ミルタザピン錠の使用方法

by Specialist

承認日

 ミルタザピン錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください

 注意事項
自殺念慮と抗うつ薬
うつ病（MDD）などの精神疾患を対象とした短期臨床試験の結果から.小児.青年.若年成人（<24歳）において.抗うつ剤がプラセボと比較して自殺念慮および自殺行為を行うリスク（自殺念慮）を高めることが示されています。 小児.青年または若年成人（<24歳）に本薬または他の抗うつ薬の使用を検討している人は.そのリスクを臨床上の必要性と比較検討する必要があります。 短期臨床試験では.24歳以上の成人における抗うつ薬の使用による自殺念慮のリスクの増加は.プラセボと比較して示されていない；65歳以上の成人では.抗うつ薬の使用により自殺念慮のリスクは減少した。 うつ病や特定の精神疾患は.それ自体が自殺のリスクの増加と関連しており.抗うつ薬による治療開始後に臨床症状の悪化.自殺念慮.行動の異常な変化がないか.あらゆる年齢の患者を注意深く観察する必要があります。 ご家族や介護者の方には.よく観察し.医師とコミュニケーションをとることが重要であることをお伝えください。 本剤は小児への使用は承認されていない（［使用上の注意］及び［小児への投与］を参照）。

 薬剤名］。
一般名：ミルタザピン錠
販売名：Mirtazapine®（ミルタザピン
英語名：Mirtazapine Tablets
羽生ピンイン：Midanping Pian
成分】本剤の主成分はミルタザピンである。
化学名：1,2,3,4,10,14b-ヘキサヒドロ-2-メチルピラジニル［2,1-a］ピリド［2,3-c］［2］ベンザゼピン
化学構造式。
分子式：C17H19N3
分子量：265.35
性状】 本品は青色のフィルムコーティング錠であり.フィルムコーティングを除去すると白色またはオフホワイトになる。
効能・効果】うつ病の治療
仕様】15mg。
用法・用量］
経口投与する。 水と一緒に飲み込み.噛まないでください。
大人
有効量は通常1日15～45mg。治療の開始用量は15mgまたは30mg。通常.1～2週間の投与で効果が現れる。 適量を服用した場合.2～4週間で効果が現れるはずです。 効果が不十分な場合は.最大投与量まで増量することができる。 2～4 週間服用しても効果がない場合は.服用を中止すること。
腎障害のある患者
中等度から重度の腎障害（クレアチニンクリアランス＜40ml/min）のある患者では.ミルタザピンのクリアランスが減少する。 中等度から重度の腎障害のある患者に使用する場合は.用量を慎重に選択すること（［使用上の注意］参照）。
肝障害のある患者。
ミルタザピンのクリアランスは.肝障害のある患者では減少する。 肝障害のある患者に使用する場合は.用量を慎重に選択する必要がある。 重篤な肝障害のある患者を対象とした試験は実施されていないため.本剤を使用する場合には特に注意すること（【使用上の注意】参照）。
ミルタザピンのクリアランス半減期は20-40時間であるため.1日1回の投与（できれば就寝時）に適しています。 また.分割して服用することも可能です（例：朝夕1回ずつ.夜間は多めに服用する）。
十分な治療を維持するために.患者さんは少なくとも6ヶ月間継続して本剤を服用する必要があります。
離脱症状を防ぐため.徐々に中止することが望ましい（[使用上の注意]を参照）。
[副反応】をご覧ください。］
うつ病の患者さんは.病気そのものに起因する症状を示すことが多いため.どの症状が病気そのものによるもので.どの症状がミルタザピン治療によるものかを区別することが困難な場合があります。
ミルタザピン錠の無作為化プラセボ対照臨床試験において.5％以上の発現率で報告された主な副作用は.眠気.鎮静.口渇.体重増加.食欲増進.めまい.疲労感などでした。 また.米国で実施された対照臨床試験の結果によると.ミルタザピン使用に関連し（発生率5％以上）.プラセボ投与群での発生率と異なる（ミルタザピン投与で2倍以上）主な有害事象は.眠気.食欲増進.体重増加.めまいであった。
患者（非うつ病患者を含む）を対象に実施されたすべての無作為化プラセボ対照試験では.ミルタザピンの有害事象が評価されました。 メタ解析（meta）では.治療期間が12週間までの20の臨床試験が計画され.1501人（134人年）の患者が最大60mg/日の用量のミルタザピン.850人（79人年）がプラセボで治療されました。 これらの試験の延長期間は.プラセボ治療との比較可能性を維持するために除外された。
表1は.臨床試験においてミルタザピン錠剤投与群がプラセボ群と比較して高く.統計的に有意であった副作用の発現率を.自発的な副作用の報告も含めて分類して示したものである。 自発的な報告における副作用の頻度は.臨床試験で報告された事象の割合に基づきました。 ミルタザピンの無作為化プラセボ対照試験で観察されなかったもの.及び自発的に報告された副作用の頻度は「頻度不明」に分類された。
表1 ミルタザピン錠の副反応
全身臓器分類 非常に多い
(≧1/10) 共通
(≧1/100～1/10 未満) 時々
(≧1/1,000～＜1/100) 希少価値
(1/10,000以上～1/1,000未満） 頻度不明 血液・リンパ系異常 骨髄抑制（顆粒球減少症.顆粒球減少症.再生不良性貧血.血小板減少 症）。
好酸球増多 内分泌障害 抗利尿器ホルモン分泌障害 代謝・栄養異常 体重増加1
食欲増進1 低ナトリウム血症 精神障害 夢の異常
意識の混濁
不安2,5
不眠症3.5 悪夢2
マニア
アジテーション2
幻覚
精神運動性そわそわ感（じっとしていられない.運動過多を含む） 積極的な自殺念慮6
自殺行動6 神経障害 眠気1, 4
セデーション1,4
頭痛2 眠気1
めまい
振戦感覚異常2
レストレスレッグス症状
シンコペア・ミオクロニックコンバッション（痙攣発作）
5-ヒドロキシトリプタミン症候群
口腔内感覚異常
構音障害 血管障害 姿勢低下 低血圧2 消化器障害 口渇 吐き気3
下痢止め2
嘔吐2
便秘1 口腔内感覚の減退 口唇浮腫
唾液の増加 肝胆道系の異常 血清トランスアミナーゼ活性の上昇 皮膚及び皮下組織の異常 薬疹2 Stevens-Johnson 症候群
疱瘡状皮膚炎
多形紅斑
中毒性表皮壊死融解症 筋骨格系及び結合組織の異常 関節痛
筋肉痛
背部痛1 横紋筋融解症7 腎・尿異常 尿閉 全身・投与部位症状 末梢性浮腫1
疲労感 夢遊病のような症状
全身性浮腫
