承認日：2017年12月28日
Indatrol Grononium Bromide Inhalation Powder Nebuliser カプセルの使用説明書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬剤名
一般名：インダトロゾリウム臭化物吸入用カプセル
販売名：Jelun®.Ultibro®。
英語名：Indacaterol Maleate and Glycopyrronium Bromide powder for Inhalation, Hard Capsule（インダカテロールマレイン酸塩およびグリコピロニウム臭化物粉末吸入剤）。
羽生ピンイン: Yindateluo Gelongxiu’an Xirufenwujiyong Jiaonang
原材料名
本剤は.「銀達羅加竜骨牡蛎湯」を有効成分とする複合製剤である。
有効成分：マレイン酸インダテロール
化学名：（R）-5-［2-（5，6-ジエチルジヒドロインダン-2-イルアミノ）-1-ヒドロキシエチル］-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン マレイン酸塩。
化学構造式。
分子式：C24H28N2O3-C4H4O4
分子量：508.56
有効成分：臭化グロニウム。
化学名：Glomalonium bromide 3-Hydroxy-1,1-dimethylpyrrolidinyl-α-cyclopentylmandelate （グロマロニウムブロマイド）。
化学構造式。
分子式：C19H28BrNO3
分子量：398.34
賦形剤とは
乳糖一水和物.ステアリン酸マグネシウム.ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルシェル.印刷インキ。
物件紹介
本品は透明なハードカプセルで.内容物は白色からオフホワイトの粉末であり.目に見える異物はない。
効能・効果
本剤は.慢性気管支炎および肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患（COPD）の成人患者における症状緩和を目的とした気管支拡張剤の維持療法を適応としています。
仕様
1カプセルあたり.マレイン酸インダンタテロール110μg（C24H28N2O3として）.グロナジオン臭化物50μg（C19H28NO3として）を含有する。
用法・用量］
用法・用量
本剤は.1日1回1カプセルを目安に.添付の粉末吸入器にて吸入投与する。
本製品は.毎日同じ時間に吸入することが推奨されています。 薬の服用が遅れた場合は.できるだけ早く当日に吸入を再開してください。 患者には.1日に1回以上投与しないよう指導すること。
用法・用量
本製品は経口吸入投与専用であり.カプセルは経口投与しないでください。
カプセルは.付属の粉末吸入器を用いてのみ投与してください。 患者には.本製品の正しい使用方法を指導する必要があります。 呼吸症状の改善が見られない患者さんには.薬を吸入したのではなく.飲み込んでしまったかどうかを尋ねてください。 このリーフレットに記載されている粉末吸入器の装着方法と使用方法を参照してください。
特殊な集団
腎臓障害
軽度から中等度の腎障害のある患者さんでも.推奨用量で使用できます。 重度の腎障害または透析を必要とする末期腎臓病の患者は.期待される利益が潜在的なリスクを上回る場合にのみ本製品を使用してください（［使用上の注意］および［薬物動態］の項を参照）。
肝機能障害
本製品は.軽度から中等度の肝障害のある患者において.推奨用量で使用することができる。 重篤な肝障害のある患者に対するデータはないので.これらの患者には本剤を慎重に使用すること（【薬物動態】の項参照）。
小児
小児集団】の項を参照。
老年人口
老年人口】の項をご覧ください。
副次的な反応]。
安全性プロファイルは.各単品成分だけでなく.複合製剤での使用経験からも導き出されています。
安全性の概要
本製品の安全性プロファイルは.推奨治療用量で15ヶ月間まで投与したデータに基づくものです。
本製品は.各成分と同様の有害事象を示しました。 本剤はインダンテロールとグリセオフルビンを含有するため.配合剤で予想される副作用の種類と重篤度は.単剤での副作用と関連しています。
本製品の安全性プロファイルは.各成分に関連する典型的な抗コリン作用およびβ-アドレナリン作用の症状で特徴付けられます。 その他.本製品に関連する主な副作用（本製品を使用した患者さんで少なくとも3％.プラセボ群より高い）は.咳.鼻咽頭炎.頭痛でした。
副作用一覧の概要
臨床試験および市販後の情報源で検出された副作用をまとめ.MedDRAシステムの臓器分類に従って集計した（表1）。 副作用は.各系統の臓器分類における発現頻度で順位付けし.最も頻度の高い副作用を最初に記載しました。 また.同じ頻度のグループ内では.副作用の重症度が高い順にランク付けされました。 また.各副作用に対応する頻度分類は.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～<1/10）.たまにある（≧1/1000～<1/100）.まれ（≧1/10000～<1/1000）.非常にまれ（<1/10000）.不明（利用可能範囲に基づいている データあり.推定不可）。
表1 副作用
副作用の頻度 感染症の分類 上気道感染症が非常に多い 上咽頭炎が多い 尿路感染症が多い 副鼻腔炎が多い 鼻炎が多い 免疫系障害 過敏性反応が多い 血管性浮腫2 時々の代謝・栄養障害 高血糖・糖尿病が多い 精神障害 不眠症が多い 神経障害 めまい・頭痛が多い 知覚障害が少ない 眼障害 緑内障1 時々の心疾患 虚血性心疾患がある。 心房細動時々頻脈時々動悸時々呼吸器.胸郭及び縦隔障害時々咳時々喉頭刺激を含む中咽頭痛時々逆流性気管支痙攣時々発声障害2時々鼻出血時々胃腸障害時々齲歯時々胃腸炎時々ドライマウス時々皮膚及び皮膚下組織障害時々痒み／発疹時々骨格筋及び結合組織障害時々筋骨格痛時々筋けいれん時々筋肉痛時々筋肉組織。 時に四肢の疼痛 時に腎・尿路障害 膀胱閉塞・尿閉 投与部位の全身障害・異常 時に発熱1 時に胸痛 時に末梢浮腫 時に疲労 時折1 個別成分の適用ではなく.配合製剤の適用時に認められた副反応である。
2 市販後の経験から報告されていますが.頻度計算は臨床試験データに基づくものです。
懸念される副作用の説明
抗コリン薬で最も多く見られた有害事象は口渇（0.64％ vs. プラセボ 0.45％）であったが.本剤投与群ではグロニウム単独投与群と比較してその発現率は低かった。 ほとんどのドライマウス事象は薬物関連と疑われ.軽度（重度なし）であった。 咳はよく出るが.通常は軽度であった。
インダカテロール単独の副作用として.過敏性反応や虚血性心疾患などの重篤な有害事象が報告されています。 本剤で報告された過敏症反応の発現率は2.06％対プラセボ1.9％.虚血性心疾患は0.67％対プラセボ0.78％であった。
[禁忌］。
有効成分または賦形剤に対して過敏反応のある人は禁忌である。
