シクロスポリンソフトゲル添付文書 – キラースペシャリスト

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シクロスポリンソフトゲル添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
警告
本製品は.全身性免疫抑制療法に精通した医師によってのみ処方されるべきものです。臓器移植に使用する場合.本製品は免疫抑制療法および移植患者の管理に経験豊富な医師によってのみ処方される必要があります。薬物療法を受けている移植患者は.十分な医療を受けられる病院で治療を受ける必要があります。維持療法を担当する医師は.患者のフォローアップに必要な情報を完全に把握する必要があります。
本剤は全身性の免疫抑制剤であり.感染症や腫瘍の発生リスクが高まる可能性があります。臓器移植を受けている患者において.他の免疫抑制剤と併用することができる。移植患者における感染症.リンパ腫およびその他の腫瘍のリスクの増加は.免疫抑制の程度が高いことに起因すると考えられる。
乳化シクロスポリンソフトジェルおよび内用液と非乳化シクロスポリンソフトジェルおよび内用液は生物学的に同等ではないので.医師の監視なしに交換しないでください。同じトラフ濃度を使用した場合.本製品は後者よりもシクロスポリンへの曝露量が多くなります。高用量の非乳化型シクロスポリンを投与されている患者が本製品に変更する場合は.特に注意する必要があります。
本剤を服用中の移植患者及び関節リウマチ患者では.高濃度による毒性反応を避けるため.シクロスポリンの血中濃度をモニターする必要がある。移植患者においては.低濃度による臓器拒絶反応を軽減するため.投与量の調節を行う必要がある。文献に記載されているシクロスポリンの血中濃度は.使用した測定法の詳細な情報を得た上で.今回の試験で得られた濃度と比較する必要があります。
乾癬患者の場合（上記「警告」の項も参照）。
光化学療法（PUVA）後にメトトレキサート等の免疫抑制剤.中波長紫外線（UVB）.コールタール又は放射線療法を受けたことのある乾癬患者は.本剤の服用により皮膚悪性腫瘍の発現リスクが高くなります。
本剤の有効成分であるシクロスポリンは.推奨される投与量では高血圧症や腎毒性を引き起こす。このリスクは.シクロスポリン治療の用量および期間が増加するにつれて増加します。シクロスポリン治療は.腎臓の構造的な損傷を含む腎不全を引き起こす可能性があるため.治療中は腎臓の機能をモニターする必要があります。
薬剤名］。
一般名：シクロスポリンソフトジェル
商品名：Tianke
英語名：Ciclosporin Soft Capsules
羽生拼音: Huanbaosu Ruanjiaonang
[成分】本剤の主成分はシクロスポリンである。
化学名：環状［（E）-（2S，3R，4R）-3-ヒドロキシ-4-メチル-2-（メチルアミノ）-6-オクテニル］-L-2アミノブチリル-N-メチルグリル-L-ロイシル-N-メチル-L-アラニル-N-メチル-L-ロイシル-N-メチル-D-アラニル-メチル -L-バリル］。
化学構造式。
分子式：C62H111N11O12
分子量：1202.63
物性値］
本品はソフトカプセルで.内容物は黄色～微黄色または茶褐色～微黄色の油状液体である。
効能・効果
1.移植
a. 臓器移植
–腎移植.肝移植.心移植.肺移植.複合心肺移植.膵臓移植などの同種移植片の拒絶反応の予防。
–他の免疫抑制剤の投与を受けている患者における移植片の拒絶反応の治療。
b. 骨髄移植
–骨髄移植の拒絶反応の予防。
–移植片対宿主病（GVHD）の予防と治療。
2.移植以外の適応症
本剤の診断及び処方の決定は.免疫抑制剤.特にシクロスポリンの使用経験のある医師が行うこと（【使用上の注意】を参照）。
a. 内因性ぶどう膜炎
–失明の危険性のある活動性の高い中心部または後部の非感染性ぶどう膜炎で.従来の治療法が有効でない.または許容できない副作用が生じる場合。
–腎機能が正常な7～70歳の患者における網膜炎の再発を伴うベーチェット病ぶどう膜炎。
b. 乾癬
代替療法が奏功しない.または適応とならない重症例。
c. アトピー性皮膚炎
従来の治療法が奏功しない.あるいは適応とならない重症例。
d. リウマチ性関節炎
e.ネフローゼ症候群
–特発性コルチコステロイド依存性・拮抗性ネフローゼ症候群（生検で証明された微小変性腎症［MCD］または巣状分節性糸球体硬化症［FSGS］がほとんどの場合）で.従来の細胞増殖療法に失敗したが正常腎機能が50％以上残存している患者さんです。本製品は.副腎皮質ステロイドを含む他の薬剤による緩和を提供するため.または他の薬剤を中止できるように緩和を維持するために使用することができます。
仕様】25mg; 50mg.
