原発性抗リン脂質症候群
概要］
抗リン脂質症候群（APS）は.動脈および静脈血栓症.習慣性流産.血小板減少症を臨床症状とする非炎症性自己免疫疾患である。
APSは.一次性抗リン脂質症候群と二次性抗リン脂質症候群に分けられます。 抗リン脂質症候群の原因は不明で.遺伝的要因や感染症が関係している可能性があると言われています。 若い人に多く.男女比は1：9.女性の場合は30歳が中央値です。 抗リン脂質症候群は.全身性エリテマトーデスや関節リウマチのような自己免疫疾患に多く見られます。 さらに.短期間に進行性の広範な血栓症を呈し.多臓器不全や死に至ることもある悪性抗リン脂質症候群が稀に存在します。
臨床症状
1.動脈血栓塞栓症.静脈血栓塞栓症
APS血栓症の臨床症状は.関与する血管の種類.位置.大きさに依存し.単一血管または多血管の関与として現れる。 静脈血栓症は.下肢の深部静脈に多く見られますが.腎臓.肝臓.網膜などにも見られます。 動脈血栓塞栓症は脳や上肢に多く.腎臓.腸間膜.冠動脈も侵されることがあります。 脳卒中や心筋梗塞の既往のある若年者では.PAPSを除外する必要があります。
2.産科
胎盤血管の血栓症は胎盤不全を引き起こし.習慣性流産.子宮内苦悶.子宮内発育遅延.死亡の原因となります。 APSの妊婦は.初期に子癇前症やHELLP症候群などの重篤な合併症を起こす可能性があります。
3.血小板減少症
血小板減少症は.APSのもう一つの重要な症状である。
4.その他
網状皮質チアノーゼは80%の患者に後期臨床症状として現れ.重症例では弁置換が必要である。 また.片頭痛.振戦.てんかん.Green-Barre症候群.一過性球麻痺などの精神神経症状が現れることがあります。
表1 APSにおける血栓症の臨床症状
関与した船舶
臨床症状
静脈
手足
深部静脈血栓症
脳
脳静脈洞血栓症
肝臓
小静脈
肝腫大.トランスアミナーゼの上昇
大きな静脈
バッドチャリ症候群
腎臓
腎静脈血栓症
副腎
セントラル？ 静脈血栓症.出血.梗塞.アジソン病
肺
肺血管塞栓症；肺高血圧症
大きな静脈
上/下大静脈血栓症
肌
網目状の打撲傷。
アイ
網膜静脈血栓症
動脈
えだ
虚血性壊死（きょけつせいえし
脳
マクロ血管
脳卒中；一過性脳虚血発作；Sneddon症候群
小血管
急性虚血性脳症.多発性脳梗塞 認知症
心臓
大血管
心筋梗塞.静脈バイパス術後の再狭窄
小型船舶
アキュート
循環不全.心停止
クロニック
心肥大.不整脈.徐脈
腎臓
大血管
腎動脈血栓塞栓症.腎梗塞
小型船舶
腎血栓性微小血管症（Renal thrombotic microangiopathy
肝臓
肝硬変
大動脈
大動脈弓部
大動脈弓部症候群
腹部大動脈
側副血栓症
肌
指先の壊疽（えそ
オキュラー
網膜動脈および小動脈の血栓症
ラボラトリーテスト]の項参照
1. aPLの血清学的検査
(1) ループスアンチコアグラント(LA)
LAは.プロトロンビン複合体（Xa.Va.Ca2+.リン脂質）およびテナーゼ複合体（IXa因子.VIIIa.Ca.リン脂質）に作用し.in vitroでのリン脂質依存性凝固試験の期間を延長するIgG/IgM型の免疫グロブリンですか。 そのため.検査LAはプロトロンビン時間（PT）.活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）.白土凝集時間（KCT）.蛇毒検査（dRVVT）を備えた機能検査となっています。 このうち.KCTとdRVVTはより高感度である。
(2) aCL
aCLは.感染症に多く見られる非b2-GP1依存性抗体と.自己免疫疾患に多く見られるb2-GP1依存性抗体に分類されます。
