中国はウイルス性肝炎が多い地域で.A.B.C.D.Eの5種類の代表的なウイルス性肝炎が蔓延しており.肝炎ウイルスによる重度肝炎は急速に進行し.危険な予後を呈しています。 E型肝炎ウイルスは妊婦にのみ重症化しやすい。2種類以上の肝炎ウイルスの混合感染も重症肝炎の重要な原因であり.約50％が混合感染であると言われている。 重症肝炎の臨床像と治療の特異性から.1983年にウイルス性肝炎の別形態として分類された。 2000年.西安で開催された第10回全国ウイルス肝炎会議では.中国におけるウイルス肝炎の予防と治療のためのプログラムが採択されました。 このプログラムでは.中国におけるウイルス性肝炎を.急性肝炎.慢性肝炎.重症肝炎.胆汁性肝炎.肝硬変の5つの臨床型に分類しています。 その中でも重度肝炎は.さらに急性重度肝炎.亜急性重度肝炎.慢性重度肝炎の3つの臨床型に分類されます。 北京大学人民病院肝胆膵外科 黄磊（ホァン・レイ
1.重度肝炎の具体的な診断基準
(1) 急性重度肝炎：急性黄疸型肝炎.2週間以内.極度の衰弱.明らかな消化器症状.II度以上の肝性脳症の急速な発現（IV度に分類）.プロトロンビン活性（PTA）40％以下.他の原因の除外.肝性濁態肝硬変の狭窄進行.黄疸が急速に深くなる；又は黄疸が非常に浅い.あるいは黄疸がまだ出ていないが上記の症状があると考えるべきもの。 疾患を考慮する必要があります。
(2) 亜急性重症肝炎：2週間から24週間以内に極度の倦怠感.顕著な消化器症状.PTAが40％以下のプロトロンビン時間の著明な延長を伴う急性黄疸性肝炎で.他の原因が否定されないもの。 黄疸が急速に深まり.1日あたり17.1μmol/ L以上上昇するか.血清総ビリルビンが正常値の10倍を超えることがある。 肝性脳症のうち.II度以上のものを脳症（脳浮腫.脳ヘルニアなどを含む）.腹水とその関連症状（胸水などを含む）を最初に発症したものを腹水と呼ぶ。
(3) 慢性重症肝炎：慢性肝炎または肝硬変の既往があること.慢性B型肝炎ウイルス保有歴があること.肝臓疾患の既往またはウイルス保有歴はないが.慢性肝臓疾患の兆候（肝掌握.くも状母斑など）.画像変化（脾臓の肥厚など）.生化学変化（ガンマグロブリン上昇.アルブミン／グロブリン比低下または反転など）.肝組織学検査から慢性化を裏付けること.が本タイプ発生の根拠です。 肝炎 B型またはC型慢性肝炎.あるいはB型慢性肝炎キャリアでA型肝炎.E型肝炎.その他の肝炎ウイルスに重複感染している場合.A型肝炎.E型肝炎.その他の肝炎ウイルスによる急性または亜急性重症肝炎を除いて.特に分析が必要である。 慢性重症肝炎は亜急性重症肝炎と同様の臨床像で始まり.病状の進行とともに悪化し.重症肝炎の診断基準（PTA≦40％.血清総ビリルビン＞10倍）に到達します。
亜急性肝炎と慢性肝炎は.有効性の判断や予後の推定を行うために.その臨床症状によって早期.中期.後期の3段階に分けることができます。 早期：激しい倦怠感や消化器症状.黄疸の急激な増加.血清ビリルビンが正常値の10倍以上.PTAが30～40％以下.または病理学的に確認されるなど.重症肝炎の基本的な基準を満たす。 しかし.重大な脳症は発生しておらず.腹水もない。 中間期：グレード2の肝性脳症または著明な腹水.出血傾向（出血斑や点状出血）.PTA≦20～30％。 後期：難治性合併症及び肝腎症候群.消化管出血.高度出血傾向（注射部位の点状出血等）.重症感染症.補正不能な電解質異常又はII度以上の肝性脳症.脳浮腫.PTA≦20％。
2.重症肝炎の臨床検査
重症肝炎患者における肝機能検査の目的は.診断と鑑別診断の基礎となること.肝障害の程度を把握すること.重要な指標として病状の推移を観察すること.予後を予測すること.治療の指針とすることである。 重症肝炎の臨床現場では.以下のような肝機能検査がよく行われます。