局所浮腫 研究 クレアチンキナーゼ増加1 臨床試験におけるこれらの事象は.ミルタザピン投与中にプラセボ投与中よりも多く発生し.統計的に有意であった。
2 臨床試験におけるこれらの事象は.ミルタザピンよりもプラセボ投与時に多く発生しましたが.統計学的な有意差はありませんでした。
3 これらの事象は.臨床試験においてミルタザピンよりもプラセボ投与時に多く発生し.統計的に有意であった。
4 注：投与量の減少は.一般に眠気・鎮静の減少をもたらさないが.抗うつ薬の効果を損なう。
5 不安や不眠（うつ病の症状である可能性がある）は.通常.抗うつ剤治療を受けているときに発生したり.悪化したりすることがあります。 ミルタザピン投与により.不安や不眠症の症状が発現または悪化することが報告されています。
6 ミルタザピン投与中又は投与中断後早期に自殺意思及び自殺行動を示した例が報告されている（【注意】を参照）。
7 5-ヒドロキシトリプタミン症候群に伴う横紋筋融解症.多剤併用過量投与の症例報告で.後者はミルタザピンとの関連性を明確にできなかった。
 臨床試験の実験室評価において.トランスアミナーゼおよびガンマ・グルタミル・トランスフェラーゼの一過性の上昇が認められた（ただし.関連する有害事象の報告では.プラセボと比較して統計学的な差は認められなかった）が.本薬の投与により.トランスアミナーゼおよびガンマ・グルタミル・トランスフェラーゼの上昇が認められた。
小児
小児を対象とした臨床試験において.体重増加.蕁麻疹.高トリグリセリド血症などの有害事象が高頻度に認められました。
米国で実施されたミルタザピン錠剤の1日5～60mgの短期プラセボ対照試験において.1％以上の発現率でプラセボ群より高率に発現した有害事象を表2に示す。
表2 米国における短期間の対照試験で1％以上の発生率を示した臨床経験a
ボディシステム
臨床上の有害反応 ミルタザピン錠
(n=453) プラセボ
(n=361) 全身衰弱 8% 5% インフルエンザ症状 5% 3% 腰痛 2% 1% 消化器系 口渇 25% 15% 食欲増進 17% 2% 便秘 13% 7% 代謝・栄養異常 体重増加 12% 2% 末端浮腫 2% 1% 浮腫 1% 0% 筋骨格系 筋痛 2% 1% 神経系 眠気 54% 18% めまい 7% 3% 夢異常 4% 1% 異常な考え 3%。 1% 震え 2% 1% 錯乱 2% 0% 呼吸器系呼吸困難 1% 0% 泌尿器系排尿障害 2% 1% ミルタザピン錠で治療した患者の少なくとも1%が報告した事象を含む。ただし.プラセボ群での発生率がミルタザピン錠群と同等かそれより高かった以下の事象は除く：頭痛.感染.疼痛.胸痛.動悸.頻脈.姿勢低下.吐き気.消化困難.下痢.胃腸症状。 鼓腸.不眠.神経質.性欲減退.高血圧.咽頭炎.鼻炎.発汗.弱視.耳鳴り.味覚倒錯など。
 米国で実施された短期プラセボ対照試験結果
投与中止に至った副作用
米国で実施された6週間の対照臨床試験において.ミルタザピン錠を服用した患者453名のうち約16％が有害事象により治療を中止し.プラセボを服用した患者361名のうち約7％が有害事象により治療を中止しました。 治療中断に関連し.薬剤関連と考えられる最も一般的な（1％以上の）有害事象は以下の通りです（すなわち.患者の排菌率がプラセボ群の少なくとも2倍となった事象）。
米国で実施されたミルタザピン錠剤の6週間投与試験において.投与中断に至るまで
治療を中断した主な有害事象 有害事象により治療を中断した患者の割合 ミルタザピン錠（n=453） プラセボ（n=361） 眠気 10.4% 2.2% 吐き気 1.5% 0%でした。 
 心電図（ECG）の変化
6週間のプラセボ対照試験において.ミルタザピン治療を受けた患者338名とプラセボ治療を受けた患者261名の心電図が分析された。 QTcの平均変化量はミルタザピン投与群で+1.6msec.プラセボ投与群で-3.1msecであり.心拍数の平均増加量はミルタザピン投与群で3.4拍／分.プラセボ投与群で0.8拍／分であった。 これらの変化の臨床的意義は不明であった。
54名の健常者を対象としたプラセボ・Moxifloxacin併用無作為化比較臨床試験において.MirtazapineのQTc間隔への影響を暴露反応解析により評価した結果.MirtazapineはQTc間隔に影響を及ぼさないことが確認された。 本試験では.ミルタザピン濃度とQTc間隔延長の間に正の相関が認められたが.ミルタザピン45mg（治療量）及び75mg（治療超量）のいずれも.QTc間隔に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。
ミルタザピンの市販前評価で観察されたその他の有害事象。
合計2,796名の患者にミルタザピン錠が複数回投与され.市販前の臨床試験（非盲検試験及び二重盲検試験.非対照試験及び対照試験.入院試験及び外来試験.固定用量試験及び用量調節試験）において治療状況及び投与期間に大きなばらつきがあった。 治験責任医師は.本治療に関連する有害事象を.選択した用語で報告します。 したがって.類似した種類の有害事象をより少数の標準化された事象カテゴリーにグループ化しなければ.有害事象を呈した個人の割合について意味のある評価を提供することはできないでしょう。
以下.有害事象はCOSTART（Standardised Adverse Reaction Vocabulary Standardised Coding）の用語を用いて分類し.その発生率は.治療中に少なくとも1つの有害事象を経験した2796人の患者の割合を示しています。 報告された事象はmirtazapine投与中に発生したものであるが.必ずしもmirtazapineが原因ではないことを強調することが重要である。 有害事象発生率：一般的に1％以上.時に1％～1000分の1.稀に1000分の1未満。
上表に記載されていない有害事象は以下の通りです。 また.臨床的に重要な事象については.【使用上の注意】に記載しています。
全身：共通：倦怠感.腹痛.急性腹症.時に：悪寒.発熱.顔面浮腫.潰瘍.光線過敏反応.頚部硬直.頚部痛.腹部膨満.希：蜂巣炎.胸痛（剣状突起下）。
循環器：共通：高血圧.血管拡張.時に：狭心症.心筋梗塞.徐脈.心室性期外収縮.失神.片頭痛.低血圧.希：心房性不整脈.拡張期リズム.血管性頭痛.肺塞栓症.脳虚血.心肥大.静脈炎.左心不全。
消化器：普通：嘔吐.食欲不振.たまに：腹鳴.舌炎.胆嚢炎.悪心・嘔吐.歯肉出血.口内炎.大腸炎.肝機能検査異常.稀：舌変色.潰瘍性口内炎.唾液腺肥大.唾液分泌増加.腸閉塞.すい炎.口内炎を伴う口内炎.肝硬変.胃炎.胃腸炎.口腔カンジダ症.舌腫れ。
