腹水は肝硬変の主な合併症の一つであり.肝硬変患者の入院の主な原因である。肝硬変患者における体液貯留の発生は.その病歴において重要なマーカーとなります。2006年のPlanasらの研究では.腹水が溜まった患者さんの1年死亡率は15％.5年死亡率は44％であり.腹水の発生・進展を予防・管理することが肝硬変患者さんの予後を改善するための重要なポイントとなっています。
腹水の現在の治療法
現在の腹水治療の手段は十分ではありません。米国の腹水を伴う成人肝硬変のガイドライン2012年版アップデートでは.腹水患者に対する第三選択治療が推奨されていますが.よく見るとそのほとんどが「中止」となっており.腹水治療に推奨される薬剤はスピロノラクトンとフロセミドの併用.1日1回のみとなっています。腹水の治療に関する欧州の最新ガイドラインは.依然として「肝硬変性腹水.自然腹膜炎および肝腎症候群に関する臨床実践ガイドライン」（2010年版）である。欧州のガイドラインでは.単剤投与と併用投与の議論にスペースを割いており.1週間に2kg未満の体重減少では腹水治療に効果がないと判断されている。フロセミドは強力な利尿薬であるが.腹水の主因はアルドステロンの分泌亢進であり.アルドステロン受容体拮抗薬の使用が妥当であることから.腹水患者にはスピロノラクトンがより有効であるとされている。一方.欧州のガイドラインでは.アルドステロンの効果は非常に緩やかであるため.アルドステロン拮抗薬であるスピロノラクトンの投与量を7日ごとに調節する必要があると考えられています。中国では.筆者の病院で遭遇するような腹水患者は新規でないことが多く.併用薬を使用する機会が多くなります。
主に患者の体重減少の度合いに応じて投与量を調整する。現在使用されている利尿剤は.腎不全.肝性脳症.電解質異常（低カリウム.高カリウム.低ナトリウム）.女性化乳房.筋肉けいれんなど.一連の合併症を引き起こすことがあるので.恣意的に増量してはいけないのです。また.低ナトリウム血症を伴う腹水に対しては.現在の治療では基本的に無力であり（50％近い発症率）.低ナトリウム血症を悪化させるだけである。
腹水の発生機序
肝硬変患者の腹水は.低ナトリウム血症や腎障害などの他の合併症を併発することが多く.相互に関連しあって持続的に進展します。これらの合併症は.肝硬変→門脈圧亢進→内臓動脈の拡張→有効動脈量の不足→レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RASS）.交感神経系.バソプレシン（抗利尿ホルモン系）などの血管収縮系の活性化という共通の病理基盤を有している。これらのシステムが活性化することで.最終的に腹水.低ナトリウム血症.肝腎症候群が引き起こされる。香港大学医学部教授のFlorence Wongは.これらのシステムの活性化が肝臓と腎臓に及ぼす影響について述べている。フローレンス・ウォンは.肝硬変の自然な経過を図式的にうまく説明している。肝硬変の進行における二つの重要な出来事は.腹水の発生であり.これは患者が代償性から脱償性へと移行することを示すものであり.また低ナトリウム血症である。肝硬変における低ナトリウム血症は.予後不良の独立した予測因子であり.低ナトリウム血症の程度は肝硬変の進行に伴い発生・悪化します。難治性腹水の患者は低ナトリウム血症を伴うことが多く.肝腎症候群の患者の多くはすでに血中ナトリウム濃度が低くなっています。
この病態の発生には.バソプレシンが重要な役割を担っています。バソプレシンは.アルギニン・バソプレシン（AVP）または抗利尿ホルモン（ADH）としても知られ.主に水分代謝に影響を与える唯一のホルモンです。肝硬変ではバソプレシンの分泌が増加します。バソプレシンの作用には3種類の受容体があり.腎集合管に分布するタイプII受容体が主に水分代謝に関与しています。バソプレシンが腎集合管細胞の基底膜にあるV2受容体に結合すると.水チャネルタンパク質（APQ2）を活性化して水.特に自由水の再吸収を増加させ.血液量の増加や希釈性低ナトリウム血症を引き起こす可能性があります。バソプレシンは主に水分代謝を調節しているが.ナトリウムに対する作用もないわけではない。バソプレシンが集合管V2受容体に結合すると.表皮ナトリウムチャネルも活性化され.ナトリウムの再吸収が促進される。
肝硬変における腹水の形成にはバソプレシンが重要な役割を担っているため.腹水治療のためにバソプレシン受容体拮抗薬を選択することは合理的な選択であると思われます。現在.中国ではトルバプタンが唯一のそのような製品であり.肝硬変腹水に対するトルバプタンの効果について.以下に詳しく述べます。
新規バソプレシン受容体拮抗剤トルバプタン
作用機序と利点
