米国国立包括癌ネットワーク（NCCN）は.最新の質の高いエビデンスに基づく癌研究と専門家のコンセンサスに基づいた臨床推奨を策定し.国際的な癌学会で広く影響力を発揮しています。 2014年版ガイドライン第2版と比較して.新ガイドラインでは肝細胞癌（HCC）に関するアップデートが多くなっています。 新ガイドラインでは.肝細胞癌のスクリーニングと治療の領域において.より詳細な追加と改善を行いました。 今回は.新ガイドラインの具体的なポイントを取り上げ.解説しています。 1.肝細胞癌のスクリーニング Bruixらによると.肝細胞癌の主な感受性は.肝硬変患者とB型肝炎ウイルスキャリアである。 このグループに対しては.超音波（US）または血清α-フェトプロテイン（AFP）による6-12ヶ月ごとの肝細胞癌スクリーニングを推奨しており.新ガイドラインではUSが望ましい方法であると強調されています。 AFP検査とUSは.肝細胞癌のスクリーニングとして最も一般的に使用されているツールです。 中国でB型肝炎ウイルス感染者または慢性肝炎患者の大規模サンプルを対象に行われた研究では.肝細胞癌に対するUSの検出率.偽陽性率.陽性適中率はそれぞれ84.0%.2.9%.6.6%であり.AFPの69.0%.5.0%.3.3%.USとAFP併用ではそれぞれ92.0%.7.5%.3.0%となりました。 3.0%. これらの結果は.HCCスクリーニングにおいてUSがより優れた検出方法であることを示しているが.USの結果の精度はオペレーターの主観に左右されるため.AFP検査を感受性集団に同時に重畳すれば.HCCの検出率を高めることができる。 肝細胞癌の早期段階では.血清AFP値は通常上昇しないため.肝細胞癌スクリーニングにおけるAFPの使用には限界があることに留意すべきである。 新ガイドライン」における肝細胞癌の診断は.基本的に「ガイドライン」と同様であり.肝硬変や慢性肝疾患を根拠とした占拠性肝病変の存在と.CT.MRI.超音波検査（CEUS）などの3段階強化画像診断で2つ以上の肝病変を認めることが確定診断の基準である。 新ガイドラインでは.生検で陰性でも増大が続く占拠性病変の場合.画像診断で肝細胞癌が確認されなければ.癌の可能性を否定できず.多職種による識別を含む監視が推奨されると強調しています。 新ガイドラインでは.肝細胞癌と診断された患者さんに対して.肝炎特異的評価.肝機能評価.胸部CTなどを含む包括的な集学的評価を推奨しており.その結果に基づいて.肝細胞癌患者さんを.（1）切除可能または移植可能病変で.患者の身体状態や合併症に応じて手術できる患者さん.（2）切除不能病変.（3）移植不能病変の患者さんの4つに分類しています。 (2) 切除不能な病変を有する患者 (3) 限定病変または軽度の肝外転移を有する限定病変で.患者の身体状態や合併症により手術不能な患者 (4) 転移を生じた患者。 新ガイドラインでは.手術.局所治療.全身治療.臨床試験.支持療法など.患者さんによって異なる治療法を推奨しています。 3.1 外科的治療 肝細胞癌に対する主な外科的治療の選択肢は.部分肝切除術と肝移植である。 肝部分切除術は.血管浸潤のないあらゆるサイズの実質腫瘍に対して治癒の可能性がある治療法であり.手術合併症率および死亡率は5％以下である。 しかし.肝細胞癌に対する部分肝切除術では.病変部以外の正常に機能している肝実質も切除する必要があるため.患者の機能状態.併存疾患の有無.全肝機能.切除後の残存肝の大きさや機能.腫瘍や肝解剖に関わる臨床能力を術前に慎重に見極める必要があります。 「新しいガイドラインでは.以下の条件を満たす場合.部分肝切除が治癒的な選択肢となりうることが示唆されています。 (1) 良好な肝機能：Child-Pugh クラス A.門脈圧亢進症がないこと (2) 大血管浸潤のない実質腫瘍：視覚的または顕微鏡的血管浸潤の存在は.