内分泌系：まれ：甲状腺腫.甲状腺機能低下症。
血液及びリンパ系：まれに.リンパ節症.白血球減少.点状出血.貧血.血小板減少.リンパ球減少.同種血小板減少がある。
代謝及び栄養異常：共通：口渇.時々：脱水.体重減少.稀：痛風.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）上昇.創傷治癒異常.酸性ホスファターゼ上昇.アミノトランスフェラーゼ（ALT）上昇.糖尿病.低ナトリウム血症。
筋骨格系：一般的：筋力低下.関節痛.時に：関節炎.腱鞘炎.稀に：病的骨折.骨粗鬆症性骨折.骨痛.筋炎.腱断裂.関節炎.滑液包炎。
神経学的：一般的：感覚減退.無気力.抑うつ.運動機能亢進.眩暈.痙攣.激越.不安.健忘.運動機能低下.感覚異常.時に：運動失調.譫妄.妄想.脱人格.運動機能低下.錐体外路症候群.性欲増大.協調運動異常.構音障害.幻覚.躁反応.神経症.ジストニア.敵対的行動 反射亢進.気分不安定.多幸感.パラノイア様反応；まれに失語症.眼振.じっとしていられない（精神運動性そわそわ感）.斜視.認知症.複視.薬物依存.知覚異常.大発作.筋緊張低下.精神性うつ.離脱症候群.5-ヒドロキシトリプタミン症候群。
呼吸器：普通：咳の増加.副鼻腔炎.時々：鼻出血.気管支炎.喘息.肺炎.稀：窒息.喉頭炎.気胸.発疹。
皮膚：普通：そう痒症.発疹；時折：にきび.剥離性皮膚炎.乾燥肌.単純ヘルペス.脱毛症；稀：蕁麻疹.帯状疱疹.皮膚増殖症.脂漏性皮膚炎.皮膚潰瘍。
特殊感覚：時に：眼痛.調節異常.結膜炎.難聴.角結膜炎.涙液障害.緑内障.聴覚過敏.耳痛.稀に：眼瞼炎.部分的一時難聴.中耳炎.味覚障害.嗅覚逆転。
泌尿器系：共通：尿路感染症.ときに：腎結石.膀胱炎.性交疼痛.尿失禁.尿閉.膣炎.血尿.乳房痛.無月経.月経困難.白斑.インポテンツ.まれ：多尿.尿道炎.不正出血.月経困難.射精異常.乳房充満.乳房増大.尿意切迫感。
ミルタザピンの市販後評価で観察されたその他の有害事象。
市販後報告された有害事象のうち.ミルタザピン投与と時間的に関連するもの（必ずしも因果関係はない）.先端捻転型心室頻拍の症例.および併用した症例がある。
スティーブンスジョンソン症候群.疱疹状皮膚炎.多形紅斑.中毒性表皮壊死症など.重篤な皮膚反応の症例が報告されています。
[禁忌］。
過敏症。
ミルタザピンまたは本製品の賦形剤成分に対する過敏症反応は禁忌とされています。
モノアミン酸化酵素阻害剤
精神疾患の治療を目的としたモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）は.ミルタザピンとの併用.またはミルタザピン投与中止後14日以内の使用は.5-ヒドロキシトリプタミン症候群のリスクが高まるため.禁止されています。 また.ミルタザピンは精神疾患の治療を目的としたMAOIの投与中止後14日間は禁忌である（［使用上の注意］を参照）。

ミルタザピンは.5-ヒドロキシトリプタミン症候群のリスクが高まるため.リネゾリドなどのMAOIやメチレンブルーの静脈内投与を受けている患者には禁忌である（［注意事項］を参照）。
[注意】です。］
警告
臨床症状の悪化と自殺の危険性
成人および小児のうつ病患者は.抗うつ薬の有無にかかわらず.うつ病を悪化させ.自殺念慮や自殺行動.行動の異常な変化を起こす危険性があり.それは著しい寛解が起こるまで続く。 うつ病や特定の精神疾患は.自殺のリスクと関連することが知られており.これらの精神疾患自体が自殺の最も強い予測因子となっています。 しかし.抗うつ剤が.治療初期の一部の患者さんにおいて.抑うつ症状の悪化や自殺念慮・自殺行動の発生を誘発する役割を担っているのではないかという懸念が長年に渡って存在しています。 抗うつ薬（SSRI（5-hydroxytryptamine reuptake inhibitor）等）の短期プラセボ対照試験のプール解析によると.うつ病やその他の精神疾患を持つ小児.青年.若年成人（18～24歳）では.抗うつ薬はプラセボと比較して自殺念慮や行動のリスクを高めることが示されました。 しかし.短期の臨床試験では.24歳以上の成人では抗うつ薬の使用による自殺念慮および行動のリスクの増加はプラセボと比較して認められず.65歳以上の成人では抗うつ薬の使用による自殺念慮および行動のリスクの減少が示されました。
うつ病.強迫性障害またはその他の精神疾患を有する小児および青年を対象としたプラセボ対照試験（合計24本の短期臨床試験.9種類の抗うつ薬.4400人以上）およびうつ病またはその他の精神疾患を有する成人患者（合計295本の短期臨床試験［期間中央値2ヶ月］.11種類の抗うつ薬）を対象とした試験において 77,000人以上）.薬物による自殺念慮および自殺行動のリスクは薬物によってかなり異なるが.ほとんどの薬物研究では.若い患者において自殺念慮および自殺行動のリスクが増加する傾向がみられた。 自殺念慮と自殺行動の絶対リスクは適応症によって異なり.うつ病で最も絶対リスクが高かった。 絶対リスクは適応症（薬物対プラセボ）により異なるが.適応症の違いによるリスクは年齢層により比較的安定していた。 以下の表3は.リスク差（薬物治療とプラセボ治療による自殺念慮や自殺行動のリスクの差の1000人あたりの事例数）を示したものです。
表3 年齢層 1000人あたりの薬物治療とプラセボ治療による自殺念慮・行動のリスクの差 症例数 薬物対プラセボ<18 14例 増加 18-24 5例 減少 25-64 1例 減少≧65 6例 小児臨床試験で自殺事象はなかった。 成人の臨床試験において自殺事象が発生したが.その発生数は自殺における本剤の効果について結論を出すには十分ではなかった。
自殺念慮や自殺行動のリスクが.長期の薬物使用期間中（例えば数ヶ月後）に永続するかどうかは不明です。 しかし.成人のうつ病患者を対象とした維持療法に関するプラセボ対照臨床試験から.抗うつ薬の使用はうつ病の再発を遅らせることが強く示唆されています。
治療される適応症にかかわらず.抗うつ薬で治療されるすべての患者は.臨床症状の悪化.自殺念慮および行動.行動の異常な変化について注意深く観察および監視されるべきである。 特に.本剤による治療の初期数ヶ月間や.投与量を増減させる際には.その傾向が顕著です。
抗うつ剤による治療を受けているうつ病.その他の精神病または非精神病の成人および小児患者において.以下の症状が現れることがある：不安.焦燥.パニック発作.不眠.いらいら.敵意.攻撃性.衝動性.じっとしていられない（精神運動性激越）.軽い躁病と軽躁病。 これらの症状の発現とうつ病の悪化や自殺念慮・自殺行動の発現との因果関係は確立されていませんが.これらの症状の発現が自殺念慮・自殺行動の発現の前兆となる可能性があることが指摘されています。