(3)抗b2-GPⅠ抗体
抗b2-GP1抗体はLA活性を有し.ELISA法により検出され.血栓症との相関はaCLより強く.偽陽性は少なく.PAPSの診断感度はaCLと同程度である。 一般に.抗b2-GPⅠ抗体は1988年にAshersonが提唱した抗カルジオリピン抗体よりも特異性が高いと言われており.抗b2-GPⅠ抗体が中等度あるいは高力価で陽性である患者はPAPSに厳重警戒が必要であると言われています。
(4) その他
血液.尿.血沈.腎機能.クレアチニンクリアランスなどの生化学検査に加え.抗核抗体.抗可溶性核抗原（ENA）抗体.その他の自己抗体を調べ.他の結合組織病の除外を行う。
2.その他のテスト
(1) 超音波診断装置
血管ドップラー超音波は末梢動脈血栓症の診断に.Mモード超音波や断面超音波は心臓弁の構造や冗長性の検出に.超音波は妊娠中期や後期の胎盤機能や胎児の状態もモニターすることができます。
(2) イメージング
血栓症の評価には画像診断が最も有用である。 動脈造影は閉塞部位を示すことができ.MRIは血栓の大きさと梗塞の範囲を明確にするのに役立つ。
(3)組織生検
皮膚.胎盤などの生検では.通常.リンパ球や白血球の浸潤を伴わない血管内血栓症を示し.同様に腎生検では糸球体や小動脈の微小血栓症が認められる。
診断のポイント]をご覧ください。
PAPSの診断は主に臨床症状と臨床検査に依存し.他の自己免疫疾患や感染症.腫瘍.血栓症を引き起こす他の疾患も除外する必要があります。 現在までのところ.統一された国際的な診断基準はありません。
1.診断基準
PAPSの診断のための最新の分類基準を表2に示す。
表2 表2 抗リン脂質症候群の予備的な分類基準
臨床症状
1.血管塞栓症
a) あらゆる組織または臓器に発生した1つ以上の動脈.静脈または小血管の塞栓症であり
b) 画像診断.ドップラー超音波診断.病理組織検査で確認された表在性静脈塞栓症以外の塞栓症であり.かつ
c) 病理組織学的に血管塞栓症が確認され.血管壁に顕著な炎症がないこと。
2.病的な妊娠
a) 妊娠10週以降に超音波検査または直接胎児検診で確認された.1つ以上の原因不明の形態学的に正常な胎児。
b) 重症子癇前症または重症胎盤機能不全により妊娠34週以下で早産した形態学的に正常な胎児が1人以上いる場合.または
c) 妊娠10週以内に3回以上連続して原因不明の自然流産をした場合.母体の解剖学的異常や内分泌異常.親の染色体異常によるものを除く。
検査基準
a) 少なくとも6週間の間隔で2回以上.血液中に中等度又は高力価のIgG及び／又はIgM抗カルジオリピン抗体（ELISA法により検出されるβ2GP1依存性抗カルジオリピン抗体）が存在すること.又は.以下のいずれかを満たすこと。
b) 少なくとも6週間の間隔で2回以上.血漿中にループスアンチコアグラントが存在すること（国際血栓止血学会のガイドラインに従って検査が実施された）。
a APSの診断を確定するためには.少なくとも1つの臨床的基準と1つの臨床検査基準が存在しなければならない。
2.鑑別診断
PAPS の診断は.臨床症状や臨床検査値だけでは困難である。中等度から高度の aCL 力価または LA 陽性の患者で.以下の場合は PAPS を考慮する必要がある： (i) 原因不明の動脈または静脈血栓症. (ii) 通常みられない部位（例えば腎臓または副腎）の血栓症. (iii) 若年者の血栓症. (iv) 血栓の再発. (v) 血小板減少症の再発. (vi) 妊娠時の流産。 妊娠中期から後期にかけての流産。 静脈血栓症は.プロテイン C.プロテイン S.アンチトロンビン III 欠損症.血栓性血小板減少性紫斑病.線溶系異常.ネフローゼ症候群.発作性夜間血色素尿症.白血球増加.経口避妊薬に伴う血栓症などと鑑別する必要があります。 動脈血栓症は.高脂血症.糖尿病性血管障害.血栓閉塞性血管炎.血管炎.高血圧症などとの鑑別が必要である。