肝細胞癌再発の強い予測因子 (3) 適切な残肝量：肝硬変のない患者では少なくとも20％の肝臓が保存されるべきで.Child-Pugh クラス A の肝機能を満たす肝硬変患者では.以下の場合に少なくとも20％の肝臓が保存されるべきです。 術後残肝量（FLR）/総肝量比が推奨値以下で.肝切除術が適応となる患者には.術前の門脈塞栓術（PVE）を検討する必要があります。 大規模なレトロスペクティブ研究の結果.肝細胞がん患者における肝部分切除後の5年生存率は50％以上であり.肝機能が良好な早期肝細胞がん患者においては.5年生存率は約70％に達する可能性があることがわかりました。 しかし.切除可能な多発性肝細胞癌や血管浸潤を起こした患者に対する部分肝切除の役割は議論のあるところである。 最近のレトロスペクティブな解析によると.直径5cm以下の腫瘍1個または3cm以下の腫瘍3個までの肝切除の全5年生存率は81％であり.新ガイドラインでは.これらの特徴を満たすHCC患者には肝切除を検討することができるが.手術前に慎重に評価する必要があると述べている。 1996年.Mazzaferroらが切除不能肝細胞癌と肝硬変患者における肝移植選択のためのMilan基準を提案し.United Network of Organ Sharing（UNOSG）が発表されました。 これは.United network for organ sharing（UNOS）により採用され.UNOS肝移植基準として改訂されました：直径5cm以下の単一腫瘍.または最大直径3cm以下の2-3腫瘍で.大血管浸潤や肝外転移を伴わないものです。 UNOS基準を満たすHCC患者さんは.肝移植を検討することができます。 国際的には.肝移植は早期肝癌と中等度から重度の肝硬変患者（Child-PughグレードBおよびCの肝機能を有する患者）の初期治療の選択肢として広く認知されています。 UNOSの基準では.肝移植の適応となる患者さんは肝部分切除術の適応とならないことになっていますが.Child-PughクラスAの早期肝細胞癌の患者さんに対しては.現在.肝部分切除術も一般的な臨床治療法の選択肢となっています。 残念ながら.これらの患者さんの初期治療を肝部分切除や肝移植と比較した研究はなく.新ガイドラインでは.これらの患者さんの初期治療の選択には.集学的治療評価を総合的に組み合わせることを推奨しています。 肝移植に適しているが腫瘍の境界が大きい肝細胞癌の患者さんにUNOS基準を拡大する可能性は.現在肝移植の分野で話題になっていることです。 カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）のYaoらは.UNOS基準の拡張版であるUCSFルールを提案した：腫瘍径が6.5cm以下の単一腫瘍または最大4.5cm以下の腫瘍が3個以下のHCC患者（累積腫瘍径＜8cmも満たす）は肝移植候補として検討可能である。 候補者 UNOSの基準を超えているがUCSFの基準を満たしている患者の肝移植後の生存率を調査したところ.5年生存率は38％から93％と大きなばらつきがあった。 UNOSデータベースのレトロスペクティブ分析によると.腫瘍の直径が3〜5cmのサブグループは.より小さな腫瘍の患者さんと比較して.生存率が有意に低いことが示されました。 そのため.UNOS基準を超える肝細胞癌患者が拡張基準を満たした場合.肝移植による治療が可能かどうかという議論がある。賛成派は.UNOS基準を超える肝細胞癌患者は肝移植で治癒できると主張し.反対派は.腫瘍の大きさや病期が過度に大きくなると血管侵襲や腫瘍の再発のリスクが高くなり.臓器の需要と供給に大きな圧迫を与えるという主張である。 UNOS基準を超える患者さんに対して肝移植を検討すべきかどうかについては.新ガイドラインではHCC手術の原則の中で.UNOS基準を満たす患者さんには移植を検討すべきとされていますが.UNOS基準をわずかに超える患者さんの治療法については.