注意事項]をご覧ください。
本剤は.他の長時間作用性β-アドレナリン作動薬又は長時間作用性ムスカリン受容体拮抗薬を含有する薬剤と併用してはならない（［薬物相互作用］の項参照）。
気管支喘息
本剤は.喘息の適応に関するデータが不足しているため.喘息の適応はありません。
長時間作用型β2アドレナリン作動薬は.喘息の治療に使用した場合.喘息に関連する重篤な有害事象（喘息関連死を含む）のリスクを高める可能性があります。
緊急用医薬品として使用することはできません
本製品は.急性気管支痙攣発作の治療には適応されません。
過敏症反応
インダンタテロールまたはグロノニウム（本配合剤の成分）の投与により.頻脈性反応が報告されています。 逆説的反応を示唆する徴候.特に血管浮腫（呼吸または嚥下困難.舌.唇.顔の腫れを含む）.蕁麻疹または発疹が現れた場合は.直ちに治療を中止し.代替療法を開始する必要があります。
逆流性気管支痙攣（Paradoxical bronchospasm
他の吸入治療薬と同様.本剤による治療により逆流性気管支痙攣を起こし.生命を脅かす可能性がある。 このような場合には.直ちに本剤の投与を中止し.代替療法を開始する必要があります。
グロノニウムに関連する抗コリン作用
狭角緑内障
狭角緑内障の患者における本剤の使用に関するデータはないため.これらの患者には慎重に使用すること。
急性狭角緑内障の徴候や症状について患者に説明し.これらの徴候や症状が現れた場合には.直ちに製品を中止し.医師に連絡するよう指導してください。
尿の滞留
尿閉のある患者への使用に関するデータはないため.これらの患者には慎重に使用すること。
重篤な腎障害のある患者さん
グロノニウムの全身曝露量（AUClast）は.軽度および中等度の腎機能障害を有する被験者で平均1.4倍.重度の腎機能障害および末期腎疾患を有する患者で平均2.2倍の中等度増加が観察された。 透析を必要とする末期腎不全患者を含む重度の腎障害（推定糸球体濾過量30ml/min/1.73m2未満）のある患者には.期待される有益性が潜在的危険性を上回る場合にのみ投与すること（［薬物動態］の項参照）。 これらの患者は.潜在的な有害反応について注意深く観察する必要があります。
β-アゴニストの全身作用
通常.本剤の推奨用量を適用しても循環器系に臨床的に重大な影響を及ぼすことはないが.他のβ2アドレナリン作動薬を含む薬剤と同様に.循環器系疾患（冠動脈疾患.急性心筋梗塞.不整脈.高血圧）の患者.痙攣性疾患または甲状腺機能亢進症の患者.β2アドレナリン作動薬に異常な感受性がある患者においては.本剤の適用を避けること。 本製品の使用には注意が必要です。
吸入β2アドレナリン作動薬を含む他の薬剤と同様に.本製品は推奨された以上の頻度または高用量で使用することはできません。
心血管系への影響
一部の患者では.β2-アドレナリン作動薬は臨床的に重大な心血管系作用（脈拍の増加.血圧の上昇および/または症状を含む）を引き起こす可能性があります。 薬物投与中にこのような作用が現れた場合.治療を中止する必要がある場合があります。 また.β-アドレナリン作動薬は.臨床的意義は不明であるが.T波抑制.QT間隔延長.STセグメント抑制などの心電図変化を引き起こすことが報告されている。 したがって.長時間作用型β2アドレナリン作動薬は.QT間隔延長が既知または疑われる患者.あるいはQT間隔に影響を与える薬剤を服用中の患者では.慎重に使用する必要があります。
臨床試験では.不安定な虚血性心疾患.左室不全.心筋梗塞の既往.不整脈（慢性安定心房細動以外）.QT延長症候群の既往又はQTc（Fridericia法）の延長（>450 ms）を有する患者は除外されており.これらの患者での使用経験はない。 このような患者さんには.本製品を慎重に使用する必要があります。
本剤の臨床試験において.推奨される治療用量レベルでは.臨床的に有意なQTc間隔延長作用は認められなかった（【薬理作用及び毒性】参照）。
低カリウム血症
β2アドレナリン作動薬の適用により.患者によっては著しい低カリウム血症が生じることがある。 低カリウム血症は.心血管系に悪影響を及ぼす可能性があります。 血清カリウムの減少は通常一時的であり.カリウムの補給は必要ない。 重症のCOPD患者では.低酸素血症と共用の場合.低カリウム血症を悪化させ.心不整脈の感受性を高めることがある（［薬物相互作用］の項参照）。
本剤の臨床試験では.推奨治療量レベルにおいて臨床的に有意な低カリウム血症作用は認められなかった（【薬理学及び毒性学】参照）。
高血糖
高用量のβ2-アドレナリン作動薬の吸入により.血糖値が上昇する可能性がある。 本剤の投与開始後は.糖尿病患者の血糖値をより厳密に監視する必要があります。
長期臨床試験において.本剤の推奨用量での投与後.血糖値に臨床的に有意な変化を示した患者の割合は.プラセボ群（2.7％）よりも高い（4.9％）ことが確認されています。 本製品は.血糖コントロール不良の糖尿病患者を対象とした試験は行われていない。
賦形剤
本製品は.まれな遺伝性ガラクトース不耐症.ラップラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収障害を持つ患者には使用しないでください。
運転や機械の操作に与える影響
本製品は.運転や機械操作の能力に影響を与えないか.または無視できる程度にしか影響しません。 しかし.めまいの発生は.運転や機械の操作に影響を与える可能性があります。 副作用］を参照してください。
アスリートへの使用は慎重を期す
妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠
妊娠中の女性への使用に関するデータはありません。 動物実験では.臨床的に適切な曝露量における生殖毒性に関連する直接的または間接的な有害作用は示唆されていない（［薬理学及び毒性］参照）。
インダタテロールは.子宮平滑筋を弛緩させるため.分娩抑制効果が期待できます。 ヒトでの潜在的リスクは不明であるため.患者への期待される利益が胎児への潜在的リスクを上回る場合にのみ.妊娠中に投与すること。
授乳期
インダンタロール.グロノニウムおよびその代謝物がヒトの母乳中に分泌されるかどうかは不明である。 薬物動態学的／毒性学的試験のデータから.インダンテロール.グロノニウムおよびその代謝物が授乳期ラットの乳汁中に分泌される可能性があることが示されています。 授乳中の女性への使用は.患者への期待される利益が乳児への潜在的なリスクを上回る場合にのみ考慮されるべきである（［薬理学および毒性学］を参照）。
受胎能力
生殖試験等の動物実験では.雌雄とも生殖能力への影響は認められていない。
小児用］
COPDの適応症では.小児（18歳未満）に対する本製品の関連した使用はありません。 小児に対する安全性及び有効性は確認されていない。 該当するデータはありません。
老人用］。
高齢者(75歳以上)は.推奨された用量で本製品を服用できます。
薬物相互作用】について］
