自然流産が2回以上連続して起こることを再発性流産（RSA）といいます。 1977年.世界保健機関（WHO）は.妊娠28週以前の流産を妊娠20週以前の流産.体重500g未満の胎児と定義しました。 古典的な理論では.3回以上連続して自然流産をした場合を習慣性流産と定義しています。
病因
不育症の原因は.染色体異常.母体の生殖器異常.母体の内分泌異常.免疫機能異常.生殖器感染症.子宮頸管機能不全.血栓症傾向など.わずか50％の患者さんで特定することが可能です。
1.染色体異常
これには.カップルの染色体異常と胚の染色体異常が含まれます。 カップルでよく見られる染色体異常は.均衡転座とロバートソン転座である。
2.母体内分泌疾患
(1）黄体機能不全が23％～60％を占める。 基礎体温は二相性だが高温期が11日未満.または高温期と低温期の差が0.3未満.子宮内膜生検で分泌反応が2日以上遅れ.黄体期のプロゲステロンが15ng/ml未満で妊娠に対するメコン反応が悪く.黄体機能検査で2～3周期欠損が認められれば診断を入れることができ.黄体機能不全は妊娠卵の着床に影響します。
(2) 再発性自然流産患者における多嚢胞性卵巣症候群の発症率は58％である。 黄体形成ホルモンの高値.高アンドロゲン血症.高インスリン血症は.卵の質と子宮内膜の耐性を低下させる。
(3) 高プロラクチン血症の黄体細胞にはプロラクチン受容体が存在し.高プロラクチンは顆粒膜細胞の黄体化およびステロイドホルモンを阻害するため.黄体機能不全と卵質の低下が起こる。 プロラクチンがヒト胎盤早期絨毛性ゴナドトロピンの分泌を低下させることが判明しています。
(4) 甲状腺機能低下症は再発性自然流産と関連している。 また.再発性の自然流産は甲状腺抗体の存在と関連があると考えられています（このような患者さんでは甲状腺機能はほとんど正常です）。
(5) 不顕性または十分にコントロールされている糖尿病は自然流産の再発を引き起こさず.コントロールされていないインスリン依存性糖尿病は自然流産の発生率が高くなります。
3.母体生殖器官の異常
(1) 子宮の異常 再発自然流産の15％～20％は.子宮の異常を伴うものである。 単角子宮.双角子宮.二重子宮.縦子宮などです。 特に縦隔の不足は流産の再発を招きやすい。 縦隔の子宮内膜は発育が悪く.ステロイドホルモンに鈍感で.血液供給も乏しい。
(2) 子宮腔が小さくなり.ステロイドに対する反応が低下するアッシャーマン症候群。
(3）子宮頸管機能不全は晩期流産や早産を引き起こし.再発流産の8％を占める。 子宮頸管無力症とは.妊娠中に子宮頸管が無痛で消失し.子宮口が拡張することです。 非妊娠時には.No.8 Hagar dilation rodは抵抗なく内頸オスを通過する。
(4）5cm以上の粘膜下筋腫や筋間筋腫は.流産の再発と関連する。
4.生殖器感染症
0. 再発流産の5％～5％は感染症に関連している。 細菌性膣炎患者では妊娠後期の流産や早産の発生率が高く.Chlamydia trachomatisやMycoplasma soliumによる子宮内膜炎や子宮頸管炎は流産につながる可能性があります。
5.免疫機能の異常
(1) 自己免疫性抗リン脂質抗体症候群（APS）：抗リン脂質抗体陽性の臨床症状で.血栓症や病的妊娠を伴う一群の疾患です。 APSは.少なくとも1つの臨床的および検査的な基準を満たすことが特徴です。 臨床的基準は.（i）静脈.動脈.小血管血栓を含む1つ以上の血栓症が確認された場合.（ii）10週未満の妊娠損失を3つ以上含む妊娠合併症がある場合.（iii）妊娠10週以上の胎児死亡が1つ以上あるか.子癇前症または胎盤不全による早産が少なくとも1つ以上ある場合とする。 検査基準：中等度以上の抗カルジオリピン抗体（IgGまたはIgM）またはループスアンチコアギュレーションファクターおよびβ2グリコプロテイン1に対する抗体が陽性であること。 上記3つの検査は.6週間間隔で2回以上繰り返す必要があります。
(2) 同種移植妊娠とは.妊婦が自己免疫系の一連の適応的変化により.子宮内胚移植片に対して拒絶反応のない免疫寛容を示す.半同種移植の成功例である。 免疫制御細胞と抑制細胞のバランスが崩れた場合.例えば.絨毛膜におけるHLA-Gの異常発現.NK細胞亜集団のバランスの崩れ.Thl/Th2バランスの崩れ.防御・遮断抗体の異常.マクロファージの分泌するサイトカインの異常.胚性父性抗原の異常認識による母体免疫低下.その結果母体に遮断抗体や防御抗体ができる.など。 抗体欠乏症.免疫拒絶.流産が起こる。
6.遺伝性血栓症