aPLの存在は必ずしも血栓症の発生を意味せず.IgGまたはIgMクラスのaCL抗体陽性は正常者の約12％に見られることに留意することが重要である。 梅毒やエイズ.ライム病.伝染性単核球症.結核などの病気は.抗リン脂質抗体の陽性率がそれぞれ93%.39%.20%.20%となっています。 また.フェノチアジン.プロカインアミド.クロルプロマジン.ヒドラジンベンダジド.フェニトインナトリウム.キニーネ.プロプラノロール.経口避妊薬などの薬剤もaPLを誘導することがあります。 さらに.メラノーマ.腎芽腫.肺癌.リンパ腫.白血病などの悪性腫瘍でもaCLや抗b2GPI抗体陽性になることがあります。
治療の選択肢と原則]。
1.一般原則
PAPSの主な治療は.対症療法.血栓症予防.流産の再発防止です。 SLEや重度の血小板減少症（50×109/L以下）.溶血性貧血などのSAPSの特殊な症例を除き.一般にホルモン療法や免疫抑制療法は必要ありません。 抗凝固療法は.主に血栓症のあるaPL陽性の患者.または流産を繰り返したことのある抗体陽性の妊婦に使用する必要があります。 無症状の抗体陽性患者には.抗凝固療法の適応はありません。 (詳細は表3参照）
表3 中等度または高力価のaPLを有するAPS患者に対する治療法の選択肢
臨床条件
治療法
無症候性
無治療.またはASA75mg/日
血栓症が疑われる場合
ASA 75mg/日
静脈血栓症の再発
ワルファリン（INR2.0～3.0）.無期限。
動脈血栓塞栓症
INR 3.0.無期限
初めての妊娠
無治療.またはASA75mg/日
単発流産.10週未満 < span="">
無治療.またはASA75mg/日
再発性流産.または10週以降の流産で血栓症がないもの
妊娠中から産後6～12週まで低用量ヘパリン（5000IU.1日2回投与）を投与
再発性流産.または10週以降の流産.血栓症
ワルファリンによる妊娠中および産後のヘパリン療法
網状皮質チアノーゼ
無治療.またはASA75mg/日
血小板数 50 x 109/L 以上
処理なし
血小板数50×109/L未満
プレドニゾン 1～2mg/kg
2.一般的に使用される抗凝固剤
(1) ヘパリン及び低分子量ヘパリン
ヘパリンは層別化されていない？ LMWHはヘパリンと比較して.①半減期が長い.ヘパリンが1時間（0.4～2.5時間）であるのに対し.LMWHは2倍である.②半減期が長い.という特徴があります。 抗血栓作用は強いが抗凝固作用は弱い.③血小板への影響が少ない.④骨粗鬆症になりにくい.など。
ヘパリンは1回12,500IU（100mg）投与されるが.近年.成人では1日15,000IU以下と少量になる傾向があり.臨床的には静脈内または皮下注射で用いられる。lmwhは2,500～3,000IUを通常1日1回.高用量では12時間毎に皮下投与される。 < span="">
ヘパリン治療の検査指標を通常APTTでモニターし.ヘパリン投与量を通常の1.5～2.0倍にコントロールする。 ヘパリンの過剰摂取による出血は.フィセチンで中和することができます。フィセチン1mgはヘパリン100IUを中和することができますが.フィセチンはゆっくりと漸増させる必要があります。
(2) ワーファリン