IndantatrolとGrononiumは同時に経口吸入投与され.2つの有効成分は定常状態でそれぞれの薬物動態に影響を及ぼさない。
本製品を用いた薬物相互作用試験は特に行われていない。 薬物相互作用の可能性に関する情報は.2つの成分のそれぞれの相互作用の可能性に関する情報から導き出される。
In vitro試験では.臨床用量レベルの曝露量において.インダンタテロールとの代謝関連薬物相互作用の可能性はほとんど示されていません。 (薬物動態］参照）。
In vitroの研究では.グロノニウムは他の薬物の代謝を阻害または誘導する可能性は低く.薬物トランスポーターが関与するプロセスには影響を与えないことが示されています。 グロノニウムの代謝には様々な酵素が関与しており.そのクリアランスにはわずかながら関与している。 グロノニウムの代謝を阻害又は誘導することにより.本剤の全身曝露量に有意な変化が生じる可能性は低い。 (薬物動態］参照）。
併用が推奨されない薬剤
β-アドレナリン遮断薬
βアドレナリン遮断薬はβ2アドレナリン作動薬に対して減衰作用または拮抗作用を示すため.やむを得ない理由がない限りβアドレナリン遮断薬（点眼薬を含む）との併用は避けてください。 必要であれば.心血管系選択的β-アドレナリン遮断薬が望ましいかもしれませんが.注意して使用する必要があります。
抗コリン剤
本剤と他の抗コリン剤を含有する薬剤との併用試験は行われていないため.他の抗コリン剤を含有する薬剤との併用は推奨されない。 (【使用上の注意】参照)
交感神経刺激薬
他の交感神経刺激薬との併用（単独または併用の一部）は.インジナテロールの有害事象のリスクを高める可能性があります。 (【使用上の注意】参照)
併用に注意が必要な薬物
低カリウム血症の治療
メチル化キサンチン誘導体.ステロイドまたは非カリウム保護利尿剤を併用する場合は注意が必要であり.β2アドレナリン作動薬の潜在的な低カリウム作用を増加させる可能性がある。 (【使用上の注意】参照)
QTc間隔を延長させることが知られている薬物
他のβ2アドレナリン作動薬を含有する薬剤と同様に.モノアミン酸化酵素阻害薬.三環系抗うつ薬またはQT間隔を延長することが知られている薬剤を投与中の患者には.QT間隔への作用が増強される可能性があるため.本剤の使用に注意が必要です。 QT間隔を延長することが知られている薬剤は.心室性不整脈のリスクを増加させる可能性があります。 (【使用上の注意】参照)
薬物併用時の注意点
代謝・トランスポーターに基づく薬物相互作用
インジナテロールのクリアランスに主要な役割を果たすCYP3A4およびP糖タンパク質（P-gp）の阻害は.インジナテロールの全身曝露量を最大2倍まで増加させる可能性があります。 ニンヒドリンの最大推奨用量の2倍の用量で1年間の臨床安全性データがあり.相互作用による曝露量の増加の大きさは.安全性リスクを増加させるとは考えられません。
シメチジンなどの有機カチオン輸送阻害剤
健康なボランティアを対象とした臨床試験において.シメチジン（有機カチオン移動阻害剤）はグロニウムの腎排泄に影響を与え.グロニウムの全体曝露量（AUC）を22％増加させ.腎排泄量を23％減少させた。 この曝露量の変化の程度に基づき.グロニウムとシメチジンまたは他の有機カチオン輸送阻害剤を併用しても.臨床的に重大な薬物相互作用は予測されない。
薬物の過剰摂取】について］
この製品に関連する情報
健康なボランティアを対象とした単回投与試験において.本剤は推奨用量の4倍量（110/50μgを1時間間隔で4回投与）で良好な忍容性を示し.心拍数.QTc間隔.血清カリウムおよび血糖値に有意な影響は認められませんでした。
COPD患者において.600/100μgまでの用量を2週間吸入した場合.心拍数.QTc間隔.血糖値.血清カリウムに有意な影響は認められなかった。 心室性期外収縮は300/100 μgおよび600/100 μgで投与14日後に増加したが，発生率が低く，患者数が少ない（600/100 μgでN=49，300/100 μgでN=51）ため，正確な解析には至らなかった。 非持続性心室頻拍の患者は合計4名で.最長エピソードは9拍（4秒）と記録された。
過剰摂取により.β2アドレナリン過剰刺激の典型的な症状.すなわち頻脈.振戦.動悸.頭痛.悪心.嘔吐.眠気.心室性不整脈.代謝性アシドーシス.低カリウム血症および高血糖を引き起こすか.抗コリン作用.すなわち眼圧上昇（眼痛.異常視.眼の充血を引き起こす）.便秘または排尿困難を引き起こす可能性があります。 支持療法と対症療法が行われることがあります。 重症の場合は入院して治療する必要があります。 β2アドレナリン作用に対しては.心臓選択的β遮断薬が考えられるが.βアドレナリン遮断薬は気管支痙攣を誘発することがあるので.医師の監督を受け.十分に注意する必要がある。
インダカテロールに関する情報
COPD患者における3000μgの単回投与で.中等度の脈拍数増加.収縮期血圧の上昇.QTc間隔の延長が認められている。
グロノニウムに関連する情報
COPD患者において.グロノニウムを1日1回.合計100μgおよび200μgで複数回経口吸入したところ.28日間にわたり良好な忍容性が確認されました。
グロノニウムカプセルを誤って経口投与した場合.経口バイオアベイラビリティが低いため（約5％）.急性毒性を引き起こす可能性は低いと考えられています。
健康成人において.グロニウム臭化物150μg（グロニウム120μgに相当）静脈内投与後の血漿中ピーク濃度および全身曝露量は.推奨治療量（50μg1日1回投与）の定常状態のピーク濃度および全身曝露量のそれぞれ50および6倍であり.忍容性は良好であった。
臨床試験】について］
第III相臨床開発プログラムには.以下の6つの臨床試験（登録患者数8,000人以上）が含まれます。1）26週間のプラセボおよびポジティブコントロール試験（ポジティブコントロール：Indantaterol 1日1回.Grononium 1日1回.オープンラベルTiotropium 1日1回）.2）26週間のポジティブコントロール試験（ポジティブコントロール：吸入グルココルチコイド／長時間作用型β2アゴニスト）。 1日2回）.3）64週間の陽性対照試験（陽性対照はグロニウム1日1回.非盲検チオトロピウム1日1回）.4）52週間のプラセボ対照試験.5）3週間のプラセボおよび陽性対照（陽性対照はチオトロピウム1日1回）運動負荷試験.6）52週間の陽性対照（陽性対照は吸入グルココルチコイド/長時間作用性β2 受容体作動薬1日2回投与）試験を実施しました。
このうち4試験は.中等症から重症のCOPD患者を対象とし.64週間の試験では.重症から超重症のCOPD患者で.過去1年間に少なくとも1回の中等症または重症のCOPDの急性増悪の既往がある患者を対象としています。
52週間のポジティブコントロール試験では.過去1年間に中等度から重度のCOPDの急性増悪を1回以上経験した中等度から超重度のCOPD患者が登録されました。
肺機能への影響