患者の抑うつ症状が悪化し続けたり.自殺念慮や行動が生じたり.抑うつ症状の悪化や自殺念慮や行動の前兆となりうる症状が現れた場合には.投薬の中止を含む治療レジメンの調整を慎重に検討する必要があります。 特に.これらの症状が重篤であったり.緊急のものであったり.患者の現在の症状と一致しない場合は.なおさらである。
投与中止を決定した場合は.速やかに減量するが.急激な中止は何らかの症状を引き起こす可能性があるので注意する（【使用上の注意】【用法・用量】を参照）。
うつ病やその他の精神病性または非精神病性障害の患者を抗うつ薬で治療する場合.家族や介護者は.興奮.過敏性.異常行動変化.上記のその他の症状.自殺念慮や行動がないか患者を監視し.これらの症状が発生したらすぐに医療専門家に報告する必要性を喚起する必要があります。 家族や介護者は.これらの症状がないか毎日患者を観察する必要があります。 ミルタザピンの使用に関する処方は.可能な限り低用量から開始し.過剰摂取のリスクを減らすために.適切な患者管理を行う必要があります。
双極性障害患者のスクリーニング
うつ病エピソードは.双極性障害の初期症状として現れることがあります。 このようなエピソードを抗うつ薬のみで治療すると.双極性障害のリスクを持つ患者において混合/躁病エピソードの可能性が高くなることが一般的に認められています（対照試験で明確にはなっていませんが）。 上記のような症状が.そのような移行を意味するのかどうかは定かではありません。 しかし.抑うつ症状のある患者は.抗うつ薬による治療を開始する前に.双極性障害のリスクについて十分なスクリーニングを受けるべきである。このスクリーニングには.自殺の家族歴.双極性障害およびうつ病の家族歴などの詳細な精神医学的病歴が含まれるべきである。 ミルタザピンは.双極性障害の治療薬として承認されていません。
5-ヒドロキシトリプタミン症候群
他の5-ヒドロキシトリプタミン作動性薬剤と同様に.ミルタザピン治療において.特に5-ヒドロキシトリプタミン伝達系に作用する可能性のある他の薬剤（例：トレチノイン.SSRI.SNRI（ノルエピネフリン再取込阻害剤）.リチウム塩.シブトラミン.アンフェタミン.セントジョンズワート［オトギリ草］）との併用により5-ヒドロキシトリプタミン症候群（生命の危険をもたらす可能性のある状態）が起こる場合があります。 植物エキス].フェンタニルおよびその類似体.トラマドール.メタンフェタミン.タペンタドール.ペチジン.メタドン.ペンタゾシン.三環系抗うつ薬.トリプトファン.ブスピロン）.5-ヒドロキシトリプタミン代謝阻害薬（例：MAOIのメチレンブルー）と組み合わせた場合.5-ヒドロキシトリプタミン前駆物質（例：トリプトファンサプリ）と組み合わせた場合.抗精神病薬または他のドーパミンの のアンタゴニストです。
5-ヒドロキシトリプタミン症候群には.精神状態の変化（例：興奮.幻覚.せん妄.昏睡）.自律神経不安定症（例：頻脈.血圧不安定.高体温.発汗.潮紅.めまい）.神経筋障害（例：振戦.緊張.ミオクローヌス.反射過敏.運動障害）.発作及び消化器症状（例：吐き気.嘔吐.下痢）などがある場合があります。 5-ヒドロキシトリプタミン症候群の最重症型は.抗精神病薬悪性症候群の症状と類似しており.高熱.筋緊張.自律神経不安定症.おそらくバイタルサインの急激な変動を伴う.精神状態の変化などが含まれます。 (薬物相互作用】を参照）。
ミルタザピンとMAOIの併用は禁忌である。 また.リネゾリドやメチレンブルーの静脈内投与などのMAOIによる治療を受けている患者には.ミルタザピンを使用しないでください。 メチレンブルーの投与経路は.すべての報告で1 mg/kgから8 mg/kgの範囲で静脈内投与となっています。 他の経路（経口錠剤.局所組織注射など）やメチレンブルーの低用量は報告されていない。 ミルタザピンを服用している患者さんには.リネゾリドなどのMAOIやメチレンブルーの静脈内投与が必要な場合があります。 MAOIによる治療を開始する前にミルタザピンを中止する必要があります（[禁忌]を参照）。
ミルタザピンとSSRI.SNRI.その他の5-ヒドロキシトリプタミン作動性薬物（トラプタン.三環系抗うつ薬.フェンタニル.リチウム塩.トラマドール.ブスピロン.トリプトファン.セントジョーンズワートなど）を併用する妥当な臨床的必要性がある場合は.特に治療開始時と増量時に患者のモニタリングを厳密に行うことが望ましい（〔薬物相互作用〕を参照のこと）。
ミルタザピンと5-ヒドロキシトリプタミン前駆体物質（トリプトファンサプリメント等）の併用は推奨されません。
これらの事象が発生した場合.ミルタザピンおよび併用する5-ヒドロキシトリプタミン作動性薬剤を直ちに中止し.症状に応じた支持療法を開始する必要があります。
閉塞隅角緑内障
決定的な虹彩切除術を受けていない解剖学的に狭窄した心房角を持つ患者において.複数の抗うつ剤（ミルタザピンを含む）の使用後に瞳孔拡張が起こると.心房角閉鎖による緑内障のエピソードが発生する可能性がある。
骨髄抑制.顆粒球欠乏症。
ミルタザピン投与中に骨髄抑制が報告されており.通常.顆粒球減少症または顆粒球減少症として発現する。 ミルタザピンの臨床試験において.可逆的な顆粒球減少症はまれである。 市販前の臨床試験において.ミルタザピン投与患者2796例中2例に顆粒球減少症［絶対好中球数（ANC）＜500/mm3.発熱.感染等の徴候・症状を伴う］.1例にシェーグレン症候群.1例に高度好中球減少症［ANC＜500/mm3.関連症状を伴わない］が発現し.ミルタザピンを投与された患者1,000例では.顆粒球減少症と診断されています。 の症状）。 これら3名の患者は.それぞれ投与61日目.9日目.14日目に重度の好中球減少症を発症し.mirtazapineの投与中止により全員が回復した。これらの3例に基づくと.重度の好中球減少症（関連する感染の有無を問わず）の発生率は約1.1/1000.95%信頼区間は2.2/10000から3.1/1000と非常に広い。 患者が白血球（WBC）数の低下を伴う喉痛.発熱.口内炎またはその他の感染の兆候を示した場合.ミルタザピン治療を中断して患者の状態を厳密に観察する必要があります。 患者をよく観察すること。