トルバプタンの作用機序は.現在使用されている利尿剤とは全く異なるものである。現在の利尿薬はナトリウムの排泄に依存し.ナトリウム排泄型利尿薬とも呼ばれますが.トルバプタンは電解質の排泄に依存せず.排液型利尿薬とも呼ばれ.トルバプタンは電解質異常を起こしません。トルバプタンのナトリウム排出作用は.基礎血中ナトリウム値と相関があり.血中ナトリウムが132mEq/L以下ではナトリウム排出は顕著ではなく.逆に基礎血中ナトリウムが132mEq/L以上ではナトリウム排出は顕著である。
フロセミドなどの側副利尿薬は.有機アニオン輸送タンパク質（OAT-1.OAT-4）が血管表面から近位尿細管の内腔表面に分泌され.濾液とともにヘンリーの上行枝の太線部に輸送されて作用することが必要である。V2受容体は主に腎集合管の血管表面に分布しているため.トルバプタンは因子の影響を受けにくく.低蛋白血症や腎機能低下でも十分に作用することができます。
また.トルバプタンは微小循環レベルでも大きな優位性を持っています。トルバプタンは自由水を多く排泄するため.水分が排泄された後の血漿浸透圧は上昇し.血管内の静水圧は低下する。両者の複合効果により.血管外溶液を血管内レベルに移動させることができ.神経ホルモンを活性化させずに血管内容積と血流を維持しながら.臓器の脱血の両方を促進することができるのである。低血圧（収縮期105mmHg未満.90mmHg以上）の患者では.トルバプタンは依然として有効であり.血圧を低下させることはない。
肝硬変性腹水におけるトルバプタンの主な臨床エビデンス
トルバプタン肝硬変の第Ⅲ相試験では.従来の利尿剤（アルドステロン＋フロセミド）で効果が不十分な肝硬変性腹水患者に.トルバプタン7.5mg/日を追加すると.さらなる体重減少.腹水量の減少.浮腫の改善が認められました。基礎血中ナトリウム値は本試験の全例で正常値［（135.7±4.1）mEq/L：従来型治療群，（135.3±4.5）mEq/L：トルバプタン群］であり，治療経過中に従来型治療群で有意に低下したことから（P＝0,006），現在の従来型治療が，肝硬変における予後不良の独立予測因子である低ナトリウム症を誘発し増悪させると考えられました．トルバプタン群では.ベースラインと比較して血中ナトリウムが有意に高かったが（P=0.0002）.低ナトリウム血症は生じなかったことから.肝硬変腹水へのトルバプタン添加は低ナトリウム血症の発生を抑制することが示唆された。すでに低ナトリウム血症が発生している肝硬変性腹水では，低ナトリウム血症を効果的に是正するだけでなく，低ナトリウム血症による脳浮腫の軽減，認知機能の向上，QOLの改善など，トルバプタンの利点はさらに顕著になる．
肝硬変性腹水に対するトルバプタンによる治療の臨床実践は.現在6カ月までとなっている。本試験では.6ヵ月後に投与前より低い体重が維持され.肝・腎機能および電解質には影響がなく.低ナトリウム血症も生じなかったことが示された。生体電気インピーダンス分析器の測定により.体重減少は主に細胞外の水分であることが証明された。
トルバプタンを用いた観察研究では.肝細胞癌および肝腎症候群を伴う肝性腹水患者において.トルバプタンは高い有効性を維持しています。トルバプタンによる肝性腹水の治療は.開腹治療と比較して.開腹および入院といった追加の治療事象を有意に減少します（p＝0.01）。
安全性データ
トルバプタンの臨床安全性プロファイルは良好であり.口渇と頻尿が主な副作用で.その他の副作用はプラセボと比較して有意差はありませんでした。多発性嚢胞腎を対象とした臨床試験（60～120mg/日を3年間投与）で示された肝障害のリスクから.肝硬変患者におけるトルバプタンの安全性は懸念されていました。しかし.最近の解析により.トルバプタンによる肝障害は疾患特異的であり.現在.多発性嚢胞腎の患者さんでのみ発生していること.肝硬変.心不全.低ナトリウム血症を含む他の患者さんは.トルバプタンによる肝障害を起こす傾向はないことがわかっています。
まとめ
肝硬変患者の予後を改善するためには.腹水の発生と進行を予防・管理することが重要であり.腹水治療において薬剤は大きな中心的役割を担っています。現在の欧米のガイドラインでは.腹水治療にスピロノラクトンなどのアルドステロン受容体拮抗薬やフロセミドなどのコラテラル利尿薬を中心に使用することが推奨されており.スピロノラクトンはフロセミドに優先して使用されている。
新規バソプレシン受容体拮抗薬であるトルバプタンは.肝硬変患者の腹水量をさらに減少させ.それに伴う浮腫を改善し.血漿アルブミン低下.肝腎症候群.肝細胞癌を併発している患者にも有効な新しい排液利尿薬である。低ナトリウム血症の患者では.トルバプタンは血中ナトリウムを補正し.肝硬変の低ナトリウム血症による脳浮腫を軽減し.認知機能やQOLの向上に有効であり.血中ナトリウムが正常な患者では.トルバプタンは高ナトリウム血症を引き起こさない。開腹手術と比較して.トルバプタンはイベントの発生を抑制する。従来の利尿剤と比較して.トルバプタンは電解質異常.腎障害.神経ホルモンの活性化を引き起こさない。結論として.現在のデータに基づけば.トルバプタンは腹水患者に対する有効かつ安全な新たな治療選択肢となる。