いくつかの臨床試験において.本製品は臨床的に意味のある肺機能（労作時呼気1秒量.FEV1の測定）の改善をもたらしました。 第III相試験において.気管支拡張作用は初回投与後5分以内に認められ.初回投与から24時間維持された。 気管支拡張作用は時間の経過とともに低下することはなかった。
効果の大きさは.ベースラインの気道制限の可逆性の程度（短時間作用型ムスカリン受容体拮抗気管支拡張薬および短時間作用型β2アゴニスト気管支拡張薬による試験）に依存していた：ベースラインの可逆性が低い（<5%）患者は.通常.高い（≥5%）患者よりも気管支拡張薬の効果が小さかった。 26週時点（主要評価項目）で.本製品は可逆性が低い（<5%）患者（製品群n=82.プラセボ群n=42.p=0.053）でFEV1 troughを80ml増加させ.可逆性が高い（≥5%）患者（製品群n=392.プラセボ群n=190.p<0.001）ではFEV1 troughを220ml増加させることが示されました。
FEV1の谷とピーク
下表に示すとおり.投与26週目（主要評価項目）において.本剤はプラセボと比較して投与後のFEV1トラフ値が200ml増加し（p<0.001）.単一成分治療群（インダンテロール及びグリセオフルビン）及びチオトロピウム治療群に対して統計的に有意でありました。
試験開始1日目および26週目の投与後FEV1トラフ（最小二乗平均値）（主要評価項目）
治療法の違い 試験1日目 試験26週目 ベナドリル-プラセボ 190ml (p<0.001) 200ml (p<0.001) ベナドリル-インジナテロール 80ml (p<0.001) 70ml (p<0.001) ベナドリル -グロニウム 80ml (p<0.001) 90ml (p<0.001) 本品 -チオトロピウム 80ml (p<0.001) 80ml (p<0.001) 本品群の投与前FEV1平均値（早朝-45分前と-15分前の投与前）。 26週目ではポジティブコントロールより統計的に有意に良好（最小二乗平均治療差100ml.p<0.001）.52週目ではプラセボより有意に良好（最小二乗平均治療差189ml.p<0.001）.64週までのすべての訪問でグロニウムより有意に良好（最小二乗平均治療差70-0.p<1）でありました。 80ml.p<0.001）.チオトロピウム（最小二乗平均治療量差60-80ml.p<0.001）でした。 52週間のポジティブコントロール試験において.投与前のFEV1の平均値は.52週間までのすべての診察時に.製品群がポジティブコントロール群よりも統計的に有意に優れていた（最小二乗平均治療差62-86 mL.p<0.001）。 26週時点において.投与後4時間のピークFEV1の改善度（治療差の最小二乗平均値330ml）は.ベンゼドリン群がプラセボ群に比べ統計的に有意に優れていた（p<0.001）。
FEV1 AUC
本製品はポジティブコントロールと比較して.投与後26週目にFEV1 AUC 0-12h（主要評価項目）を140ml増加させました（p<0.001）。
症状別アウトカム
呼吸困難
本剤は.呼吸困難（Transitional Dyspnoea Index：TDI）を有意に改善しました。26週目のTDI局所スコアは.プラセボ（最小二乗平均治療差1.09.p<0.001）.チオトロピウム（最小二乗平均治療差0.51.p=0.007）および陽性コントロール（最小二乗平均治療差2.006）に比べ改善が認められ.また.TDIは.プラセボ（平均治療差2.05.p=1.006）より改善しました。 0.76, p=0.003）は統計的に有意であった。 インダンタテロールとグロナジオンと比較した改善度は.それぞれ0.26と0.21でした。
26週時点のTDIスコアが1点以上統計的に有意に改善した患者の割合は.プラセボ群に比べ本製品群で高かった（本製品群68.1％.チオトロピウム群57.5％.p=0.004）。26週時点で臨床的に有意な改善が見られた患者の割合は.チオトロピウム群に比べ本製品群で高かった（本製品群68.1%.チオトロピウム群59.2% .p=0.016）。 とポジティブコントロール（本製品65.1%.ポジティブコントロール55.5%.p=0.088）です。
健康関連QOL（クオリティ・オブ・ライフ
また.St George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）を用いて評価した健康関連QOLについても.26週時点でプラセボ（最小二乗平均治療差-3.01.p=0.002）およびチオトロピウム（最小二乗平均治療差-2.13.p=0.009）と比較して.IndantaterolおよびGrisofulvinと比較してSGRQ総スコアが低く統計的に有意な改善を示していることがわかりました。 64週時点では.チオトロピウム群に比べSGRQ総スコアが有意に低下し（最小二乗平均治療差-2.69.p=0.001）.52週時点でもポジティブコントロールに比べ統計的に有意に低下した（最小二乗平均治療差-1.3.p=0.003）。
SGRQスコアが改善した患者の割合（ベースラインから4ポイント以上の低下と定義）は.26週目に本剤群がプラセボ群（63.7％.56.6％.p=0.088）およびチオトロピウム群（63.7％.56.4％.p=0.047）に比べて高く.64週目にグリセオフルビンおよびチオトロピウム群（本剤群で57.3%.グリセオフルビン群51.8%）が高く.また.本剤は.プラセボ群（53.6％.53.8%）に続いて高い評価を受けました（図3）。 チオトロピウム 50.8％.p=0.051）.52週時点では陽性対照群（本品49.2％.陽性対照群43.7％.比1.30.p<0.001）より高い値であった。
日々の活動
26週後の「日常生活が送れる日数」の割合は.チオトロピウム群に比べ製品群で統計的に有意に良好であった（平均最小二乗治療差8.45%.p<0.001）。 64週時点では.グロニウム群に対して数値的優位性（最小二乗平均治療差1.95％.p=0.175）.チオトロピウム群に対して統計的優位性（最小二乗平均治療差4.96％.p=0.001）が認められました。
COPDの急性増悪
この併用療法（n=729）.グロニウム（n=739）.チオトロピウム（n=737）の64週間比較試験において.中等度または重度のCOPDの急性増悪の年間発生率は.グロニウム群で12％（p=0.038）.チオトロピウム群で10％（p=0.096）低くなっていることが確認されています。 各群の中等症又は重症のCOPDの急性増悪件数／患者年：ベンゼドリン群0.94（812件）.グロノニウム群1.07（900件）.チオトロピウム群1.06（898件）。 COPDのすべての急性増悪（軽度.中等度.重度）の年間発生率は.グロニウムと比較して15％（p=0.001）.チオトロピウムと比較して14％（p=0.002）と統計的に有意に低いことが示されました。 各群の全COPDにおける急性増悪／患者年：ベンゼドリン群3.34（2,893件）.グロノニウム群3.92（3,294件）.チオトロピウム群3.89（3,301件）。