用法・用量］
本製品は.シクロスポリン濃縮製剤の静脈内投与が必要な一部の症例を除き.ほとんどの症例で経口投与が推奨されています。シクロスポリン非微小乳化型内用液に比べて吸収が速く（平均ピーク到達時間は1時間早く.平均ピーク濃度は59％高い）.維持投与中の腎移植患者においてバイオアベイラビリティ（AUC）は平均29％高くなっています。経口非ミクロ乳化型シクロスポリンの吸収が非常に悪い患者（特に高用量の経口投与を受けている患者）では.本製品を等量に変換した後に得られるシクロスポリンのバイオアベイラビリティの増加は100％を超える場合があります。
1日の総量を2回（朝・夕）に分けて服用すること。
変換前のシクロスポリン非微小乳化剤製剤を投与された患者における投与量および腎機能モニタリングに関する具体的な要件は.「シクロスポリン非微小乳化剤製剤と本剤の変換について」を参照してください。
移植
以下の用量範囲は.投与量の目安に過ぎません。シクロスポリンの血中濃度の定期的なモニタリングは重要であり.モノクローナル抗体法により測定することができます。その結果をもとに.望ましい血中濃度を得るための本剤の投与量を決定することができる（【注意事項】参照）。
1.1 臓器移植
本剤の投与は.移植の12時間前から開始し.10～15mg/kg/日を2回に分けて投与すること。この投与量は.術後1～2週間まで維持する必要があります。その後.血中濃度に応じて2～6mg/kg/dayを2回に分けて経口投与し.徐々に減量する。
-腎移植患者において.シクロスポリンの血中濃度が50～100ng/ml未満では.3～4mg/kg/日よりも低用量投与時に拒絶反応のリスクが増加する可能性がある。
-本剤と他の免疫抑制剤との併用（例：副腎皮質ホルモン剤との3剤併用.4剤併用）の場合.開始用量は3-6mg/kg/dayとし.2回に分けて経口投与すること。
1.2 骨髄移植
移植の前日から.できれば点滴で投与を開始する。開始時に経口投与する場合は.移植前日に推奨用量である12.5～15mg/kg/dayを投与すること。維持量は約12.5mg/kg/日であり.3～6ヶ月間（望ましくは6ヶ月間）継続投与する。その後.漸減し.移植後1年後に投与を中止する。胃腸障害により本剤の吸収が低下することがあり.そのような患者には高用量または静脈内投与が必要となる場合があります。
-1日の総量を2回（朝・夕）に分けて経口投与すること。
GVHDは.シクロスポリン投与中止後に一部の患者で発生することがありますが.通常は再投与によく反応します。この場合.初回に10～12.5mg/kgを経口投与し.その後.あらかじめ定められた適切な用量を毎日維持投与する必要がある。慢性軽症GVHDの治療には.本剤の低用量投与が適切である。
2.移植以外の適応症
本製品を移植以外の適応症で使用する場合は.以下の一般原則に従ってください。
-投与開始前に少なくとも2回の血清クレアチニン測定により信頼性の高いベースライン値を設定し.投与中は定期的に腎機能を評価し.リアルタイムの用量調整を可能にする必要があります。
-経口投与が唯一の投与経路であり（濃縮液の静脈内投与は行わない）.1日の投与量を2回に分けて投与すること。
-ただし.内因性ぶどう膜炎患者及びネフローゼ症候群の小児患者については.視力低下が生じる可能性があるため.1日の総投与量は5mg/kgを超えないものとする。
維持療法における有効かつ忍容性の高い最低用量は.個々に判断されるべきです。
-所定の期間内に適切な有効性が認められない場合（具体的には下記参照）.または有効量が確立された安全性ガイドラインに適合しない場合は.投与を中止すること。
移植以外の適応症の患者さんへの非消化管投与の経験はありません。
2.1 内因性ぶどう膜炎
用法・用量
– 開始用量は.炎症が治まり視力が回復するまで.1日5mg/kgを2回に分けて経口投与する。なお.短期間で効果が不十分な場合には.7mg/kg/dayまで増量することができる。
本剤のみでは効果的に症状をコントロールできない場合.眼の炎症の緩和及び/又はコントロールを促進するために.副腎皮質ホルモン（例：プレドニン0.2-0.6mg/kg/日）の全身投与が行われることがあります。 3ヶ月以内に症状が改善されない場合は.本製品の使用を中止してください。
-有効性を維持するために.最小有効量まで徐々に減量すること。なお.寛解期には5mg/kg/日を超えない範囲で投与すること。
腎機能モニタリング
–本製品は腎機能を損なうおそれがあります。したがって.投与開始前に少なくとも2回血清クレアチニンを測定して信頼できる血清クレアチニンの基準値を得てから.適切な方法（DETTLIなど）で2回の血清クレアチニン値それぞれから対応するクレアチニンクリアランスを計算し.両値が正常範囲内にあることが必要である。血清クレアチニンと血圧は.投与開始後4週間は毎週.その後は毎月測定してください。本製品の投与量を増やす場合は.測定頻度を増やす必要があります。血清クレアチニン値が基準値の30％を超えた場合は.正常範囲内であっても25％～50％減量すること。このクレアチニン値が1ヶ月以内に減少しない場合は.本製品の使用を中止してください。短期的なクレアチニン値がベースラインの20％～30％を超える場合は.一時的な非腎皮質性血清クレアチニン上昇を除外するために.繰り返し検査を行う必要があります。血圧が基準値を著しく超える場合は.降圧治療を行う必要があります。制御できない場合は.製品の使用を中止すること。
2.2 皮膚科学的適応
乾癬
用法・用量
