中毒性肝炎を伴うことが多く.より重篤な副作用が認められています。 実際.2009年の米国甲状腺学会（ATA）と食品医薬品局（FDA）の2つの会議をきっかけに.PTUの深刻な肝障害が広く注目されています。FDA有害反応報告システムのデータベースによると.過去20年間にPTU使用後に22人の成人と12人の子供が深刻な肝臓障害を起こし.そのうちの5人と6人が.PTUを投与されたことが分かっています。 肝移植 また.UNOS（United Network for Organ Sharing）によると.1987年10月から2007年12月までに.薬剤による急性肝不全で肝移植を受けた患者は661人で.そのうち約3％がPTUによるもので.小児の肝移植を引き起こす薬剤中4位であったという。 同様の現象が見られない地域もありましたが.FDAは2010年にPTUを重症度に応じた黒枠警告薬に分類しており.臨床医はそのリスクを綿密に評価する必要があります。
さらに重要なことは.PTUによる肝不全は.年齢.薬剤量.初診時の甲状腺ホルモン値との相関があまりないため.その発生を予測することが困難な点に特徴がある。 男性に比べて女性の発生率が比較的高い（男女比1/8.3）のは.女性に甲状腺機能亢進症が多く.それに伴ってPTU療法が増加したためと思われます。 妊婦の肝機能検査を定期的に行う必要性については.まだ議論のあるところです。 定期的な肝機能検査は.母親の不安を高め.患者のコンプライアンスを低下させる可能性があり.PTU服用後に肝酵素の上昇が見られたとしても.薬を継続すれば低下するか変化がないことが多いのです。 また.重篤な肝毒性は急速に発生するため.通常のルーチン検査では発見が間に合わないことが多くあります。
幸いなことに.PTUによる重篤な肝障害は比較的まれです。 米国では妊婦の約0.1％がPTUの使用により重篤な肝障害を起こすと推定されています。 妊娠中のPTU投与による中毒性肝炎は.文献上では合計7例報告されており.母体死亡1例.肝移植を要する2例.胎児死亡2例.胎児発育遅延1例.妊婦のPTU使用による胎児の新生児肝炎1例が報告されています。 したがって.多くの学者は.肝毒性を持つ妊婦のPTU使用は全体的に予後不良であり.胎児ではなおさらだと考えています。
3.顆粒球の欠乏
ATDの主な副作用は.発疹.胃腸反応.味覚変化などで.顆粒球の欠乏を引き起こす可能性もあります。 より重症ではあるが.妊娠中のATD使用による顆粒球減少症は高齢者に比べて比較的まれであり.これは妊娠中のATDの低用量と関係していると思われる。 妊娠中のATDによる顆粒球減少症の過去の報告を検討したところ.大半がPTU療法による二次的なものであり.近年.妊娠中のPTU療法が推奨されるようになったことと関係があるのかもしれない。
顆粒球減少症が発生した場合は.直ちに投与を中止し.全血球数を把握し.必要に応じて予防的な抗生物質の投与を行う必要があります。 顆粒球コロニー刺激因子（GCSF）は顆粒球欠乏症の回復期間を短縮するのに役立ちますが.妊婦に使用した場合の厳密な対照試験はありません。 妊娠中のウサギにおける流産.死産.子孫の発育異常および羊水塞栓症は.GCSFと関連している可能性があることが判明しています。 GCSFについては.先天性奇形等のリスクは確認されておりませんが.ヒト試験において.GCSFがヒトの胎盤を通過することが示されています。 したがって.ほとんどの著者は.GCSFの潜在的な有益性が胎児への潜在的な危険性を上回る場合にのみ.妊婦にGCSFを投与することを依然として推奨しています。 GCSFの投与は.GCSFの潜在的な有益性が胎児への潜在的な危険性を上回る場合にのみ行われるべきです。 また.妊娠中にPTUが抗好中球細胞質抗体（ANCA）陽性の血管炎を発症し.MMIに変更したら回復したという症例報告もあります。
4.胎児甲状腺への影響
CBZ/MMIとPTUはともに.胎児の甲状腺機能低下症や甲状腺腫の発生に寄与することが古くから知られています。 2012年の系統的レビュー研究では.妊娠中にPTUで治療した甲状腺機能亢進症の妊婦の新生児甲状腺機能低下症の有病率は.MMIで治療した妊婦と差がないことが判明しました。 したがって.全体として.母体の甲状腺ホルモンレベルを適切に維持することは.ATDの選択よりも重要である。
授乳中のATDの使用について
一般に.授乳中はPTUの滞留時間が長く.肝毒性のリスクがあるため.CBZ/MMIの使用がより適切である。2012年ATAガイドラインでは.授乳中の女性患者に対して.MMIの用量は20～30mg/日を超えないこと.PTUの用量は300mg/日未満であれば乳児の甲状腺機能に大きな影響はないことを推奨している。 ATDsを服用している授乳中の女性患者については.乳児の甲状腺機能のスクリーニングを行い.投与後3～4時間後に授乳すること。
妊娠中のATDの使用に関する戦略
近年.ATAと米国内分泌学会は.妊娠初期にPTUを使用し.中期までにCBZ/MMIに変更し.薬剤変更後2〜4週間ごとに甲状腺機能を確認することを推奨しています。 CBZ/MMIが引き起こす可能性のある先天奇形のリスクと.PTUが引き起こす深刻な肝障害の両方を軽減するためですが.まだ議論の余地があるようです。 まず.胎児の器官形成は妊娠中期までに完了しないため.PTUからCBZ/MMIに変更するタイミングについて.さらに検討する必要があります。 第二に.このレジメンは十分にデザインされた対照臨床試験によって検証されておらず.PTUによる肝炎やCBZ/MMIによる胚発生異常の軽減に有効であるとするデータはなく.その効果や有用性は不明なままであることです。 最後に.この投与量変更レジメンは.投与ミスを引き起こしたり.煩雑な手続きにより患者の忘却.怠慢.アドヒアランス不良を招き.ひいては甲状腺機能の安定を害する可能性があります。 その結果.2011年にATAと米国臨床内分泌学者会が発表したガイドラインでは.妊娠初期にPTUを使用しても副作用がなければ.その後CBZ/MMIへの切り替えは必要ない可能性があるとされています。 授乳期における薬物療法の選択については.依然として議論のあるところです。
妊娠を控えている甲状腺機能亢進症の女性にとって.どのような治療法が最も適切であるかはまだ不明である。 最新のATAガイドラインでは.妊娠前はCBZ/MMIを服用して甲状腺機能をコントロールし.妊娠が診断された場合にのみPTUに切り替えることが推奨されているが.患者が薬の変更を怠り.最初の妊婦フォローアップ診察時にすでにCBZ/MMIを服用しており.PTUへの切り替えが遅れることから.CBZ/MMのリスクを高めるのではないかという学説も出ている。 したがって.短期間で妊娠する準備ができ.CBZ/MMI治療を受けている一部の患者さんについては.直接PTU治療に切り替えることができます。 このような論争がある中で.その有効性と安全性をさらに明らかにするために.よりデザイン性の高い臨床試験が必要です。