本製品（n=1,675）とポジティブコントロール（n=1,679）を比較した52週間の試験では.COPDのすべての急性増悪（軽度.中等度.高度）の割合について.ポジティブコントロールに対する非劣性という主要評価項目を達成しました。 全急性期増悪の発生件数は.製品群3.59件/年（4,531件）.ポジティブコントロール群4.03件/年（4,969件）であった。 さらに.本製品は.陽性対照群と比較して.すべてのCOPD急性増悪の年間発生率を減少させる優れた効果を示しました（11％.p=0.003）。
本製品群は.陽性対照群と比較して.中等度または重度の急性増悪の年間発生率を17％（p<0.001）.重度の急性増悪（入院を要する）の年間発生率を13％（統計的に有意ではなく.p=0.231）減少させました。 中等度又は重度の急性増悪の発生件数は.製品群0.98件/患者年（1,265件）.陽性対照群1.19件/患者年（1,452件）であった。 本製品は.中等度または重度の急性増悪までの期間を22％（p<0.001）.重度の急性増悪までの期間を19％（p=0.046）延長させました。
肺炎の発生率は，製品群では3.2%であったのに対し，陽性対照群では4.8%であった（p=0.017）． 本製品はポジティブコントロールに比べ.初回肺炎になるまでの期間が延長されました（p=0.013）。
本剤（n=258）とポジティブコントロール（n=264）を比較した別の対照試験では.投与26週目において.中等度または重度のCOPDの急性増悪はそれぞれ0.15/患者年.0.18/患者年（18イベント対22イベント）（p=0.512）で.すべてのCOPD（軽度.中等度.高度）の急性増悪は.0.72/患者年となり.COPD急性増悪は.0.15/患者年となりました（p=1.8）。 患者年.0.94/患者年（86イベント対113イベント）（p=0.098）。
緊急時の薬の塗布
26週間を通して.本製品は.プラセボと比較して1日あたり0.96スプレー（p<0.001）.チオトロピウム臭化物と比較して1日あたり0.54スプレー（p<0.001）.ポジティブコントロールと比較して1日あたり0.39スプレー（p=0.019）と緊急薬（サルブタモール）を有意かつ統計的に減少させました。 64週間を通して.チオトロピウム臭化物と比較して1日当たり0.76回.52週間を通して.陽性対照と比較して1日当たり0.25回の散布量の減少が認められました（p<0.001）。
運動耐容能
本製品（早朝投与）は.動的過膨張を抑制し.運動持続時間を改善し.その効果は初回投与から持続した。 治療初日の深部吸気量はプラセボ群に比べ有意に改善した（治療差の最小二乗平均値250ml，p<0.001）。3週間の治療により，深部吸気量は増加し（治療差の最小二乗平均値320ml，p<0.001），運動許容時間は延長した（治療差の最小二乗平均値59.5s，p=0.01）． 0.006).
中国のコホート研究
598名の中国人COPD患者を含む無作為化二重盲検並行比較臨床試験で.本剤の有効性と安全性を検討しました。 本試験は.中等症から重症のCOPD患者を対象に.26週間にわたり陽性対照薬と比較し.安全性と有効性を評価したものです。
投与26週目には.トラフFEV1（投与差最小二乗平均0.073 L.p<0.001）.トラフFVC（投与差最小二乗平均 0.168 L.p<0.001）.FEV1AUC0-4h（投与差最小二乗平均0.8 L.p<0.001）が認められ.陽性コントロールに比べて肺機能に統計的に有意かつ臨床上有意義な改善がみられています。 最小二乗平均値0.122L，p<0.001）。 ベースラインと比較して.SGRQ（-9.03 対 -7.28）.TDI（3.17 対 3.07）.緊急時の薬剤使用（-1.75 対 -1.76 スプレー/日）から.26週時点で患者の症状改善は臨床的に有意であり.本製品とポジティブコントロールで同様の結果が得られました。 さらに.投与26週目の中等度から重度のCOPDの急性増悪の発生率を陽性対照群と比較して有意に減少させました（COPDの急性増悪の年間発生率：0.19 対 0.34, p=0.015）． 本製品は良好な忍容性を示し
安全性プロファイルはポジティブコントロールと同様であったが.肺炎の発生率は製品群では0.3％とポジティブコントロール群（2.0％）より低かった。
結論として.中国人サブグループの有効性と安全性のプロファイルは.全人口で観察されたものと同様であった。
薬理学・毒性学
薬理効果
本剤は.マレイン酸インデンタテロールと臭化グロナジオンとの配合剤です。 本剤は.インダンタテロールとグロノニウムを併用することにより.異なる受容体を標的とし.異なる経路.異なる作用機序で平滑筋弛緩を実現することにより.重畳的な効果を発揮するものです。
インダントテロール
インダテロールは.長時間作用型のβ2アドレナリン受容体アゴニストです。 インダテロールの吸入後.その作用は気管支拡張薬として肺に局在する。 気管支平滑筋ではβ2-アゴニスト.心臓ではβ1-アゴニストが主なアドレナリン受容体ですが.ヒトの心臓にもβ2-アドレナリン受容体が存在し.全アドレナリン受容体の10〜50%を占めています。 これらの受容体の正確な機能は不明であるが.その存在は.高選択的なβ2アドレナリン受容体作動薬であっても心臓に作用する可能性を示唆している。
インジナテロールを含むβ2アドレナリン受容体作動薬の薬理作用は.少なくとも部分的には.アデノシン三リン酸（ATP）から環状アデノシン一リン酸（cyclic- 3′,5′-monophosphate adenosine）への変換を触媒する酵素である細胞内アデニルシクラーゼの活性化によってもたらされるものである。 環状アデノシン一リン酸（cAMP）の濃度が上昇すると.気管支平滑筋が弛緩します。 In vitroの研究では.長時間作用型のβ2アドレナリン受容体アゴニストであるインダンタテロールは.β1アゴニストよりも24倍.β3アゴニストよりも20倍高いアゴニスト活性を有することが示されています。 これらの知見の臨床的意義はまだ明らかではありません。
グロノニウム
グロノニウムは.ヒトのアセチルコリン作動性M3受容体にM2受容体の4倍以上の選択性を有し.気管支平滑筋に分布するM3型アセチルコリン受容体に特異的に結合して阻害し.気道を拡張させる長時間作用型アセチルコリン受容体拮抗剤（LAMA：Long-acting Acetylcholine receptor Antagonist）。
毒性試験
化合物の反復投与による毒性
イヌに吸入投与した2週間.13週間の反復投与毒性試験において.本品および単成分のすべての投与群で心拍数が有意に速くなったことが示された。 心拍数の増加の大きさと持続時間は.単剤投与と比較して.重畳効果と一致した。 イヌを対象とした心血管系安全性薬理試験において.有意な心電図間隔の短縮および収縮期・拡張期血圧の低下が認められました。 心筋障害の発生率および重症度は.13週間にわたりインダンタテロールを単体または本剤を吸入投与したイヌにおいて同等であり.心筋障害のないNOAELは386/125 μg/kg/d (indantaterol/gelonium) で.これはヒトで投与した個々の化合物がそれぞれ110/50 μg (indantaterol/gelonium) と比較して64および59倍のAUCであった。