–初期用量として.2.5mg/kg/日を2回に分けて経口投与することが望ましい。 4週間投与しても改善がみられない場合は.0.5～1.0mg/kg/月ずつ徐々に増量できるが.5mg/kg/日を超えないこと。4週間投与しても病変が改善しない場合や有効量が以下の安全性ガイドラインを満たさない場合は.5mg/kg/日を中止すること（【注意事項】を参照のこと）。なお.速やかな改善が必要な場合には.初期投与量を5 mg/kg/dayに調整することができる。
–有効性を維持するため.患者ごとに最小有効量になるよう個別に用量を調節するが.5mg/kg/日を超えないこと。寛解した症状が6ヶ月以上続く場合は.本剤の投与を中止すること。ただし.投与中止後に再発が増加することがある。
アトピー性皮膚炎
用法・用量
— 成人および16歳以上の若年者では.2.5～5.0mg/kg/日を2回に分けて経口投与することが望ましい。初回投与量2.5 mg/kg/日で2週間以内に十分な効果が得られない場合.最大投与量5 mg/kg/日を速やかに増量することができる。非常に重症の場合.迅速かつ効果的に病気をコントロールするために.5mg/kg/日の初期投与が必要となる場合があります。
–アトピー性皮膚炎の治療におけるシクロスポリンの長期使用経験はほとんどありません。したがって.治療期間は最大でも8週間を超えないことが推奨されます。
5mg/kg/日の用量で1ヶ月以内に満足のいく結果が得られない場合は.本製品の使用を中止してください。
警告
— 治療に先立ち.本剤の治療上の有益性と考えられる危険性.および本剤投与中止後の再発の危険性が高いことについて.患者に十分説明する必要があります。
— 腎不全.コントロールされていない高血圧や感染症.皮膚以外の悪性腫瘍のある患者には.本製品を投与しないこと。一方.高尿酸血症の患者では.本剤を慎重に使用すること（【使用上の注意】参照）。
–また.本剤使用中に高血圧が発現し.降圧治療なしにコントロールできない場合は.本剤の使用を中止すること。
–腎機能モニタリング：上記「内因性ぶどう膜炎」参照。
–乾癬と皮膚腫瘍：シクロスポリンによる治療例では.従来の治療と同様に悪性腫瘍（特に皮膚癌）が報告されています。本剤を塗布する前に.乾癬に典型的でない皮膚病変がある場合.あるいは癌または前癌病変が疑われる場合には.生検を行う必要があります。関連する皮膚癌又は前癌病変の治療後で.他に有効な治療法がない場合にのみ使用すること（【使用上の注意】参照）。
— アトピー性皮膚炎および皮膚感染症：活動性の単純ヘルペス感染症の場合.本製品を開始する前に皮膚の状態を確認する必要があります。本製品使用中にこれらが発生した場合.重度の感染症でない限り.使用を中止する必要はありません。黄色ブドウ球菌による皮膚感染症は.本製品の絶対的な禁忌ではありませんが.適切な抗生物質で治療する必要があります。ただし.エリスロマイシンはシクロスポリンの血中濃度を上昇させるため.経口投与してはならない（［薬物相互作用］を参照）。エリスロマイシンに代わる他の抗生物質がない場合.シクロスポリンの血中濃度.腎機能.副作用の症状などの綿密なモニタリングが不可欠である。
2.3 関節リウマチ
用法・用量
最初の6週間は3mg/kg/日を2回に分けて経口投与することが推奨されています。
なお.効果が不十分な場合は.5mg/kg/日を上限として徐々に増量することができる。なお.3ヶ月以内に投与量の調節が有効でない場合は.本剤の投与を中止すること。
また.維持量については.各人の忍容性の程度に応じて.個別に最小有効量に調整する必要があります。本製品は.低用量のコルチコステロイドおよび/または非ステロイド性抗炎症剤と併用することができます。
警告
— 患者さんは.本製品の治療上の利点と考えられるリスクについて.治療前に十分な説明を受ける必要があります。
— 腎不全.コントロールされていない高血圧症や感染症.悪性腫瘍のある患者には本製品を投与しないこと。一方.高尿酸血症又は高カリウム血症の患者では.本剤を慎重に使用すること（［使用上の注意］参照）。
腎機能モニタリング
–シクロスポリンは腎機能を低下させる可能性がある。したがって.投与開始前に少なくとも2回血清クレアチニンを測定して信頼できる血清クレアチニンの基準値を得て.2回の血清クレアチニン値のそれぞれから適切な方法（DETTLIなど）で対応するクレアチニンクリアランスを計算し.いずれも正常範囲内にあることが必要である。血清クレアチニンと血圧は.投与開始後4週間は毎週.その後は毎月測定してください。ただし.本剤の投与量を増やした場合.NSAIDsとの併用を開始した場合.投与量を増やした場合には.測定頻度を増やす必要がある場合があります。血清クレアチニン値が基準値の30％を超えることが2回以上ある場合は.正常範囲内であっても減量すること。
場合によっては.ベースラインの20～30％を超える血清クレアチニンを繰り返し測定し.一時的な非腎皮質系の血清クレアチニン増加の可能性を排除する必要があります。基準値の50％を超えた場合は.50％減量する。減量後1ヶ月以内に改善が見られない場合は.本剤の投与を中止すること。
血圧が基準値を著しく超える場合は.降圧治療を行う必要があります。コントロールできない場合は.減量または中止すること。
他の長期免疫抑制剤と同様に.増殖性リンパ性病変のリスクが高まるので.この点を考慮すること（［使用上の注意］参照）。
2.4 ネフローゼ症候群
用法・用量
–症状緩和のための推奨用量は.大人：5mg/kg/日.子供：6mg/kg/日であり.2回に分けて経口投与する。腎不全の患者では.初期投与量は2.5 mg/kg/日を超えないが.許容範囲内とする（本剤は血清クレアチニンが200μmol/リットル以上の成人および140μmol/リットル以上の小児には禁忌とされている）。