市販後のミルタザピンによる顆粒球減少症の報告は稀であり.ほとんどが可逆的であるが.数例が致命的であった。 死亡例のほとんどは.65歳以上の患者さんでした。 そのため.医師は治療中に注意し.患者に発熱.咽頭痛.口内炎などの感染の兆候が見られたら.すぐに薬を中止し.血球検査を行う必要があります。
一般的な注意事項
治療を中断した場合の症状
ミルタザピン錠の中断（特に突然の中断）直後に.めまい.異常な夢.感覚障害（感覚異常.電気けいれん感覚を含む）.激越.不安.疲労.混乱.頭痛.振戦.吐き気.嘔吐.発汗等の臨床的に重要と思われる副作用が報告されていますが.これらに限定はされません。 報告されている症例の大半は軽症で自己限定的です。 それにもかかわらず.これらは副作用として報告されていますが.これらの症状は基礎疾患と関連している可能性があることを明確にしておく必要があります。
現在ミルタザピンを服用している患者には.治療中止症状のリスクがあるため.突然の中止はしないこと。 医学的な理由でミルタザピン治療を中断する必要がある場合.突然の中止ではなく.徐々に減量することが推奨されます。
定住不能・精神運動性そわそわ。
抗うつ薬の使用は.主観的な不快感や煩わしさ.頻繁に動き回る必要性.じっと座っていられない.立っていられないなどの症状で現れる定住不能の発症と関連しており.治療開始後数週間以内が最も可能性が高いとされています。 投与量の増加は.これらの症状を発症した患者さんにとって有害な場合があります。
低ナトリウム血症
ミルタザピンの使用による低ナトリウム血症の報告は非常に稀です。 高齢者などのリスクのある患者や.低ナトリウム血症を引き起こすことが知られている他の薬剤との併用には注意が必要である。
眠気を催す。
米国で実施された対照試験では.ミルタザピン投与群の54％に眠気が発生し.プラセボ投与群の18％.アミトリプチリン投与群の60％に発生しました。 これらの試験において.眠気のために治療を中止した患者は.プラセボ群の2.2％に対し.ミルタザピン投与群では10.4％であった。 ミルタザピンの眠気作用に対する耐性が生じるかどうかは明らかではありません。 ミルタザピンは行動を著しく損なうことがあるので.精神運動能力に対する本剤の影響を評価できるまで.患者は注意力を必要とする活動に従事する際には注意すること。
めまいがする。
米国で実施された対照試験では.ミルタザピン投与群の7％がめまいを報告したのに対し.プラセボ投与群では3％.アミトリプチリン投与群では14％がめまいを報告しています。 ミルタザピン使用に伴うめまいが耐えられるかどうかは不明です。
食欲・体重増加。
米国で実施された対照試験では.ミルタザピン投与群の17％が食欲増進を報告したのに対し.プラセボ投与群では2％.アミトリプチリン投与群では6％であった。 これらの同じ試験において.ミルタザピン投与群の7.5％が体重を7％以上増加させたのに対し.プラセボ投与群では0％.アミトリプチリン投与群では5.9％であった。 米国で実施された市販前の臨床試験では.多くの長期非盲検患者を含み.ミルタザピン投与患者の8％が体重増加を理由に投薬を中止しています。 小児および青年を対象とした1日15～45mgの8週間投与の臨床試験において.ミルタザピン投与群の49％が体重を7％以上増加させたのに対し.プラセボ投与群では5.7％であった。
コレステロール/トリグリセリド。
米国で実施された対照試験では.ミルタザピン投与群の15％.プラセボ投与群の7％.アミトリプチリン投与群の8％において.非食後コレステロールの正常上限値に対する20％以上の増加が観察された。 これらの同じ試験において.非空腹時トリグリセリドは.ミルタザピン投与群の6%.プラセボ群の3%.アミトリプチリン群の3%で500 mg/dL以上まで上昇しました。
トランスアミナーゼの上昇。
米国で実施された短期比較試験において.臨床的に有意なトランスアミナーゼ（ALT）上昇（正常範囲上限の3倍以上）がミルタザピン投与群の2.0％（8/424）.プラセボ投与群の0.3％（1/328）及びアミトリプチリン投与群の2.0％（3/181）に認められ.本剤投与群では臨床的に有意な上昇が認められました。 これらのALT上昇患者の大半は.肝機能障害に関連する徴候や症状を呈していなかった。 ALTの上昇により薬剤を中止した患者もいれば.ミルタザピンの投与を続けたにもかかわらず.肝酵素値が正常に戻った患者もいた。 ミルタザピンは.肝機能に障害のある患者には慎重に使用する必要があります。
黄疸がある。
黄疸が現れたら.本剤の投与を中止すること。
躁病・軽躁病の誘発。
米国で実施された試験において.ミルタザピン投与患者の約0.2％（3/1299例）に躁病／軽度興奮が発現しました。 ミルタザピン治療中の躁病/軽躁病の発生率は非常に低いですが.躁病/軽躁病の既往歴のある患者には注意して使用する必要があります。
発作を起こす。
市販前の臨床試験において.ミルタザピンで治療された米国および米国以外の患者2796名において.発作は1件のみ報告されています。 しかし.発作の既往がある患者を対象とした対照試験は実施されていない。 したがって.これらの患者におけるミルタザピンの使用には注意が必要である。
併存する疾患のある患者への使用。
全身疾患を併発した患者におけるミルタザピンの使用に関する臨床経験は限られている。 したがって.代謝や血行動態に影響を与える疾患や状態を併せ持つ患者にミルタザピンを処方する場合は注意が必要である。
ミルタザピンは.心筋梗塞またはその他の重大な心疾患の最近の病歴を持つ患者において.体系的に評価されたことも.評価可能な用量で使用されたこともない。 健康なボランティアを対象とした初期の臨床薬理試験において.Mirtazapineの投与は有意な姿勢低下を伴うものであった。 うつ病患者を対象とした臨床試験では.姿勢低揚はほとんど見られなかった。 ミルタザピンは.心血管系又は脳血管系疾患（心筋梗塞.狭心症又は虚血性脳卒中のエピソードの既往）のある患者で.低血圧の存在下で症状が悪化するリスクがあると考えられる場合.及び低血圧状態になりやすい患者（脱水.低ボラ血.血圧低下剤による治療）では注意して使用すること。
中等度［糸球体濾過量（GFR）＝11～39 ml/min/1.73 m2］および高度［GFR＜10 ml/min/1.73 m2］の腎障害を有する患者は.肝障害のある患者と同様にミルタザピンのクリアランスが減少します。 これらの患者ではミルタザピンを慎重に使用する必要がある（［用法・用量］を参照）。
監視を必要とする条件。
次のような症状のある患者には.本剤の投与量を定期的に確認し.慎重に投与する必要があります。