遺伝性血栓性素因：例えば.FactorVLeiden遺伝子の変異やメチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）遺伝子の異常発現.プロテインSやプロテインCの欠乏により.胎盤の発達や機能に影響を及ぼす血栓性素因がある。
7.その他
不健康な生活習慣は流産に関係します。 1日14本以上喫煙する女性は.対照群に比べ流産のリスクが2倍高くなることが報告されています。 アルコール依存症.カフェインの過剰摂取.有機溶剤や毒物などの環境因子。 肥満は早期流産や再発流産と関連があります。
クリニカルプレゼンテーション
2回以上の連続した自然流産では.閉経後に膣からの出血や腹痛を呈することがあり.臨床症状を伴わない患者さんもいます。
診断名
再発流産の診断には.詳細な病歴の聴取.身体検査.関連する補助的な検査を行い.原因の究明を試みる必要があります。
1.病歴
(1)流産歴：流産月.特徴.形態など。
(2)月経歴。
(3)感染症の既往歴。
(4) 甲状腺機能.プロラクチン.糖代謝.高アンドロゲン血症などに関する内分泌異常の既往歴がある。
(5)血栓の個人・家族歴。
(6) 抗リン脂質抗体症候群に関連する特徴。
(7) 他の自己免疫疾患の既往歴がある。
(8) ライフスタイル：主に喫煙.アルコール依存.カフェインの過剰摂取.妊娠中の薬物使用歴など。
(9)家族歴.産科合併症の既往.胎児死亡に関連する症候の既往
(10)過去の診断・治療歴。
2.身体検査
(1) 定期的な一般検査：肥満.多毛.甲状腺検査.乳房分泌物など。
(2) 骨盤の検査.特に生殖器の異常や感染症の有無を確認する。
3.補助的な試験
(1) 卵管造影.子宮鏡検査.超音波検査。
(2) 両方のパートナーの染色体検査。
(3) 女性パートナーの性ホルモン.甲状腺ホルモン.自己抗体.血糖値.インスリン抵抗性の血液検査。
(4) 抗カルジオリピン抗体またはループスアンチコアギュレーションファクター.抗β2糖蛋白質-1抗体の検査。
(5)ホモシステイン
(6) FactorVLeidenmutation.プロテインS.プロテインCの検査。
(7) 定期的な血液検査とその凝固因子
(8) 血小板凝集能検査
(9) 両方のパートナーの血液型
(10) 卵巣予備能検査
(11)男性パートナーの精液検査。
鑑別診断
流産の種類をまず鑑別する必要があります。 また.子宮外妊娠.妊娠悪阻.機能性子宮出血.骨盤内炎症性疾患.急性虫垂炎などとの鑑別が必要です。
治療法
再発流産については.原因によって異なる治療法があります。
1.黄体機能不全の治療
卵胞発育促進のためにクロミフェンとHMGを適用し.基礎体温上昇後に黄体機能促進のためにヒト絨毛性ゴナドトロピン1000-2000Uを隔日で筋肉内投与.黄体機能療法に替えてプロゲステロンを投与する。
2.多嚢胞性卵巣症候群の治療について
体重管理.メトホルミン内服.妊娠中の黄体サポート。
3.高プロラクチン血症の治療について
ブロモクリプチン.初期用量1.25mgを毎晩就寝時に投与し.徐々に1日1～2回2.5mgまで増量し.達成できない場合はさらに増量することがある。 薬物療法は効果的な低用量で維持されている。 妊娠中の使用については.賛否両論があります。
4.甲状腺機能を正常に保つ
甲状腺機能低下症には甲状腺錠が使われますが.甲状腺ホルモンは正常でも甲状腺抗体が陽性の人が妊娠中に甲状腺ホルモンを使用することについては.議論があります。
5.子宮の解剖学的異常の是正
子宮縦隔切除術.子宮癒着解除.粘膜下筋腫の除去。 5cm以上の単発の間質性筋腫を切除する必要があるかどうかは.議論のあるところです。 子宮頸管機能不全の場合.子宮頸管クラージュが選択されます。
6.抗リン脂質抗体症候群の治療について
経口アスピリンおよび/または低用量プレドニゾンの併用は.低用量ヘパリンと同様に有効であると文献に報告されています。
7.血栓症の遺伝的素因を有する患者さんの治療について
メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）遺伝子の異常発現によるホモシステイン血症の患者には.葉酸.ビタミンB6.B12の補給。factorVLeiden遺伝子に変異がある場合やプロテインSまたはプロテインCの欠損がある場合は.妊娠中にヘパリン抗凝固を考慮することがあります。
8.原因不明の再発流産患者の治療法
上記の原因がすべて除外され.かつ再発流産の診断を満たした患者さんは.原因不明の再発流産となります。 治療は.主に能動的・受動的な免疫療法で行われます。