-特に副腎皮質ホルモン剤に耐性のある患者において.本剤単独での効果が不十分な場合.本剤と低用量の副腎皮質ホルモン剤の併用が推奨されます。 3 ヶ月経過しても効果が不十分な場合は.製品の使用を中止してください。
なお.患者の使用量は.有効性（蛋白尿）及び安全性（主に血清クレアチニン値）により個別に調整する。ただし.成人では5 mg/kg/日.小児では6 mg/kg/日を超えないこととする。
–有効性を維持するため.徐々に減量し.最小有効量とすること。
腎機能モニタリング
— シクロスポリンは腎機能を低下させる可能性があります。したがって.信頼性の高い血清クレアチニン値を得るために.投与開始前に少なくとも2回は血清クレアチニンを測定する必要があります。血清クレアチニンと血圧は.投与開始後4週間は毎週.その後は毎月測定してください。本剤の投与量を増やした場合は.測定頻度を増やす必要がある。血清クレアチニン値が基準値の30％を超えた場合は.25％～50％減量すること。患者によっては.一時的な非腎クレアチニン増加の可能性を排除するために.ベースラインの20～30％を超える血清クレアチニン値を繰り返す必要があります。
– 血圧が基準値より著しく高い場合は.降圧療法を行うべきである。制御できない場合は.用量を減らすか.製品の使用を中止する必要があります。
— 腎不全があるが許容範囲内の患者では.初期投与量は 2.5 mg/kg/day を超えないようにし.注意深く観察すること。本剤は.血清クレアチニンが200μmol／リットルを超える場合は成人において.140μmol／リットルを超える場合は小児において禁忌である（［使用上の注意］参照）。
腎障害の既往があるネフローゼ症候群の患者では.腎組織の変化が本剤によるものかどうかを判断することは困難である。そのため.「血清クレアチニンの上昇を伴わない腎組織の構造変化」の報告は稀である。したがって.本剤を1年以上投与している副腎皮質ステロイド抵抗性の顕微鏡的腎症の患者には.腎生検を考慮する必要があります。
幼児への使用に関する情報はありません。この年齢層におけるシクロスポリンの非微小乳化製剤の使用に関する情報は限られていますが.1歳以上の小児に標準用量を投与することは安全であるとの報告があります。いくつかの小児科の研究では.小児は成人より体重1kgあたり高い投与量を必要とし.また耐えられることが示されています。さらに.重度の肝機能障害のある患者さんでは.血清クレアチニン値（できればシクロスポリン血中濃度も一緒に）を注意深くモニターする必要があります。必要であれば.投与量を調節する。
シクロスポリンの微小乳化剤でない製剤から本製品への変更について
利用可能なデータでは.非乳化型シクロスポリンソフトジェルと乳化型シクロスポリンソフトジェルの1：1変換後の全血中のシクロスポリンの最小濃度は同程度であることが示唆されています。しかし.多くの患者さんでは.薬物曝露量（AUC）の増加だけでなく.ピーク濃度（Cmax）の増加が見られる場合があります。少数の患者では.これらの変化はより顕著であり.臨床的に重要である可能性がある。この変動量は.もともと非乳化型シクロスポリンソフトジェルを使用した際のシクロスポリン吸収の個人差に大きく依存し.非乳化型シクロスポリンソフトジェルのバイオアベイラビリティが大きく変動することが知られています。非乳化型シクロスポリンソフトジェルの最低量が変動する患者や非常に高用量が投与された患者は.シクロスポリンの吸収が悪いか一貫性がない場合があります（嚢胞性線維症の患者.胆汁分泌が悪い肝移植患者.小児または一部の腎移植患者など）乳化型シクロスポリンソフトジェルに変更すると吸収率がよくなる可能性があります。したがって.非乳化型シクロスポリンソフトジェルから乳化型シクロスポリンソフトジェルに1：1変換した場合のこのグループのシクロスポリンバイオアベイラビリティの増加は.通常見られるものよりも大きい可能性があります。従って.乳化型シクロスポリンソフトジェルの投与量は.その目標最小値範囲に応じて個別に減量する必要があります。
乳化シクロスポリンソフトジェル投与後のシクロスポリン吸収の変動は非乳化シクロスポリンソフトジェルより小さく.一方.シクロスポリン最小濃度と曝露量（AUC）の相関はより顕著であることを強調することが重要である。このため.シクロスポリンの最小血中濃度は.治療薬モニタリングにおいてより安定した信頼性の高いパラメータとなります。
非乳化型シクロスポリンソフトジェルから本製品への切り替えにより.薬物曝露が増加する可能性があるため.以下の結果に注意する必要があります。
移植患者に投与する乳化型シクロスポリンソフトジェルの1日量は.以前使用していた非乳化型シクロスポリンソフトジェルと同じであるべきです。全血中のシクロスポリンの最小濃度のモニタリングは.乳化シクロスポリン・ソフトジェルに変更後.最初の4～7日以内に開始する必要があります。また.転化後2ヶ月間は.臨床安全性パラメータ（血清クレアチニン.血圧など）をモニタリングする必要があります。シクロスポリンの最小血中濃度が治療域外になった場合.および/または臨床安全性パラメーターが悪化した場合.投与量を適宜調整する必要があります。