移植を検討する研究施設もあり.より議論のあるところです。 また.腫瘍がミラノ基準を超えていても.ステップダウン治療後に基準を満たす患者さんでは.肝移植を検討することもあります。 切除不能病変や限定病変.軽度の肝外転移を有する限定病変で.患者の病状や合併症により手術ができない患者に対しては.局所治療.全身治療.臨床試験.支持療法などの非外科的治療法が推奨されているが.そのうち2014年の第2版に基づく新ガイドラインは以下のように推奨されている。 新ガイドライン」は.2014年のガイドライン第2版をベースに.アブレーション.動脈直接療法.外部放射線治療などの局所治療を推奨し.動脈直接療法と外部放射線治療についてはよりアップデートしています。 「新ガイドラインでは.動脈直接治療におけるradioembolizationの頭文字をとって “RE “と表記しています。 経動脈的ラジオエンボリゼーション（TARE）は.腫瘍に関連する毛細血管層に高線量の放射線を照射し.治療を目的とした新しい塞栓術の方法である。 ベータ線を放出するイットリウム90の微小球を埋め込んだカテーテルから投与することで.放射線の透過が制限されるため.正常な肝臓組織の被曝を低減することができます。 放射線塞栓療法は.中・進行性肝細胞癌に有効な治療法として広く報告されています。 TAREは.経皮的化学療法塞栓療法（TACE）と比較して.肝細胞癌患者の生存期間に有意差はないが.病勢進行までの期間が延長され.放射線毒性も軽減されることが分かっている。 「新しいガイドラインでは.ビリルビン値が51.3μmol/L（3mg/dL）を超える患者には.分割注射ができない限り.すべての動脈直接療法は相対的に禁忌であることも強調されている。 また.イットリウム90マイクロスフェアの放射性により.ビリルビン値が34.2μmol/L（2mg/dL）を超える患者には肝疾患のリスクが増加するため.HCCに対するTAREを用いる場合は患者の肝機能に特に注意する必要があります。 ”新しいガイドラインでは.強度変調放射線治療（IMRT）と陽子線治療（PBT）が初めて外部放射線治療治療の原則に追加されました。 IMRTは.腫瘍や特定の領域に放射線やX線を正確に照射する高精度な放射線治療の最新モダリティです。 IMRTは.従来の放射線治療よりも副作用が少なく.より高い線量の放射線を腫瘍自体に安全に照射することができます。 デメリットとしては.操作が複雑であること.1日の処理時間を長くして計画を追加する必要があること.処理前の安全審査作業が必要であることなどが挙げられます。 IMRTは現在.前立腺がん.頭頸部がん.中枢神経系がんに広く使用されており.また.乳がん.甲状腺がん.肺がんのほか.肝臓がんの治療にも限定的に使用されています。 PBTは.陽電子などプラスに帯電した粒子状の原子を用いて.標的部位にコンフォーマルに外部照射する放射線治療です。 PBTはそのユニークな線量沈着特性により，光子外部ビーム放射線治療と比較して標的部位に所定の線量を供給する。すなわち，非常に狭く定義された組織領域内に高強度の線量分布を迅速に生成してブラッグピークを形成し，その後エネルギーは急速に減衰して体外に逃げ，標的組織外に大きな放射線量沈着が生じない。 PBTは.周囲の正常な組織を照射から守ることができない場合に適しています。 PBTの肝がんを対象とした第Ⅰ相臨床試験は.2014年9月に終了しました。 3.3 全身療法 ほとんどの肝細胞癌患者は.進行した病気で診断され.根治的治療の機会を失っている。したがって.全身療法は非常に進行した肝細胞癌患者に対する唯一の選択肢である。 全身療法は.ソラフェニブをベースとした化学療法が主体で.全身化学療法と動脈内化学療法がある。 ”新ガイドラインでは.肝疾患を理由に切除不能な腫瘍の患者さんについては.移植の可否を評価し.移植が可能な場合は積極的に移植センターへ紹介し.適応がない場合は局所治療.