(1) プロトロンビン時間（PT）.PTA：肝臓は凝固機構において極めて重要な役割を果たしており.凝固因子の合成能力は肝細胞の機能状態を反映するため.肝臓による凝固因子の産生を調べる凝固検査は.実は肝機能検査なのです。 PTからPTAを算出することで.検査室ごとのPTの違いをなくし.比較・調和を図りやすくしています。 PTA < 40%は.重症肝炎の診断のための主要な生化学的指標として認識されており.その変化の早さと早期診断の容易さから.現在最も感度と信頼性の高い方法の一つとなっています。 PTAが低いほど出血の発生率が高く.死亡率も高くなる。 臨床医が考慮すべき問題点として.重症肝炎や肝硬変の減圧期の患者さんでは.PTAの値が同じでも予後は変わらず.同じ意味を持たないということが挙げられます。
(2) 血清ビリルビン：重症肝炎患者では.肝細胞の激しい壊死や損傷.機能低下.肝細胞内の胆汁分泌装置の代謝障害.胆管の破裂.剥離・分解した細胞による閉塞によるビリルビンのプールなどにより血清直接・間接ビリルビンの増加（肝細胞黄疸）がみられます。 肝不全を合併した重症肝炎では.肝細胞黄疸は肝臓への血流低下.低酸素症.内毒素血症が引き金となり.あるいは悪化することが多いのです。 重症肝炎では.肝細胞の壊死や損傷が激しく.総ビリルビンは通常171μmol/L以上となります。急性重症肝炎では.肝細胞の破壊が短期間で進むため発症から3～5日以内はあまり高くなりませんが.肝細胞の壊死が進行すると血清ビリルビンは1日平均17.1～34.2μmol/Lとなり.このことが急性重症の一つの特徴になります。 肝炎の進行に伴い.血清ビリルビンは1日平均17.1〜34.2μmol/Lで上昇し.急性重症肝炎の特徴であるビリルビンの上昇率はより意味を持つようになります。 亜急性および慢性の重症肝炎では.血清ビリルビン値は高く.罹患期間とともに増加する。 平均総ビリルビン値＞342μmol/Lの重症肝炎患者群では罹患率および死亡率が65％であったが.平均総ビリルビン値＞531μmol/Lの別の患者群では罹患率および死亡率が95％であった。 ビリルビンが高いほど.死亡率が高く.予後が悪い。
(3) 酵素と胆汁の分離：ビリルビンが漸増し続ける中.ALTはあるピークに達した後.徐々に低下し.やがて正常値まで低下するが.状態は低下せず悪化し.ビリルビンとの分離現象を形成し.「胆汁と酵素の分離」と呼ばれ予後不良を示す。 これは.ALTの約80％が肝細胞の血漿中に存在するためで.肝細胞の障害により細胞膜の透過性が変化したり破壊されたりすると.ALTが血液中に漏れ出し.病気の初期にALTの上昇を引き起こすのです。 しかし.一定期間経過するとALTは枯渇し.半減期が短いため.血清値は徐々に低下していきます。 胆汁酸酵素の分離」現象は.重度の肝細胞壊死を起こした10日以降に顕著になるが.すべての重症肝炎の症例で見られるわけではない。 胆汁酵素分離は.慢性重症肝炎ではよく見られるが.急性重症肝炎の初期や生存者では見られない。
(4) AST/ALT比：門脈アミノトランスフェラーゼ（AST）の80％は肝細胞のミトコンドリア内に存在し.細胞質には20％しか存在しない。 アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）は細胞血漿中にしか存在しないので.正常な肝細胞血漿のAST/ALT比は約0.6である。 急性肝炎では.ASTがALTより低く.その比率は1以下である。この場合.肝細胞の損傷にもかかわらず.ミトコンドリアは無傷のままである。 重症の肝炎では.ミトコンドリアも傷つき.ミトコンドリアからASTが放出され.AST/ALT比が上昇する。 両者の比は.肝細胞の損傷の程度を反映し.予後の推定に役立つ。 中国では.重症肝炎の生存者ではAST/ALT比が0.31〜0.63であるのに対し.死亡した人では1.2以上というデータもあります。