移植以外の適応症で治療を受けている患者には.非乳化型シクロスポリンソフトジェルの場合と同じ1日量を投与してください。変換後2.4.8週目に血清クレアチニン値および血圧をモニターすること。血清クレアチニン値が1回以上の測定で変換前より有意に高い場合.血圧が変換前より有意に高い場合.血清クレアチニン値が非乳化型シクロスポリンソフトジェルの投与前より30％以上高い場合は.投与量を減らす必要があります（［注意］を参照）。また.予期せぬ毒性またはシクロスポリン無効が発生した場合は.最低血中濃度をモニターする必要があります。
経口シクロスポリン製剤のスイッチング
ある経口シクロスポリンから他の経口シクロスポリンへの切り替えは.医師の監督のもと.慎重に行う必要があります。血中濃度は.元の経口シクロスポリンと同レベルであることを確認するために.モニターする必要があります。
3.投与量の目安
総合案内をご覧ください。
本品は.1日2回（朝・夕）.経口投与してください。
カプセルの箔包みを開けると.独特の臭いがすることがありますが.これは正常であり.カプセルの問題ではありません。
カプセルは丸ごと飲み込んでください（「一般的な情報」参照）。
その他の情報
一般情報
カプセルは.服用前に箔の包みを取り出してもよい。 1日の総量を正確に朝夕に分けられない場合（特に低体重の人）には.次のような方法をとります。
-朝と晩に異なる量を投与する。
-上記の方法がうまくいかない場合.内服液に切り替える必要がある場合があります。
[副反応】をご覧ください。］
臨床試験で観察されたシクロスポリンの使用に関連する主な有害事象は.腎機能不全.振戦.多毛.高血圧.下痢.食欲不振.悪心.嘔吐などです。
シクロスポリン治療に関連する副作用の多くは用量依存的であり.低用量で減少しました。副作用の範囲は.すべての適応症において概ね一貫しており.発現率と重篤度にのみ差がみられた。副作用は.移植に使用される適応症の場合.開始用量が高く.維持療法の期間が長いため.他の適応症で治療を受けている患者よりも移植を受けた患者でより一般的で.より重篤です。
静脈内投与により.アレルギー反応が報告されている。
感染症
シクロスポリンおよびシクロスポリンを含む投与方法を含む免疫抑制療法を受けている患者は.感染症（ウイルス.細菌.真菌.寄生虫）のリスクが高まります（[使用上の注意]を参照）。全身および局所的な感染症が発生する可能性があります。また.既存の感染症が悪化することもあります。ポリオーマウイルス感染症は.ポリオーマウイルス関連腎症（PVAN）やJCウイルス関連進行性多巣性白質脳症（PML）を引き起こす可能性があります。重篤なまたは致命的な事象が報告されています。
腫瘍：良性.悪性.未判定（嚢胞.ポリープを含む）。
シクロスポリンおよびシクロスポリンを含む投与方法を含む免疫抑制療法を受けている患者は.リンパ腫またはリンパ増殖性障害およびその他の悪性腫瘍.特に皮膚がんを発症するリスクが高くなります。薬物療法の強度及び期間の増加に伴い.悪性腫瘍の頻度が増加する可能性がある（［使用上の注意］参照）。悪性腫瘍の中には.致命的なものもあります。しかし.移植患者におけるその発生率と分布は.従来の免疫抑制剤投与患者と同様である。
臨床試験で認められた副作用は.MedDRAの臓器分類システムに従って記載されています。各臓器別カテゴリーにおいて.副作用は発生頻度の高い順にランク付けされた。各頻度グループ内では.副作用を重症度の高いものから低いものへとランク付けしています。副作用の発現頻度は.以下の従来の分類（CIOMS III）を用いた：非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100.< 1/10）.少ない（≧1/1000.< 1/100）.稀（≧1/10,000.< 1/10,000）含める。の孤立した症例報告。
表1 臨床試験で認められた有害事象
血液・リンパ系障害白血球減少症が多い代謝・栄養障害食欲不振が多い神経系障害震え.頭痛が多い痙攣.感覚異常が多い血管系障害高血圧が多い紅潮が多い消化器系障害吐き気.腹部不快感.下痢.歯肉過形成.消化性潰瘍が多い肝胆道系障害肝毒が多い皮膚・皮下組織障害多毛症の頻度が非常に高い一般的なにきび.発疹腎臓・泌尿器病変非常に一般的な腎機能障害生殖器・乳房障害稀に見られる月経不順全身性障害及び薬剤使用部位反応一般的な発熱.浮腫
製造販売後医薬品の副作用について
市販後.以下のような副作用が自然発生的および文献的に報告されています。母集団の大きさが不確かな中での自然発生的な報告であるため.その頻度を正確に推定することはできない。副作用は.MedDRAの臓器別分類で表示されます。各器官系カテゴリー内では.重症度の高いものから低いものへとランク付けされています。
表2 自然発生的な報告および文献で報告された副作用（発現頻度不明）
血液・リンパ系障害血栓性微小血管症.溶血性尿毒症症候群.血栓性血小板減少性紫斑病.貧血.血小板減少症代謝・栄養障害高脂血症.高尿酸血症.高カリウム血症.低マグネシウム症神経系障害可逆性後脳症症候群（PRES）などの脳症.痙攣.混乱.意識障害.反応低下.激越などの兆候・症状がある。不眠症.視覚障害.皮質盲.昏睡.光線麻痺.小脳失調症.視神経乳頭腫を含む視神経浮腫.良性頭蓋内圧上昇に伴う視覚障害の可能性.末梢神経障害.片頭痛消化器障害肝胆膵障害肝毒性及び胆汁鬱滞.黄疸等の肝障害.肝炎.肝不全（一部は致死性）皮膚・皮下組織障害多毛症骨格筋および結合組織障害ミオパシー.筋痙攣.筋肉痛.筋力低下.下肢痛生殖障害および乳房障害男性乳房の発達全身障害および投与部位反応疲労.体重増加未承諾および市販後の自発報告で.シクロスポリン投与患者において胆汁鬱滞.黄疸.肝炎.肝障害などの肝毒性と肝障害が報告されたことがあります。ほとんどの報告は.重篤な併発症や基礎疾患.感染性合併症や肝毒性を有する可能性のある薬剤の併用を含むその他の交絡因子を有する患者についてであった。また.移植患者を中心に死亡例も報告されています。