てんかんおよび脳の器質的症候群 臨床経験では.他の抗うつ薬と同様にミルタザピンでの発作はまれであるが.発作の既往がある患者へのミルタザピンの使用には注意を払う必要がある。 発作が発現した場合.または発作の頻度が増加した場合には.投与を中止する必要があります。
肝障害のある患者：ミルタザピン15mgの単回経口投与後.軽度から中等度の肝障害のある患者におけるミルタザピンのクリアランスは.肝機能が正常な被験者と比較して約35％減少した。 ミルタザピンの平均血漿中濃度は約55％上昇した。
腎障害のある患者：ミルタザピン15mgを単回経口投与後.中等度（クレアチニンクリアランス＜40ml/min）及び高度（クレアチニンクリアランス≦10ml/min）の腎障害のある患者では.健常者と比較してミルタザピンクリアランスがそれぞれ30％及び50％減少した。 ミルタザピンの平均血漿中濃度はそれぞれ約55％および115％上昇した。 軽度の腎障害（クレアチニンクリアランス＜80ml/min）のある患者さんでは.対照群と比較して有意差は認められませんでした。
伝導障害.狭心症.心筋梗塞の最近のエピソードなどの心臓の状態。 これらの症状に対しては.日常的な注意と他の薬との併用に注意が必要です。
低血圧症です。
糖尿病：糖尿病患者において.抗うつ剤は血糖コントロールのレベルを変化させる可能性があります。 インスリン製剤や経口血糖降下剤の投与量の調節が必要な場合があり.厳重な監視が推奨される。
他の抗うつ薬と同様に.ミルタザピンを服用している以下の患者さんには注意が必要です。
統合失調症やその他の精神疾患の患者さんが抗うつ薬を服用すると.精神症状が悪化したり.妄想が悪化したりすることがあります。
うつ病相の双極性障害患者は.抗うつ薬の使用により躁病相に移行する危険性があります。 躁病/軽度の軽躁の既往歴のある患者には.注意深く観察する必要があります。 ミルタザピンは.躁病期に入った患者には投与を中止する必要があります。
ミルタザピンは中毒性はないが.市販後の投与経験では.長期投与後の突然の投与中止により.時に禁断症状を引き起こすことが示されている。 ほとんどの中止反応は弱く.自己限定的である。 様々な禁断症状が報告されていますが.めまい.不安.焦燥感.頭痛.吐き気などが最も一般的です。 これらは中止症状として報告されていますが.これらの症状が原疾患に関連している可能性があることに留意する必要があります。 投与量］と同様に.ミルタザピンは徐々に中止することが推奨されます。
排尿困難のある患者（前立腺肥大症の患者等）.急性狭角緑内障及び眼圧上昇のある患者については.本剤服用中に観察を行うこと（ただし.ミルタザピンは弱い抗コリン作用しかないため.問題が生じる可能性は少ない）。
54名の健常者を対象とした無作為化プラセボ・モキシフロキサシン対照臨床試験において.ミルタザピンのQTc間隔への影響が暴露反応解析により評価された。 本試験の結果.ミルタザピン45mg投与（治療）および75mg投与（治療上）は.QTc間隔に臨床的に意味のある影響を及ぼさないことが示された。 ミルタザピンの市販後の使用において.QT延長.先端捻転型心室頻拍.心室頻拍及び突然死の症例が報告されています。 ほとんどの報告は.過量投与に関連したものであり.また.QTc を延長する薬剤の併用など.QT 延長の他の危険因子を有する患者において発生したものである。 心血管系疾患またはQT延長の既知の家族歴を持つ患者にミルタザピンを処方する場合.およびQTc間隔を延長する他の薬物と併用する場合は注意が必要である。
アルコール
ミルタザピンは.アルコールに重畳して認知能力または運動能力の障害を引き起こすことが知られています。 したがって.患者はミルタザピン服用中にアルコールを摂取してはならない。
ラクトース
本剤は乳糖を含むので.まれに遺伝性ガラクトース不耐症.ラクターゼ欠乏症またはグルコース・ガラクトース吸収障害のある患者は服用しないでください。
認知行動および運動行動への干渉。
ミルタザピンは鎮静作用が強いため.判断力.思考力.特に運動能力の障害を引き起こす可能性があります。 ミルタザピンの使用による眠気は.患者の運転.機械の操作.または覚醒を必要とする作業を行う能力を損なう可能性があります。 したがって.ミルタザピン治療がこれらの活動に参加する能力に悪影響を与えないことが合理的に確認されるまで.患者は危険な活動に参加する際に注意を払う必要があります。
患者さんのお薬の情報。
処方者又はその他の医療従事者は.患者.その家族及び介護者にミルタザピン治療のリスクとベネフィットを伝え.本剤の合理的な使用について助言する必要があります。
処方された薬は.子供の手の届かないところに置いてください。
18歳未満の小児および青少年。
本製品は.18歳未満の小児および思春期の患者には使用しないでください。
小児および青年を対象とした抗うつ薬の臨床試験において.自殺関連行動（自殺企図および自殺念慮）および敵対行動（主に攻撃性.反抗的行動.怒り）がプラセボ服用者に比べて多く認められました。 また.本薬を服用した小児および青年における成長.発達.認知および行動の発達に関する長期安全性データは不足しています。
トリートメントコースを修了したこと。
ミルタザピンにより1～4週間の改善が見られる場合には.処方通りに治療を継続することが推奨されます。
共投与。
ミルタザピンは他の薬剤と相互作用する可能性があるため.患者さんは処方薬や市販薬を服用中または服用する予定がある場合は医師に知らせる必要があります。
妊娠中・授乳中の使用について]。
患者は.ミルタザピン治療中に妊娠している場合.または妊娠を計画している場合は.医師に知らせる必要があります。
妊婦におけるミルタザピンの使用に関するデータは限られており.先天性奇形のリスクの増加は認められていません。 動物実験では.臨床的に関連する催奇形性は認められていないが.発生毒性が認められている（[薬理毒性]参照）。
疫学的データから.妊娠中.特に妊娠後期のSSRIの使用は.新生児の遷延性肺高血圧症（PPHN）のリスクを高める可能性があることが示唆されています。PPHNとミルタザピン治療の関係は研究されていませんが.関係する作用機序（5-ヒドロキシトリプタミン濃度の上昇）を考慮すると.この潜在的なリスクを除外することはできません。
妊娠中の女性にミルタザピンを処方する場合は注意が必要であり.明らかに必要な場合を除き.妊娠中にミルタザピンを使用するべきではありません。 ミルタザピンを陣痛または出産直前まで中止しない場合.出産後に離脱症状の可能性があるため.新生児のモニタリングが推奨されます。
患者が乳児に母乳を与えている場合は.医師にその旨を伝える必要がある。

