腎細胞がんにおける体細胞遺伝子の変化について知ることができたのは.次世代シーケンサー技術の登場によるものである。 遺伝性腎細胞癌の連鎖解析により.長年この種の腫瘍の遺伝子研究の焦点となってきたVHL遺伝子に変異が確認されました。染色体3pに位置するVHL遺伝子は.通常は散発性の遺伝性明細胞腎細胞癌で広く変異している癌遺伝子です。 これまでの研究では.VHLの変異状況と患者の臨床的予後との関連性が評価されてきましたが.残念ながら明確かつ安定した関連性は見出されていません。 腫瘍のシークエンスに関する最近の研究では.VHL変異に加えて.明細胞腎細胞癌患者には3p遺伝子座の変異を含むいくつかの再発性変異があることが示されており.そのうちの1つがPBRM1で.これは明細胞腎細胞癌患者の40％に切断変異として生じるものである。 PBRM1はBaf180タンパク質をコードしており.このタンパク質は転写装置においてSWI/WNFクロマチンリモデリング複合体のサブユニットと結合している。 同じく3pに位置するBAP1は.明細胞性腎細胞がん患者の15%で変異しており.VHLを含む135遺伝子が存在するユビキチン媒介タンパク質加水分解バイパス（UMPP）の一部であるデユビキチンと関連したタンパク質をコードしています。 UMPPをコードする遺伝子は.VHL遺伝子に変異がない場合でも.低酸素誘導因子の過剰発現と関連しています。 興味深いことに.PBRM1変異とBAP1変異は相互に排他的であることが多く.遺伝子分裂の臨床的意味をさらに検討する必要があることが示唆されます。 そこでPayal Kapurたちは.BAP1欠失に関する最初の研究を基に.PBRM1変異またはBAP1変異のいずれか.あるいは両方を持つ明細胞腎細胞がん患者の臨床特性を明らかにすることにしました。 この研究は.次世代シーケンサー技術の登場により.腎細胞がん患者の遺伝子変化と患者の臨床転帰の相関を探る上で.代表的なものとなっています。 本研究では.テキサス大学サウスウェスタン医療センター（UTSW）の患者データを用いてローカルデータベースを作成し.さらにがんゲノムアトラスプロジェクト（TCGA）が公開するデータベースの患者データを適用して検証コホートを形成し.研究成果の検証を行った。 その結果.BAP1変異腫瘍の患者さんは.PBRM1変異腫瘍の患者さんと比較して.侵襲性の高い病変や発現量の少ない病態が多く.その結果.患者さんの全生存期間に大きな差があることがわかりました。 BAP1変異腫瘍患者とPBRM1変異腫瘍患者の生存に関するリスク比（HR）を比較すると.UTSWコホートではHRが2.7（95％信頼区間0.99～7.6）.TCGAコホートでは2.8（同1.4～5.9）となり.両者で同じであった。 さらに.BAP1変異腫瘍とPBRM1変異腫瘍は.重複しない生物学の異なる遺伝子発現プロフィールを示しました。 PBRM1およびBAP1変異の状態は.日常臨床において腎細胞癌のバイオマーカーとしてすぐに利用できるものではありませんが.これらの知見は臨床的に非常に価値のあるものであると言えます。 次に.VEGFなどの全身療法やmTOR阻害剤などの標的治療を受けている患者さんにおける.これらの変異の予測価値を明らかにすることが重要です。 腎細胞がんのユニークな遺伝子プロファイルは.標的治療に対するこの病気の反応性を示唆するものです。 米国FDAは2012年に7つの治療法を承認しています。 しかし.これらの治療法の選択は.患者の遺伝的特性だけにとどまらず.患者が極めて重要な第3相臨床試験の参加基準を満たすかどうか.患者の選択.治療によって起こりうる毒性作用.コストの問題などが考慮されます。 さらに.BAP1およびPBRM1変異が明細胞腎細胞癌の発癌の初期イベントであり.患者の腫瘍に広く見られることが確認された場合.腫瘍の不均一性に関する最近提案された変異状況は.バイオマーカーとしての変異状況の使用をあまり重視しないようにします。 利用可能なデータから.明細胞性腎細胞がんに適した新しい候補遺伝子を選び出すために.他の有用な分類を選択することができました。 SETD2とMLL2.UTX（KDM6A）とJARID1C（KDM5C）の2つのメチル化酵素をコードする遺伝子では変異が少なく.生物学的特徴や治療法が異なる他の分子サブタイプを定義できる可能性があります。 分類方法としては.特定のバイパスにおける変異の有無が考えられる。 前述のように.プロテアソーム系のタンパク質をコードする.あるいは分解するタンパク質がUMPP群に複数存在する。 最近の研究では.UMPP遺伝子を検査した結果.98人の明細胞腎細胞癌患者のうち48人がUMPPバイパスに非サイレント体細胞変異を有しており.明細胞腎細胞癌の患者はUMPP変異患者と非UMPP変異患者に分類されることが示唆されている。 結論として.本研究は.腎細胞がん患者におけるエクソームシーケンスによって得られるデータの理解を深め.その情報を臨床応用するのに役立つように設計されています。 今後.これらのデータの知識と理解を深めることで.標的治療の効果や臨床判断におけるバイオマーカーの役割をさらに向上させたいと考えています。