シクロスポリンおよびシクロスポリンを含むレジメンを含むカルシウム制御性ホスファターゼ阻害剤（CNI）による治療を受けている患者は.急性または慢性の腎毒性のリスクが高くなります。このような報告は.臨床試験および本製品の市販後の使用で報告されています。急性腎毒性の症例は.高カリウム血症.低マグネシウム血症.高尿酸血症などのイオン動態バランス障害として報告され.その多くは投与開始1ヶ月目に発症したものでした。慢性的な形態変化としては.小動脈のヒアルロン酸変性.尿細管萎縮.間質性線維化などが報告されています。
BKウイルス性腎症は.シクロスポリンなどの免疫抑制剤による治療を受けている患者さんで見られます。このような感染症は.腎機能の悪化や腎移植片の機能喪失など.深刻な事態を引き起こす可能性があります。
シクロスポリン使用に伴う下肢痛の孤立した症例が報告されています。文献に記載されているように.下肢痛はカルシウム調節性ニューロフォスファターゼ阻害剤による疼痛症候群（CIPS）の一部として注釈がつけられています。
禁忌事項]。
シクロスポリンおよびその賦形剤に対して過敏症のある方は禁忌です。
3歳未満の小児および18歳未満の関節リウマチの患者には禁忌とされています。
サイクロスポリンはタクロリムスと同時に服用してはならない。
関節リウマチの患者さん
本剤は.腎機能異常のある関節リウマチ患者.コントロールされていない高血圧患者.悪性腫瘍のある患者には禁忌である。
乾癬の患者さん
本剤による治療を受ける乾癬患者には.PUVA療法またはUVB療法.メトトレキサートその他の免疫抑制療法.コールタール療法または放射線療法を併用してはならない。腎機能異常.コントロールされていない高血圧.悪性腫瘍のある乾癬患者には禁忌である。
注意事項
(ブラックボックスの警告を参照)
すべての患者
シクロスポリンは腎臓毒性および肝毒性を引き起こす可能性があります。このリスクはシクロスポリンの投与量が増えるにつれて増加します。本剤の投与により.構造的な腎障害を含む腎機能不全を引き起こす可能性があるため.投与中は腎機能をモニターする必要があります。シクロスポリンと腎毒性薬剤を併用する場合は注意が必要です。
本剤の投与を受けている患者には.血清クレアチニンの頻繁なモニタリングが必要である。高齢者では加齢により腎機能が低下している可能性があるため.そのモニタリングには特に注意が必要である。サイクロスポリン療法は.患者を適切にモニターせず.投与量を適切に調整しない場合.持続的な腎不全と同様に.構造的な腎障害を引き起こす可能性があります。
本剤投与中に.糸球体濾過量の減少を示唆する血清クレアチニン及び尿素窒素（BUN）の上昇が起こることがあります。腎機能障害が発生した場合は.綿密なモニタリングに加え.頻繁な用量調節が必要である。血清クレアチニン上昇の頻度および重症度は.シクロスポリン治療の用量および期間とともに増加します。血清クレアチニンは.投与量を減らすか中止しなければ.さらに上昇する可能性が高いです。
本剤は非乳化型シクロスポリンソフトジェルと生物学的同等性がないため.本剤から非乳化型シクロスポリンソフトジェルに1：1（mg/kg/日）の用量で変更した場合.シクロスポリンの血中濃度の低下が起こる可能性があります。過少投与にならないように.変換中は監視を強化する必要があります。
腎移植.肝移植.心移植
腎毒性
シクロスポリンは.高用量で使用すると腎臓毒性および肝毒性を引き起こす可能性があります。シクロスポリン治療中に血清クレアチニンおよびBUN濃度が上昇することはまれではありません。腎移植患者におけるこれらのパラメータの上昇は.必ずしも拒絶反応を示唆するものではなく.用量調節の前に各患者の状態を十分に分析する必要があります。
これまでのシクロスポリン内用液の使用経験から.シクロスポリンによる腎毒性の発現率は.腎移植例で25％.心臓移植例で38％.肝移植例で37％であったとされています。軽度の腎毒性は通常.移植後2～3カ月で発生し.術前に上昇したBUNとクレアチニン値はもはや低下せず.それぞれ35～45mg/dlと2.0～2.5mg/dlにとどまり.シクロスポリンの投与量を下方調整することによりさらに低下します。
より顕著な腎毒性反応は移植後早期に見られ.通常BUNとクレアチニンの急激な上昇という形で現れます。これらの事象は腎拒絶反応の発現と類似しているため.慎重に区別する必要があります。このような腎毒性は通常.シクロスポリンの投与量を減らすことで解消されます。
腎拒絶反応と薬物毒性を確実に鑑別する決定的な診断基準はないが.診断の参考となるパラメータはある。なお.最大で20％の患者さんが.腎毒性と拒絶反応の両方を併発している可能性があります。
表3 腎毒性反応と拒絶反応の一覧表
腎毒性および拒絶反応のパラメーター腎毒性拒絶反応の既往ドナー年齢 50 歳以上または低血圧症
腎臓の長期保存
吻合部の長さ
ドナーの免疫反応に対抗するための腎毒性薬剤の併用
再移植患者は.術後6週間で臨床的にしばしば発生する。
最初の機能不全（急性尿細管壊死）までの期間が長く.術後4週目に発症することが多いb
発熱> 37.5°C
体重増加＆gt; 0.5kg増加
グラフト拡大・圧迫痛
1日の尿量の減少；500mL（または50％）実験室のシクロスポリンA（CyA）の血清トラフ濃度；200ng/mL
Crの緩やかな上昇 (< 0.15 mg/dl/日)a
基準値以上のCr pingの割合< 25%.