ミルタザピンは母乳中に一部分泌されることがあるので.授乳中の女性には注意して使用する必要があります。
動物実験と限られた臨床データから.ミルタザピンは母乳を介してごく少量しか分泌されないことが示唆されている。 母乳育児を中断するか.ミルタザピン治療を中断するかは.幼い子供にとっての母乳育児の利点と母親の治療のためのミルタザピンの利点を比較して決定する必要があります。
小児の用法・用量
18歳未満の小児および青年に対する安全性および有効性は確立していない。 (【使用上の注意】参照)。
老人用】について］
高齢の患者には注意して使用してください。
ミルタザピンの臨床試験には.約190名の高齢者（年齢65歳以上）が登録されました。 ミルタザピンは主に腎臓から排泄されることが知られており（75％）.腎機能が低下している患者ではミルタザピンのクリアランスが低下するリスクが高まることが予想されます。 高齢者は腎機能が低下している可能性が高いため.投与量の選択には注意が必要である。 鎮静剤は.高齢者では混乱や過度の鎮静を引き起こす可能性があります。 このコホートでは.加齢に伴う異常な有害事象は観察されませんでした。 薬物動態試験において.高齢者では薬物クリアランスが減少することが示されています。
[薬物相互作用］。
薬物動態学的相互作用
ミルタザピンはモノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤との併用.またはMAO阻害剤による治療中止後2週間以内には使用しないでください。 逆に.MAO阻害剤による治療が必要なミルタザピン投与患者は.約2週間の間隔をあける必要があります（［禁忌］を参照）。 また.SSRIと同様に.ミルタザピンと他の5-ヒドロキシトリプタミン活性物質（L-トリプトファン.トリタン.トラマドール.リネゾリド.メチレンブルー.SSRI.ベンラファキシン.リチウム及びオトギリソウ製剤）の同時投与により.5-ヒドロキシトリプタミン関連反応（5-ヒドロキシトリプタミン症候群.【注意】参照）の発現が起こる可能性があります。 .
ミルタザピンはベンゾジアゼピンや他の鎮静剤（特にほとんどの抗精神病薬.ヒスタミンH1拮抗薬.オピオイド）の鎮静作用を悪化させることがあります。 健常者12名にジアゼパム（15mg）を併用しても.ミルタザピン（15mg）の血漿中濃度にほとんど影響を及ぼさなかった。 しかし.ミルタザピンによって生じる運動技能障害は.ジアゼパムによって生じる効果に重畳的に作用していた。 したがって.患者さんにはミルタザピン服用中はジアゼパムやそれに類する薬剤を避けるよう指導する必要があります。
ミルタザピンはアルコールの中枢神経抑制作用を増強する可能性があるため.治療中はアルコール飲料を摂取しないよう患者に指導する。
ミルタザピン1日30mgでワルファリンを併用している被験者において.わずかではあるが国際標準比（INR）の統計的に有意な上昇が認められた。 ミルタザピンの服用量を増やした場合.より重大な影響を排除できないため.ミルタザピンとワルファリンを併用する場合は.INR値をモニターすることが推奨されます。
QTc 間隔を延長する薬剤（例：特定の抗精神病薬及び抗生物質）の併用及びミルタザピンの過 量投与により.QT 延長及び／又は心室性不整脈（例：先端捻転型心室頻拍）のリスクが増加する可能性があ る。
薬物動態学的相互作用
肝代謝に影響を与える薬物
ミルタザピンの代謝および薬物動態は.薬物代謝酵素の誘導剤または阻害剤によって影響を受ける可能性があります。
チトクロームP450で代謝される薬物および/またはチトクロームP450を阻害する薬物。
CYP酵素誘導剤（以下.いずれも定常状態での試験）。
フェニトイン：健康な男性被験者（n=18）において.フェニトイン（200mg/日）はミルタザピン（30mg/日）のクリアランスを約2倍増加させ.ミルタザピンの平均血漿中濃度が45％減少した。 ミルタザピンのフェニトインに対する薬物動態学的作用は有意ではなかった。
カルバマゼピン：健康な男性被験者（n=24）において.カルバマゼピン（400mg.2回/日）はミルタザピン（15mg.2回/日）のクリアランスを約2倍増加させ.ミルタザピンの平均血漿中濃度を60％低下させた。 フェニトイン.カルバマゼピンまたは他の肝代謝誘導剤（例：リファンピシン）をミルタザピンと併用する場合.ミルタザピンの投与量を増やす必要がある場合があります。 そのような薬剤を中止する場合.ミルタザピンの投与量を減らす必要があるかもしれません。
CYPase阻害剤。
シメチジン：健康成人男性（n=12）にCYP1A2，CYP2D6，CYP3A4弱者阻害剤であるシメチジン（800 mg，2回/日）を投与し，定常状態に達した後にミルタザピン（30 mg/日）に配合し，ミルタザピンの曲線下面積（AUC）が50％以上増加するように設定した。 ミルタザピンはシメチジンの薬物動態プロファイルを変化させない。 シメチジンの併用開始時にはミルタザピンの減量が必要な場合があり.シメチジンの併用中止時にはミルタザピンの増量が必要な場合があります。
ケトコナゾール：健康な白人男性（n=24）を対象とした強力なCYP3A4阻害剤ケトコナゾール（200mg×2回/日.6.5日間）の併用により.ミルタザピン30mg単回投与時の血漿中ピーク濃度とAUCがそれぞれ約40％及び約50％増加した。
ミルタザピンと強力なCYP3A4阻害剤.HIVプロテアーゼ阻害剤.アゾール系抗真菌剤.エリスロマイシン.ネファゾドンの併用には注意が必要です。
パロキセチン：健康でCYP2D6代謝の強い被験者（n=24）を対象としたin vivo相互作用試験において.ミルタザピンの定常投与（30mg/日）はCYP2D6阻害剤であるパロキセチンの定常投与（40mg/日）の薬物動態プロファイルに影響を与えないことが確認されました。
その他の薬物-薬物相互作用
アミトリプチリン：健康でCYP2D6代謝の強い被験者（n=32）において.アミトリプチリン（75 mg/日）の定常状態はミルタザピン（30 mg/日）の薬物動態プロファイルを変化させず.ミルタザピンはアミトリプチリンの薬物動態プロファイルも変化させませんでした。
リチウム：健康な男性被験者において.定常状態の治療量以下のリチウム（600mg/日.10日間）において.ミルタザピン30mgの単回投与による臨床効果及び顕著な薬物動態の変化は認められなかった。 リチウムの高用量投与がミルタザピンの薬物動態に及ぼす影響は不明である。