生殖毒性
INDANTATEROL/GELONIUMを吸入投与したラットでは.胚・胎児発生に対する有意な影響は認められず.NOAELは2120/710μg/kg/d（Indantaterol/Gelonium）.ヒトでのAUCは110/50μg（Indantaterol/Gelonium）でそれぞれ個別化合物の79倍及び126倍であった。
インダタテロール
反復投与毒性
INDANTATEROLを吸入投与したラットでは.軽度の鼻および喉頭刺激がみられた。 ニンヒドリンを吸入投与したイヌにおいて.頻脈.不整脈.心筋障害などβ2アゴニストの特性を生かした心血管系作用が見られた。 これらの変化は.予想されるヒトへの曝露量を大幅に上回る曝露量においてのみ見られた。
遺伝毒性
インダンタテロールのエームス試験.V79チャイニーズハムスター細胞染色体異常試験及びラット骨髄小核試験の結果は陰性であった。
生殖毒性
Indataterol は.ラットの生殖能力に対して有意な影響を示さなかった。 ラット及びウサギにおいて.インドテロールの皮下注射による1 mg/kgまでの用量で催奇形性は認められなかったが.これはヒトの1日1回75 μgの用量（mg/m2単位）のそれぞれ130倍及び260倍である。
発がん性
経口投与したトランスジェニックマウスおよび吸入投与したラットの発がん性試験において.腫瘍の発生率に有意な増加は認められなかった。 ヒトの1日1回投与量75μg（単位：mg/m2）の約270倍を雌ラットに生涯投与したところ.良性卵巣平滑筋腫瘍および卵巣平滑筋の巣状過形成の発生率が増加した。 CB6F1/TgrasH2 hemizygousマウスには.ヒト1日1回投与量75μg（単位：m2）の約39，000倍を26週間にわたって経口投与し.CBの発現量を測定した。 mg/m2）で.発がん性を示す証拠は認められなかった。
他のβ2アドレナリン受容体作動薬では.雌ラットの生殖管における平滑筋腫瘍の発生率を高めることが示されているが.これらの知見のヒトへの関連性は不明である。
グロノニウム
反復投与毒性
グロノニウム 0.07, 0.54, 3.98 mg/kg/d を 26 週間吸入投与したラットで水晶体の混濁と軽度あるいは点状の白内障が認められ.これは経鼻吸入投与による眼の局所曝露の多さと関連していると思われる。 水晶体の混濁は.他のムスカリン拮抗薬を用いたラットの長期試験でも認められ.種特異的である可能性がある。 また.喉頭の扁平上皮化生.呼吸器上皮/嗅上皮内の好酸性杯細胞.鼻腔の杯細胞の肥大/増殖がラットで認められました。 喉頭と鼻腔の変化は.回復期を過ぎても顕著に残っていました。 ラットでは肺の気管支肺胞接合部にわずかな上皮の変化が見られ.適応反応であると考えられている。 この試験で有害事象が認められなかった用量（NOAEL）は0.07 mg/kg/dであり.これはヒト臨床推奨1日量50 μgのAUCの30倍に相当し.暴露ベースであることがわかった。
NOAEL は 0.020 mg/kg/d であり，これは曝露量に基づくヒト臨床推奨一日投与量 50 μg の AUC の 10 倍に相当する。
遺伝毒性
グロノニウムのエームス試験.ヒトリンパ球の染色体異常試験.ラット骨髄細胞の小核試験はすべて陰性でした。
生殖毒性
1.5mg/kg/dのグロノニウムをラットに連続皮下投与した結果.雄雌ともに生殖能力が損なわれ.生着数および生胎数の減少が認められました。 曝露量に基づき.ヒト臨床推奨1日量50μgのAUCの約162倍に相当する0.5 mg/kg/dの投与量では.有意な生殖毒性は認められなかった。
グロノニウムを0.09 , 0.54 , 3.05 /kg/d の用量で妊娠ラットに吸入投与したところ.3.05 mg/kg/d の用量で動物の体重.体重増加および食物摂取量が有意に減少した。 母体の NOAEL は 0.54 mg/kg/d であり，3 つの投与量のいずれにおいても胚致死，胚毒性および催奇形性は認められませんでした。
妊娠中のウサギにグロノニウムを0.40，1.30および3.50 mg/kg/dで吸入投与したところ，1.3 mg/kg/d以上の用量で母体の体重および摂餌量の減少が認められたが，胚致死，胚毒性および催奇形性は観察されなかった。
グロノニウムおよびその代謝物はラットの乳汁中に分泌され.乳汁中の濃度は母体血中濃度の約10倍である。
発がん性
トランスジェニックマウスへの経口投与およびラットの吸入がん原性試験において.グロノニウムは.曝露量に基づき.ヒトの1日の臨床推奨量50μgの約53倍および75倍のAUCで有意な発がん性は認められませんでした。
薬物動態
吸収量
本製品の配合剤
吸入投与後.血漿中濃度がピークに達するまでの時間の中央値は.インダンテロールが15分.グリセオフルビンが5分であった。
in vitro試験のデータから.本剤の肺へのニンダテロール放出量は.ニンダテロールの単剤と比較して同程度であることがわかりました。 本剤の吸入投与による定常状態の全身曝露量は.インダンタテロール単剤吸入投与と同程度またはわずかに低いものであった。 本剤の吸入投与によるグロニウムの定常的な全身曝露は.グロニウム50μgの単回製剤の吸入投与による曝露と同様である。
本剤の吸入投与によるインダンタロールの推定絶対バイオアベイラビリティは平均47～66％であった。 グロノニウムの絶対的バイオアベイラビリティは40％であった。
インダクタトロール
インダテロールの定常濃度は.1日1回の投与で12～15日以内に達成された。 ニンダテロールの平均蓄積比は.75μg及び600μgの1日1回吸入投与条件で2.9～3.8（試験14日又は15日の24時間投与間隔と試験日1日のAUC比）であった。
グロノニウム
COPD患者において.グロノニウムは連続投与で1週間以内に薬物動態のホメオスタシスに到達することが確認されています。 グロニウムの推奨用量である50 μgを1日1回投与した場合，定常状態のピーク血漿中濃度は166 pg/mL，トラフ血漿中濃度は8 pg/mLであった。グロニウムの定常暴露（24時間投与時のAUC）は，1回投与後の1.4～1.7倍となった。
流通
インダタテロール
点滴静注後のインジナテロールの分布容積（Vz）は2557リットルであり.広範囲に分布していることが示された。 ヒト血清および血漿タンパク質に対するin vitroでの結合率はそれぞれ94.1%から95.3%.95.1%から96.2%であった。
グロノニウム
静脈内投与後の定常状態のグロニウムの分布容積は83リットル.終末期の分布容積は376リットルであった。 吸入投与後の見かけの最終状態での分布容積は約20倍であり.吸入投与後のクリアランスはやや遅かった。 グロノニウムのin vitroヒト血漿蛋白結合率は.1～10 ng/mLの濃度で38～41％であった。
生体内変換