(5) 血清コリンエステラーゼ（CHE）：CHEは主に肝細胞で合成され.アルブミンや凝固因子の合成に深く関わっており.アセチルコリンエステラーゼとブチリルコリンエステラーゼに分けられ.後者は肝細胞で生成され主に臨床的に検出されます。 この酵素が10u/dL未満であれば.肝細胞に深刻な障害があることを示しています。 急性肝炎ではこの酵素の活性が上昇するが.重症肝炎では肝細胞の壊死や損傷が激しく.血清CHEの活性も低下する。
(6) 血漿コレステロール（CHO）：CHOは肝細胞の粒子で合成され.正常人の血清コレステロール値は3.3〜5.9mmol/Lです。血漿コレステロールの60〜80％は肝臓から来ますが.重度の肝細胞障害では肝臓でのコレステロールの合成が低下するので.血漿コレステロールは著しく低下しています。 急性重症肝炎では.血清コレステロール値が低下し.2.6mmol/L以下は予後不良のサインとされています。 急性および亜急性の重症肝炎患者272人のうち，血漿CHO < 2.6 mmol/ Lの患者101人の死亡率は91%であり，CHO値の低下が予後を左右することが示された． 重症肝炎で臨床的に見られる「一高三低」の生化学マーカー（血清ビリルビン高.PTA低.コレステロール低.ALT低）は.肝炎の進行と予後不良のサインである。
(7)血中アンモニア：アンモニアは強い毒性を持つ。 正常な人の場合.血中アンモニアは100ug%を超えることはない。 内因性アンモニアは.体内でアミノ酸が脱アミノ化されることにより生成されます。 外因性アンモニアは.主に消化管から吸収されます。 正常な人は1日に約4gのアンモニアを腸管（主に大腸）から吸収しているので.腸は体内の主なアンモニア供給源といえます。 肝性脳症の非常に多くの患者さんでは.血液中または脳脊髄液中のアンモニア濃度の上昇が見られます。 肝障害の場合.アンモニアは肝臓で尿素に変換される可能性があります。 急性重症肝炎の患者さんでは.血中アンモニアが正常であることもあり.予後との間に有意な関係は認められません。 しかし.アンモニアの増加を伴う亜急性および慢性の重症肝炎の患者さんは.予後が悪いと言われています。
(8) 血清アルカリフォスファターゼ（ALP）：肝臓はこの酵素を産生し.胆汁から排泄する主要な臓器である。 閉塞性黄疸では胆汁分泌が障害され.血清ALPはしばしば著しく上昇する。肝細胞性黄疸では肝細胞障害または肝細胞の再生によりこの酵素の過剰生産が刺激されてこの酵素も高値となる。 重症肝炎の患者さんでは.この酵素のレベルの低下は.しばしば肝細胞の深刻で広範な損傷を示唆しています。 したがって.ALP活性は胆道閉塞.肝内閉塞の鋭敏な指標であり.肝疾患の予後判定にも役立つ。
(9) 乳酸（Lac）：正常人は.主にピルビン酸代謝により.1日に約15〜20mmol/Kgの乳酸を産生する。 乳酸は好気的条件下では肝臓で代謝されなければならないため.組織の低酸素状態や重度の肝機能低下などの条件下では末梢組織で生成され.血液中に容易に蓄積し.血中乳酸値の上昇を招く。 ウイルス性肝炎.特に重症の肝炎では.程度の差こそあれ.血中乳酸が増加する。 また.肝臓の損傷が激しいと動脈中の酸素分圧が低下し.血中乳酸値と動脈中の酸素分圧には負の相関がある。 重症肝炎では.血中乳酸値 > 2 mmol/Lは.予後不良の予測因子として感度92％.特異度71％.精度85％である。 肝不全では.乳酸値が2mmol/L以上であれば.予後不良のもう一つの指標となることが示唆される。
(10) グルタチオン-S-トランスフェラーゼ（GST）：GSTは.肝細胞障害の新しい指標と考えられており.肝の解毒・結合機能に関わる低分子タンパク質群で.ビリルビン結合タンパク質とも呼ばれ.細胞血中に存在し生体半減期が短いタンパク質である。 肝障害が発生した場合.ALTよりも分子量が小さく.肝細胞を通過して血液中に入りやすいため.肝細胞の障害を反映する感度が高いのが特徴です。 正常値は13.6±5.81u/Lであり，GSTの増加の大きさは，重症肝炎＞慢性肝炎＞急性肝炎＞肝硬変の順であった． 重症肝炎でGST値が持続的に上昇し.ALTが徐々に低下することは予後不良のサインであり.GSTが重症肝壊死の予測因子であることが示唆された。