リスペリドン：抗精神病薬及び抗うつ薬の治療を必要とする被験者（n＝6）における相互作用の非ランダム化in vivo試験において.ミルタザピン（30 mg/日）の定常状態はリスペリドン（最大3 mg.2用量/日）の薬物動態に影響を与えないことが確認された。
[薬物の過剰摂取】です。］
利用可能な経験によれば.ミルタザピン単独での過量投与による症状は通常軽度であることが示唆されている。 意識障害や長時間の鎮静を伴う中枢神経系の抑制が報告されており.また頻脈.軽度の高血圧または低血圧も報告されています。 しかし.治療量よりかなり多い量を投与した場合.特に他の薬剤と併用した場合には.非常に重篤な（致命的な）結果を招くことがあります。 また.QT延長や心室頻拍の先端捻転も報告されている。 薬物過剰摂取の患者には.適切な対症療法と支持療法を速やかに行い.心電図モニターを行うべきであるが.ミルタザピン特有の解毒剤は知られておらず.活性炭や胃洗浄が検討されることがある。
[薬理学と毒性学］。
薬理効果
Mirtazapineは四環構造を持ち.ピペラジン-アゼピン系化合物に属します。 大うつ病の治療におけるmirtazapineの作用機序は不明である。 前臨床試験において.mirtazapineは中枢のノルエピネフリンおよび5-ヒドロキシトリプタミンの活性を増強することが示されているが.これはmirtazapineが中枢のシナプス前抑制性a2アドレナリン受容体拮抗薬であることに関係している可能性が考えられる。
Mirtazapineは5-HT2および5-HT3受容体に強い拮抗作用を示すが.5-HT1Aおよび5-HT1B受容体には有意な親和性を示さない。 また.ミルタザピンはH1受容体に対して強い拮抗作用を有し.この性質が明らかな鎮静作用を説明します。ミルタザピンはa1-アドレナリン受容体に対して中程度の強い拮抗作用を有し.この性質が本剤の使用により報告された偶発性の姿勢低下症を説明します。ミルタザピンはM受容体に対して中程度の強い拮抗作用を有し.この性質が比較的低い抗コリン性の副作用発生を説明します。
毒性試験
遺伝毒性：Ames試験.in vitroチャイニーズハムスターV79細胞遺伝子変異試験.in vitro培養ウサギリンパ球姉妹染色分体交換試験.ラット骨髄小核試験.HeLa細胞プログラムin vitro DNA合成試験で陰性であった。
生殖毒性：ラットにミルタザピンを100 mg/kg（mg/m2でヒトの最大推奨用量の20倍）までの用量で投与しても交配及び妊娠への影響は認められなかったが.ヒトの最大推奨用量の3倍以上の用量で動物の発情期が中断し.20倍の用量で産前産後の喪失が発生した。
妊娠中のラットおよびウサギに.それぞれ100 mg/kgおよび40 mg/kg（ヒトの最大推奨用量（mg/m2）の20倍および17倍）までの用量で催奇形性の影響は認められなかった。 しかし.ミルタザピンを投与した妊娠ラットでは.到着後損失の増加.授乳期の最初の3日間の仔の死亡率の増加（死因は不明）及び仔の出生体重の減少が認められた。これらの影響はヒト推奨最大用量の20倍の用量で生じ.ヒト推奨用量の3倍では見られなかった。
発がん性：ラットに2.20および60 mg/kg/day.マウスに2.20および200 mg/kg/dayを投与し.混入物法により発がん性試験を行った（mg/m2単位の最大投与量は.ラットおよびマウスでそれぞれヒトでの推奨最大投与量の約12および20倍となった）。 その結果.高用量群の雄マウスでは肝細胞腺腫および癌の発生率が.中用量群および高用量群の雌ラットでは肝細胞腺腫が.高用量群の雄ラットでは肝細胞腺腫および甲状腺濾胞腺腫/嚢胞腺腫および癌の発生率が増加しました。 これらのデータは.上記の効果が非遺伝毒性メカニズムによって媒介されている可能性を示唆しているが.ヒトへの関連性は不明である。
マウス試験で投与された用量は.mirtazapineの潜在的な発がん性プロファイルを反映するのに十分ではなかった可能性があります。
薬物動態] 薬物動態
有効成分ミルタザピンは.ミルタザピン錠剤の経口投与により速やかに吸収される（バイオアベイラビリティ約50％）。 血漿中濃度は約2時間後にピークに達する。 ミルタザピンの約85％は血漿タンパク質と結合している。 平均半減期は20-40時間であるが.最大65時間の半減期を示すこともあり.若年者ではより短い半減期を示すこともある。 クリアランス半減期の大きさは.1日1回の投与に適しています。 投与後3-4日で定常血中濃度に達し.その後は体内への蓄積はない。 ミルタザピンは推奨用量範囲において線形な薬物動態を示します。 ミルタザピンの薬物動態プロファイルは.食物との併用により影響を受けることはない。
ミルタザピンは投与後数日以内に大部分が代謝され.尿および糞便中に排泄されます。 主な生体内変換様式は脱メチル化および酸化であり.次いで結合反応である。 ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験において.チトクロームP450酵素であるCYP2D6およびCYP1A2がミルタザピンの8-ヒドロキシ代謝物の生成に関与することが示されている。 CYP3A4はN-デメチルおよびN-オキシドの代謝物の生成に関与していると考えられている。 脱メチル化後の代謝物は薬理活性を維持し.元の化合物と同じ薬物動態学的特性を有している。
腎不全。
ミルタザピンのクリアランスはクレアチニンクリアランスと相関がある。 健常者と比較して.ミルタザピンの全クリアランスは.中等度腎障害患者（クレアチニンクリアランス（Ccr）＝11～39 ml/min/1.73 m2）では約30％.高度腎障害患者（Ccr＝ <10 ml/min/1.73 m2）では約50％減少していた。 ミルタザピンは腎障害のある患者では注意して使用すること（［使用上の注意］及び［用法・用量］を参照）。
肝機能不全。
ミルタザピン錠15mgを単回経口投与した場合.肝機能障害のある患者では.肝機能が正常な被験者と比較してミルタザピンのクリアランスが約30％減少する。 ミルタザピンは肝障害のある患者では注意して使用すること（［使用上の注意］及び［用法・用量］を参照）。
 保存方法】 光を避け.乾燥した場所に保存してください。
包装】 アルミプラスチック包装.10錠/プレート.2プレート/箱。
有効期限】 24ヶ月
標準
承認番号】 国家薬品監督管理局 H20060702
製造会社】 【製品名
会社名：哈爾濱三連製薬有限公司
生産拠点住所：ハルビン市臨港経済開発区北京路
郵便番号: 150025
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