BUN/Cr ≥ 20
CyA 血清トラフ濃度 150 ng/mL
Crの急激な上昇 (> 0.3 mg/dl/日)a
基準値を上回るCrの割合 > 25
BUN/Cr < 20 生検小動脈症（メサンギウム肥大.ヒアルロン酸変性.結節性沈着.内膜肥厚.内皮空胞化.進行性瘢痕形成）。
腎尿細管萎縮.均一な大きさの空胞.孤立した石灰化病巣
軽度の浮腫
軽度の局所浸潤c

びまん性の間質性線維症.しばしば筋内血管性（過形成.内膜炎b.壊死.硬化）。
RBCbとWBCbの管状パターン.不規則な空胞の散在を伴う管状炎
間質性浮腫および出血b
びまん性の中等度から重度の単核球浸潤d
糸球体腎炎（単一有核細胞）c 穿孔細胞診尿細管・内皮細胞へのCyA沈着。
腎尿細管細胞に微細で均一な空胞状の単核食細胞.マクロファージ.リンパ芽球.活性化T細胞で形成される炎症性浸潤を認める。
これらの細胞はHLA-DR抗原を大量に発現している尿細胞診では空胞型と顆粒型の尿細管細胞が見られる尿沈渣では変性した尿細管細胞.形質細胞.リンパ球が見られる>20%マノメトリー
超音波診断装置
カプセル内圧40mmHgb
グラフト断面積は変化なし。
グラフト断面積の増加
前後径≧横径磁気共鳴画像腎皮質髄質接合部正常像.腎実質腫脹大腰筋に近い信号強度.肺門脂肪の消失放射性核種スキャン正常またはほとんど灌流減弱
腎尿細管機能低下の大きさ（131I-hippuran）>灌流低下の大きさ（99mTc DTPA）層動脈血流
灌流量の減少の大きさ;尿細管機能の減少の大きさ
インジウム111ラベル血小板またはコロイドTc-99m取り込み増加治療下方シクロスポリン用量増加ステロイド用量または抗リンパ球グロブリン治療有効ap< 0.05, bp< 0.01, cp< 0.001, dp< 0.0001 腎臓機能の連続悪化と腎臓形態の変化がある。腎機能および形態学的変化は.シクロスポリン関連腎症に特徴的である。血清クレアチニンが上昇した移植患者の5～15％は.シクロスポリン治療の中止後もクレアチニン値の減少を経験しません。この患者さんの腎生検では.尿細管空胞化.微小石灰化尿細管病巣.尿細管周囲毛細血管鬱滞.小動脈症.尿細管萎縮を伴う線状間質線維化などの変化が認められる場合があります。これらの形態学的変化は特異性に欠けるが.それでもシクロスポリンによる構造的腎毒性の診断には不可欠である。
シクロスポリン関連腎症の病態に関する研究において.一部の著者は.間質性線維症とシクロスポリンの累積投与量の増加または高いトラフ濃度の持続との関連を示唆しています。この観察は特に移植後6ヶ月までの期間に当てはまります。この時期は投与量が最大に近く.腎臓レシピエントの臓器はシクロスポリンの毒性作用に最も敏感な時期だからです。これらの患者における間質性線維化の他の要因としては.灌流時間.長時間の熱虚血.さらに急性毒性反応や急性および慢性拒絶反応などが挙げられる。間質性線維化の可逆性や腎機能との関係については.現在のところ不明である。小動脈疾患は.シクロスポリンの投与中止または投与量の減量により可逆的であることが報告されています。
腎機能低下が生じた場合には.綿密なモニタリングに加え.頻繁な用量調整が必要である。
重度の拒絶反応が持続し.ステロイドショックやモノクローナル抗体による改善療法で拒絶反応が回復しない場合.乳化型シクロスポリンの投与量を増やしすぎるのではなく.他の免疫抑制療法への切り替えを検討することがあります。
血管塞栓性微小血管症
時には.血小板減少症や微小血管障害性溶血性貧血からなる症候群を発症し.グラフト不全に至ることもあります。血管障害の発生は必ずしも拒絶反応を伴わないが.インジウム111標識血小板検査により.移植片内の大きな血小板減少が検出されることがある。この症候群の病因は不明であり.決定的な対処法はない。シクロスポリンの中止または用量の下方調整に加え.1）ストレプトキナーゼおよびヘパリン 2）血漿交換を行うと治癒することがあるが.インジウム111標識血小板スキャンによる早期発見がなければ不可能である。 (副反応の項参照)
高カリウム血症
個々の患者において.重度の高カリウム血症（時には高クロル血症性代謝性アシドーシスを併発）および高尿酸血症が認められることがある。
肝毒性
シクロスポリンによる治療を受けた患者において.肝毒性および肝障害（胆汁うっ滞.黄疸.肝炎および肝不全を含む）の症例が報告されています。ほとんどの報告では.重大な併存疾患や基礎疾患の存在.感染性合併症や肝毒性を有する可能性のある薬剤の併用などの交絡因子が含まれています。主に臓器移植患者において.致命的な転帰が報告されています（「副作用.市販後の使用経験.腎臓.肝臓および心臓移植」の項を参照）。
シクロスポリンによる肝障害は.通常.肝酵素およびビリルビンの上昇という形で.臨床試験において報告されています。シクロスポリンによる肝障害の発生率は.腎移植例で4%.心臓移植例で7%.肝移植例で4%とされています。肝毒性は通常.シクロスポリンの高用量投与の最初の1ヶ月間に起こり.肝酵素およびビリルビンの上昇によって示されます。これらの検査項目は.投与量を減らすとしばしば減少します。