(11)その他の指標：急性重症肝炎では.発症早期からγ-グロブリンの増加.アルブミンの減少を認めます。 急性および亜急性重症肝炎の患者さんでは.病状が改善するとγ-グロブリンが正常に戻ることがありますが.慢性重症肝炎では常に減少することなくピークを維持し.最初の2種類の重症肝炎と区別されるようになっています。 芳香族アミノ酸／分岐鎖アミノ酸（BCAA／AAA）比は正常時で3〜4：1ですが.急性重症肝炎ではBCAAが軽度上昇.亜急性重症肝炎と慢性重症肝炎では共に低下.すべての重症肝炎でAAAが上昇することがあります。 BCAA/AAA＜1の患者さんの死亡率は81％であり.予後は非常に不良です。 したがって.BCAA/AAAは亜急性および慢性重症肝炎の評価における予後指標として使用することができる。 重症肝炎における内毒素血症の有病率は64～100％である。 Guarnerらは.重度肝炎や肝硬変の患者で.減圧相の血漿中エンドトキシンは腹水のある患者で有意に高く.肝腎症候群の発生と密接に関連していることを発見しました。
3.重症肝炎の外科的治療
重症肝炎は.発症が早く.病状が重く.症状が複雑で.死亡率も高く.特効薬がないのが特徴です。 予後は非常に悪く.内科的治療による生存率は20-40％であり.重症肝炎は当然.肝移植の対象となります。 重症肝炎に対する肝移植の成績は.肝炎の原因.発症時期.手術前の患者の状態や手術のタイミング.内科的治療.患者の年齢.体調.ドナー肝臓の質.移植病院の経験など.さまざまな要因に影響されます。 Matsunamiらは.2001年以前の日本の大学において.重症肝炎に対する肝移植の有効性を報告し.生存率は56-100%であったという。
しかし.重症肝炎の適応として肝移植を選択することについては.ドナー肝の供給源が限られていること.肝移植の外傷が大きいこと.周術期のリスクが高いこと.生涯にわたる免疫抑制療法が必要なこと.肝移植の効果が症例によって異なること.などを考慮すると.まだ議論の余地があると思われます。 肝移植を受けるべき患者さんの判断基準は.国や地域によって異なります。 一般に.臨床移植医や肝臓専門医は.臨床検査などの客観的な指標をもとに.自ら判断することができます。 これらの検査で予後不良を示唆する変化が複数見られる場合は.内科的な肝保存療法にこだわらず.肝移植の術前準備を開始することを決定する必要があります。 ここでは.他の国で使われている基準も考慮することができます。 例えば.フランスでは.30歳以上.45歳以上のPTAの場合という基準があります。
2. 亜急性重症肝炎
3.PTA＜10％であること
4. 総血清ビリルビン値が18mg/dl以上であること。
5. 血清直接ビリルビン／総ビリルビン比が0.67以下であること。
II 肝性脳症は.5日間の内科的治療後.以下の項目に基づいて再予測し.2つすべてを満たす場合.肝移植のために予測生存を取り消し.それ以外の場合は肝移植を待って登録を継続すること。
1.I度肝性脳症からの覚醒.またはII度以上の脳症における嗜眠の改善。
2.PTAの回収率50％以上
除外項目：1.脳浮腫を合併したグレードⅢ以上の脳症，2.重症感染症，循環不全，呼吸不全，腎不全，消化管出血，神経症状，DICのある患者。
上記の適応はまだ臨床的に適用するのが面倒だったので.2000年に日本急性肝不全学会が再度.重症肝炎に対する肝移植の適応をより簡潔なものにすることを提案しました。
1. 黄疸から脳症まで >14 日間
2.脳症発症時の総血清ビリルビン値20mg/dl以上
3.脳症発症時にCTで測定した肝容積