ワーファリンの抗凝固作用のメカニズムは.ビタミンK依存性の凝固因子の合成を阻害することである。 したがって.ワーファリンの過量投与による出血は.ビタミンK拮抗薬で治療することが可能である。 本剤は催奇形性を有するため.妊婦には禁忌とされている。 本剤の半減期は33時間で.通常12～24時間で効果が現れます。 最初は2.5～5mg/日.維持量は個人差があり.通常7.5～10mg/日以下.平均4～6mg/日で徐々に少量投与する必要があります。
ワーファリンはPTでモニターされ.国際標準比（INR）で評価されます。INR＝患者のPT／標準PTで.INR＞3.0なら出血のリスクが高まり.INR＞5なら出血のリスクが極めて高くなります。
(3) 抗血小板剤
抗血小板剤は.血小板の接着.凝集.放出機能を阻害し.血栓症を予防・抑制する。 TXA2の産生を抑制する①アスピリン（ASA）.50～300mg/日またはスルピリド0.2.3回/日.②ジピリダモールはCa2+活性を抑制し血小板のcAMP濃度を上昇させる.ASAと併用可.25～50mg.3回/日.③チクロピジンはADP受容体を介して血小板とフィブリノゲンが連結することを抑制.使用可。 0.25.1~2回/日； ④FenflumizoleはTXA2合成酵素を阻害するので.50mg.2回/日を使用する。
(4) ヒドロキシクロロキン
aPLの産生を抑えることができ.抗血小板凝集作用があり.最近の研究ではaPL患者を血栓症から守ることができることが示唆されています。 副作用は.めまい.肝機能障害.心伝導系抑制.眼底薬物沈着などですが.クロロキンに比べて副作用は軽度で.発生率も低くなっています。 投与量 0.2~0.4/d.
3.急性期治療
急性期の血栓症は血栓除去術.静脈血栓症は72時間以内に手術.動脈血栓症は8~12時間以内に血栓除去術や血管バイパス術で治療することが可能です。 中国ではウロキナーゼやストレプトキナーゼがよく使われ.血栓溶解療法後の抗凝固療法にはヘパリンやワルファリンが使用されます。 しかし.臨床経験では.再エンボリズムがすぐに起こるため.血栓溶解剤は有用ではないことが示唆されています。
4.慢性期における治療
慢性期には経口抗凝固療法が中心となりますが.長期の抗凝固療法は血栓症の再発率を低下させる反面.出血の可能性を高めるため.特に注意が必要です。 INRは.動脈血栓症では2.5～3.0.静脈血栓症では2.0～3.0で監視・管理する必要があり.抗凝固療法が良好であっても血栓症を有する患者にはヒドロキシクロロキンを使用することができる。
5.妊娠中の治療について
(1) 流産の既往がない.または妊娠10週以内に流産した場合.通常は低用量のASAで治療する (2) 妊娠10週以降の流産の既往がある場合.妊娠確認後.ヘパリン5000IUを1日2回.出産前に中止する (3) 血栓の既往がある場合.妊娠前からヘパリンまたは低分子ヘパリンによる抗凝固を妊娠中にも開始する ワルファリンは不要です。（4）産後治療では.産後3ヶ月は血栓症のリスクが大きいため.産後6～12週間は抗凝固療法を継続する必要があります。可能であれば.産後2～3週間でヘパリンからワルファリンに変更することも可能です。
6.血小板減少症の治療について
血小板が50×109を超える軽度の血小板減少症で.血栓症を合併していない患者は観察可能.血栓症で血小板100×109未満の患者は抗凝固療法を慎重に行う.血小板5×109未満は抗凝固療法を禁止しプレドニン1~2mg/kg/d.プロペシア高用量静注.400mg/kg.血小板上昇後に抗凝固療法で治療可能である。
7.悪性抗リン脂質抗体症候群
この症候群はしばしば突然発症し.一般に抗凝固療法と.より大量のホルモン剤の併用.必要に応じて血漿交換や免疫グロブリンの静脈内投与が提唱される。