インダタテロール
ヒトADME（吸収.分布.代謝.排泄）試験において.放射性同位元素を含むインダテロールを経口投与した後.プロトタイプのインダテロールが血清中の主要成分として.24時間の薬物関連AUCの約3分の1を占めた。 血清中では水酸化物誘導体が主な代謝物であった。 Indatrol phenol O-glucuronide と hydroxylated indatrol が二次的な主要代謝物である。 ヒドロキシル誘導体のジアステレオ異性体.N-グルクロニドインダトロール.C-およびN-脱アルキル化生成物がさらに同定されている代謝物である。
In vitroの研究では.UGTのUGT1A1アイソフォームのみがインダテロールをフェノールO-グルクロニドに代謝することが示されています。 ニンダテロールの水酸化反応の主要アイソザイムと考えられるCYP1A1.CYP2D6およびCYP3A4との共インキュベーション実験では酸化的代謝物の形成が認められました。 さらに.in vitroの研究では.インダタテロールは排出輸送タンパク質P-gpに対して低親和性の基質であることが示唆されています。
グロノニウム
In vitro代謝試験により.グロノニウムは動物においてもヒトと同じ経路で代謝されることが示されています。 水酸化反応によって生じるさまざまなモノおよびジ水酸化代謝物.および直接加水分解反応によって生じるカルボン酸誘導体（M9）を検出することができます。 生体内では.経口吸入投与後に嚥下された部分からM9が生成される。 グロニウムのグルクロン酸および/または硫酸抱合体は.反復吸入投与後に尿中に投与量の約3%相当量が検出される。
グロノニウムの酸化的代謝反応は.様々なCYPアイソザイムによって触媒される。 グロノニウムの代謝を阻害または誘導しても.有効成分の全身曝露量に意味のある変化は生じない。
In vitro阻害試験では.グロノニウムはCYP1A2.CYP2A6.CYP2C8.CYP2C9.CYP2C19.CYP2D6.CYP2E1またはCYP3A4/5.排出トランスポーターMDR1.MRP2またはMXR.取り込みトランスポーターOCT1またはOCT2を阻害しないことが示された。 In vitro酵素誘導試験では.グロニウムによるチトクロームP450アイソザイム.UGT1A1.トランスポーターMDR1およびMRP2の臨床的に有意な誘導は認められませんでした。
排泄物
インダタテロール
採尿を伴う臨床試験において.原薬であるインダンタテロールの尿中排泄量は通常.投与量の2％未満であった。 INDANTATEROLの平均腎クリアランスは0.46～1.20 l/hであった。 ニンダテロールの血清クリアランスが 18.8～23.3 リットル/時間であるのに対し.腎臓クリアランスはニンダテロールの全身排泄に果たす役割は小さい（全身クリアランスの約 2～5%）とされています。
インダンタテロールの経口投与によるヒトでのADME試験では.排泄経路は尿経路よりも糞便経路が優位であった。 インダタテロールは.主にプロトタイプの親薬（投与量の54％）.次いで水酸化インダタテロール代謝物（投与量の23％）としてヒトの糞便中に排泄された。 投与量の90％以上が排泄物から回収される物質収支が実現されています。
ニンダテロールの血清濃度は多段階の減少を示し.平均終末半減期は45.5時間から126時間の範囲であった。 反復投与後のインダンタテロールの蓄積速度から求めた有効作用半減期の範囲は40〜52時間であり.定常状態に達するまでの観察期間である約12〜15日と一致する。
グロノニウム
ヒトに[3H]標識グロニウムを静脈内投与した場合.48時間以内に尿中の平均放射能は投与量の約85％となり.さらに胆汁中には投与量の5％が認められた。
プロドラッグ形態のグロノニウムの腎クリアランスは.全身クリアランスの約60～70％を占め.非腎クリアランスは約30～40％を占めています。 胆汁性クリアランスは非腎クリアランスに占める割合が高いが.非腎クリアランスは主に代謝に関連したものである。
グロノニウムの腎クリアランスは，吸入投与で17.4～24.4 L/hであった． 尿中のプロドラッグは投与量の最大20％を占めていた。
グロノニウムの血漿中濃度は多段階に減少する。 吸入投与時の平均終末クリアランス半減期（33～57時間）は.静脈内投与（6.2時間）および経口投与（2.8時間）に比べ有意に延長された。 クリアランスプロファイルは.吸入投与後24時間以上経過しても肺での吸収および/または体内循環への移行が継続することを示唆している。
リニアリティ/ノンリニアリティ
インダタテロール
150～600 µg の用量範囲において.インダンタテロールの全身曝露量は用量に比例して増加した。
グロノニウム
50～200μgの用量範囲において.薬物動態学的定常状態におけるグロニウムの全身曝露量および総尿中排泄量は.COPD患者において用量比例的に増加することが確認された。
特殊な集団
本製品の配合剤
本剤吸入後のCOPD患者の母集団薬物動態解析では.インダンテロールおよびグロニウムの全身曝露量に対する年齢.性別および（除脂肪）体格の有意な影響は認められませんでした。 共変量として.Lean body mass（体重と身長の関数）を同定した。 全身曝露量と除脂肪体重（または体重）との間に負の相関が示されたが.効果の大きさや予測精度を考慮すると.用量調節は推奨されないとした。
喫煙の有無およびベースラインFEV1は.本剤吸入投与後のインダンテロールおよびグリセオフルビンの全身曝露量に有意な影響を与えなかった。
インダントテロール
母集団薬物動態解析の結果.年齢（成人～88歳）.性別.体重（32～168kg）.人種によるindantaterolの薬物動態への臨床的に意味のある影響は認められませんでした。
グロノニウム
COPD患者においては，母集団薬物動態解析の結果，体重と年齢が全身曝露量の個人差に影響する因子であることが示された。 グロニウムとして1日1回50μgの推奨用量は.すべての年齢層.体重層で安全である。
性別，喫煙の有無およびベースラインFEV1は，全身曝露量に有意な影響を及ぼさなかった．
肝障害のある患者
本製品の配合について
軽度及び中等度の肝障害のある患者には.単成分の臨床薬物動態プロファイルに基づき.配合剤の推奨用量を使用することができる。 重篤な肝障害を有する被験者を対象とした試験のデータはない。
インダタテロール
軽度から中等度の肝障害を有する患者において.インジナテロールのCmaxおよびAUCに関連する変化はなく.蛋白結合率も健常者と比較して差はありませんでした。 重篤な肝障害を有する被験者での試験は行われていない。
グロノニウム
肝障害のある患者を対象とした臨床試験は行われていない。 グロノニウムは主に腎臓からの排泄により循環から除去される。 肝代謝の障害は.グロニウムの全身曝露を臨床的に有意に増加させることはない。
腎臓障害のある患者
本製品の配合剤