ソラフェニブをベースにした化学療法による全身治療.臨床試験.支持療法を検討することが推奨されています。” 新ガイドラインでは.局所治療が望ましいとし.化学療法を用いるかどうかを支持するデータはないとしています。 現在.国内外で進行性肝細胞癌に使用されている主な化学療法レジメンは.ソラフェニブです。 新ガイドラインでは.肝機能がChild-PughクラスAを満たす切除不能病変.肝移植に適さない広範囲病変.病状や合併症のために手術に適さない限局病変.転移を起こした患者さんに.ソラフェニブを推奨しています。 ソラフェニブはChild-PughクラスBの肝機能を有する患者さんにも使用できますが.安全性と投与量に関するデータはまだありません。 したがって.新ガイドラインでは.ビリルビンが高値の患者にはソラフェニブを特に慎重に使用するよう勧告しています。 新ガイドラインでは.肝細胞癌患者における標的治療薬として.血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）阻害剤であるベバシズマブを挙げている。この薬剤は進行肝細胞癌患者の臨床試験で一定の治療効果を示しているが.有効な試験データがないため.その支持は得られない。 しかし.その臨床治療を裏付ける有効な臨床試験データは不足しています。 ASCO Annual Report: Advances in Clinical Oncology 2015」では.肝細胞がんの標的治療薬として.腫瘍細胞のVEGFR1～3.線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）1～4.血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）βなど様々な因子を阻害するチロシンキナーゼ阻害剤「lenvatinib」も挙げられています。 が.それを裏付ける臨床データも不足しています。 肝細胞癌は予後不良であり.ほとんどの症例が進行した状態で診断されるため.長期にわたる研究の結果.多くの先進的な治療手段が登場しています。 新ガイドライン」では.（1）Child-PughクラスA肝機能の進行性HCC患者には第一選択薬としてソラフェニブを.Child-PughクラスB肝機能の場合はクラス2Aの選択肢として.（2）UNOS基準を満たす早期HCC患者には肝移植が最善の治療選択肢として推奨されています。 (2)腫瘍の進行や移植リストからの削除の確率を減らすために.HCC患者に橋渡し療法を行うことができる。(3)外科的治療に適さないHCC患者には局所治療を検討することができる。アブレーションは.適切な位置にあり.集学的診察の後に診断された小さな腫瘍に適しており.TACEやTAREなどの動脈直接療法は切除不能または手術不能でアブレーションに適していない患者に使用することができる。 外部放射線治療は.腫瘍が1～3個で転移がない.あるいは軽度の転移がある場合に適応となり.アブレーションや塞栓術が禁忌の場合にも選択肢となる。（4）すべての肝細胞癌患者は治療前の評価を受け.治療目的の患者スクリーニングと活発な多職種連携が必要。肝細胞癌患者には質の高いランダム化臨床試験は少なく.前向き臨床試験には患者のステージに関わらず参加することがベスト。 前向き臨床試験への参加は.患者さんのステージに関わらず.治療への最良のアプローチとなります。 2011年.中国抗癌学会肝臓癌委員会は「原発性肝癌の局所切除療法に関する専門家コンセンサス」を発表し.同年.旧衛生部は「原発性肝癌の診断と治療基準」を発表した。 NCCNの臨床実践ガイドラインは.臨床的な証拠と治療経験に基づいて.米国内の学際的な専門家が到達したコンセンサスである。 しかし.国内の専門家が到達した肝腫瘍の管理に関するコンセンサスとは.いくつかの相違点があります。 中国の実際の臨床状況を考慮しながら.NCCNガイドラインを参照する必要があります。