軽度及び中等度の腎機能障害のある患者には.単成分の臨床薬物動態プロファイルに基づき.配合剤の推奨用量を使用することができる。 重篤な腎障害を有する被験者に関するデータはない。 重度の腎障害または透析を必要とする末期腎不全の患者には.期待される有益性が潜在的な危険性を明らかに上回る場合にのみ本製品を投与してください。
インダタテロール
全身クリアランスに対する尿路の寄与が非常に小さいため.腎障害のある被験者では試験していない。
グロノニウム
腎機能障害はグロノニウムの全身曝露に影響を及ぼす。 平均全身曝露量（AUClast）は.軽度および中等度の腎障害を有する被験者で最大1.4倍.重度の腎障害および末期腎疾患を有する患者で最大2.2倍という中程度の増加が観察された。 軽度及び中等度の腎機能障害（推定糸球体濾過量.eGFR≧30 mL/min/1.73 m2）を有するCOPD患者においては.グロニウムの推奨用量を投与することが可能である。
レース
本製品の配合について
本剤の吸入投与による2つの有効成分の全身曝露量（AUC）は.中国人.日本人および白人の被験者間で有意な差は認められなかった。 他の人種や民族については.十分な薬物動態データが得られていない。
インダタテロール
人種間の差は見られませんでした。 黒人集団における限られた治療経験。
グロノニウム
グロノニウムの吸入投与による全身曝露量（AUC）は.中国人.日本人および白人の間で有意な差は認められなかった。 他の人種や民族に対する十分な薬物動態データはない。
[ストレージ】です。］
密封して湿気を避け.25℃以下で保存してください。
カプセルはブリスターパックに入れ.使用するときだけ取り出してください。 本製品は.子供の手の届かないところに保管してください。
パッケージング
アルミニウム-アルミニウムブリスターパック.6カプセル/プレート。
1箱にカプセル6個とビサボル®吸入器1個が入っています。
1箱にカプセル12個とビサボル®吸入器1個が入っています。
1箱には30カプセルとビサボル®吸入器1個が入っています。
[有効期限】 24ヶ月
標準】の場合］
輸入医薬品登録基準JX20160068。
輸入医薬品登録番号】H20170390.H20170391
メーカー】.
会社名：Novartis Europharm Limited, United Kingdom
プロダクション
プロダクション
工場：ノバルティス ファーマ シュタインAG.スイス
生産拠点住所：Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland
連絡先：ノバルティスファーマ北京有限公司
連絡先：北京市昌平区永安路31号
郵便番号：102200
電話番号：8008101555（固定電話からおかけください。）
4006213132
ファックス番号：010-65057099
ウェブ
住所： www.novartis.com.cn
薬用粉末吸入器の装着方法と使用方法について説明しています。
吸入器の使用方法 吸入器のキャップを開ける。
吸入器を開けるには
吸入器の底をしっかり持ち.ノズル部分を横に引っ張ります。
その後.吸入器を開けることができます。 カプセルの準備
ブリスタープレートをミシン目に沿って破り.ブリスターを1つ取り出します。
背面の保護フィルムをはがし.カプセルを露出させます。
カプセルをホイルから押し出さないでください。 カプセルを取り出してください。
カプセルは常にブリスターに入れ.すぐに使うときだけ取り出してください。
手を乾かし.ブリスターからカプセルを取り出してください。
カプセルは飲み込まないでください。
カプセルを置く
カプセルをカプセルスロットにセットします。
カプセルを直接マウスピースに入れないでください。 吸入器を閉じる。
カチッ」という音がするまで.吸入器を完全に閉じてください。 カプセルを穿孔する。
マウスピースを上にして.吸入器を垂直に持ちます。
両側のボタンを同時にしっかり押す。
カプセルに穴を開けると「カチッ」という音がするはずです。 一度だけ押す。
両脇のボタンを完全に離す。 息を吐き出す。
ノズル部分を口に入れる前に.深く息を吐いてください。
マウスピースに息を吹きかけないでください。 薬を吸入する。
深く息を吸って.薬を気道に吸い込みます。
図のように吸入器を持ちます。 サイドボタンは左右に振り分けてください。 サイドボタンは押さないでください。
吸入器を口の中に入れ.唇でしっかりと包み込みます。
できるだけ深く.すばやく.しっかりと息を吸い込みます。
サイドボタンは押さないでください。 注意事項
マウスピースから息を吸い込むと.カプセルは溝の中で回転し.ヒューヒューという音が聞こえるはずです。 薬が肺に入ると.甘い香りを感じることができます。
ウィーンという音が聞こえない場合。
カプセルがカプセルスロットにはまり込んでいる可能性があります。 こうなったら
吸入器を開け.底を軽くたたいてカプセルを出します。 側面のボタンは押さないでください。
もう一度9と10の手順を繰り返して.薬を吸入してください。 息を止めます。
薬を吸入した後
吸入器を口から離すときは.少なくとも5～10秒.違和感がなければできるだけ長く息を止めてください。
そして.息を吐きながら
吸入器を開けて.カプセルの中に粉末が残っていないことを確認する。
カプセルに粉が残っている場合。
吸入器を閉じる。
手順9～12を繰り返します。
ほとんどの人が1〜2回の吸入でカプセルを空にすることができます。
追加情報です。
まれに.薬を吸入した直後に短い咳をする患者さんがいます。 咳が出ても気にする必要はありません。 カプセルが空であれば.十分な量の薬を塗布したことになります。 このパックに入った粉末吸入器で1日の吸入を終えた後。
再び吸入器を開けて.空のカプセルを取り出してください。 空のカプセルは家庭用ゴミ箱に捨ててください。
吸入器を閉め.キャップを閉めます。
カプセルを吸入器の中に入れて保管しないでください。 注意事項
カプセルは飲み込まないでください。
このパックに入っている粉末吸入器のみを使用してください。
カプセルはブリスターに入れたまま.使用時のみ取り出してください。
カプセルを直接マウスピースに入れないでください。
ボタンを1回だけ押す。
マウスピースに空気を吹き込まないでください。
薬を吸入する前にボタンを離す。
粉末吸入器を水で洗わないでください。 濡らさないこと。 下記「製品メンテナンス」の項参照
薬用吸入器を分解しないでください。
薬を購入するたびに付属の新しい粉末吸入器を使用する必要があります。 各吸入器は30日間使用した後.廃棄してください。
カプセルを吸入器の中に入れて保管しないこと
吸入器とカプセルは乾燥した状態で保管してください。
追加情報
ごく小さなカプセルの破片が篩を通り抜け.口の中に入ることがある。 これらは.舌で感じることができます。 これらの破片を飲み込んだり.吸い込んだりしても害はありません。 カプセルを2回以上刺すと.破片が出る可能性が高くなります（ステップ7）。
製品メンテナンス
吸入器は水で洗浄しないでください。 吸入器を洗浄する場合は.清潔で乾いた糸くずの出ない布でマウスピースを拭いてください。
吸入器は乾燥した状態で保管してください。