悪性腫瘍
他の免疫抑制剤を使用している患者さんと同様に.シクロスポリンで治療を受けている患者さんは.リンパ腫や他の悪性腫瘍.特に皮膚悪性腫瘍を発症するリスクが高くなります。医師は.シクロスポリン治療を受けている患者さんに対して.紫外線への過度の露出を避けるように注意する必要があります。リスク増加の程度は.使用される特定の薬剤とは無関係に.免疫抑制の強さと期間に関連している可能性があります。複数の免疫抑制剤を併用することは.免疫系の過剰抑制に伴う感染症や悪性腫瘍のリスクが高まることを考慮し.慎重に行う必要があります。悪性腫瘍の中には.患者さんの死に至るものもあります。シクロスポリンで治療を受けている移植患者は.致命的な重篤感染症を発症する可能性が高い。
重篤な感染症
シクロスポリンを含む免疫抑制剤による治療を受けている患者は.日和見感染を含む細菌.ウイルス.真菌および原虫感染症のリスクが高くなります。これらの感染症は.重篤な.時には致命的な結果につながる可能性があります（黒枠警告および副作用の項をご参照ください）。
ポリオーマウイルス感染症
シクロスポリンを含む免疫抑制療法を受けている患者は.ポリオーマウイルス感染症を含む日和見感染症のリスクが高くなります。移植患者におけるポリオーマウイルス感染症は.深刻な.時には致命的な結果をもたらす可能性があります。例えば.JCウイルスによる進行性多巣性白質脳症（PML）.ポリオーマウイルスによる腎症（PVAN）.特にBKウイルス感染によるものがシクロスポリン投与患者において観察された例があります。
PVANは.腎機能の悪化や移植腎不全などの重篤な転帰と関連しています（「副作用／市販後調査」腎臓.肝臓.心臓移植の項を参照）。患者モニタリングは.PVANのリスクのある患者を発見するのに役立つかもしれない。
PMLは時に致死的であり.しばしば片麻痺.無気力.錯乱.認知障害および運動失調を伴います。PMLの危険因子には.免疫抑制療法および免疫機能の低下が含まれます。免疫抑制状態の患者では.医師は神経症状を訴える患者の鑑別診断にPMLを考慮すべきであり.臨床的に適切であれば神経科医に相談することを検討すべきです。
PMLまたはPVANを発症した移植患者には.免疫抑制の全体的な強度を下げることを検討する必要があります。
しかし.免疫抑制の強度を下げると.移植片のリスクが生じる可能性があります。
神経毒性
シクロスポリン使用中.特に高用量のメチルプレドニゾロンとの併用で.成人および小児患者において痙攣が報告されています。
脳症は市販後の報告書や雑誌の文献で報告されています。その症状は.意識障害.痙攣.視覚障害（失明することもある）.運動機能喪失.運動障害.精神障害などです。画像診断や病理診断では.多くの症例で白質変化が認められます。高血圧.低マグネシウム血症.高コレステロール血症.高用量のコルチコステロイド.高シクロスポリン血中濃度.移植片対宿主病などの素因は多くの症例で認められるが.すべての症例報告で素因が見つかるとは限らない。これらの変化は.通常.シクロスポリンを中止すると元に戻り.場合によっては.用量の下方調整のみで改善が見られることもあります。肝臓移植患者は腎臓移植患者よりも脳症を発症しやすいことはよく知られている。シクロスポリンによる神経毒性のもう一つの比較的まれな症状は.良性頭蓋内圧亢進症に続発する視神経水腫および視神経乳頭腫で.視力に影響が出ることがありますが.これは他の適応症よりも移植患者に多くみられます。
シクロスポリンと腎毒性のある薬剤を併用する場合は注意が必要です（[使用上の注意]を参照）。
[注意】です。］
本剤は.免疫抑制療法に経験のある医師が処方し.十分なフォローアップ（定期的な全身の健康診断.血圧測定.臨床検査値の安全性パラメータの管理など）を行う必要があります。薬物療法を受けている移植患者は.十分な医療を受けられる病院で治療を受ける必要があります。維持療法を担当する医師は.患者のフォローアップに必要な情報を完全に把握する必要があります。
他の免疫抑制剤と同様に.シクロスポリンはリンパ腫や他の悪性腫瘍.特に皮膚癌のリスクを高める可能性があります。このリスクの増加は.特定の薬剤の使用ではなく.免疫抑制の程度と期間に関連していることが示されています。リンパ増殖性障害や臓器固形腫瘍を引き起こす可能性があり.孤立死が報告されているため.複数の免疫抑制剤（シクロスポリンを含む）を含む治療レジメンは慎重に使用する必要があります。
悪性皮膚病変の可能性があるため.本製品を使用する患者には.紫外線を過度に浴びないように注意する必要があります。
他の免疫抑制剤と同様に.シクロスポリンは患者を様々な細菌.真菌.寄生虫およびウイルス感染症にかかりやすくし.しばしば条件付きの病原体に感染することがあります。シクロスポリン投与患者において.ポリオーマウイルス関連腎症（PVAN）.特にBKウイルス関連腎症（BKVN）.またはJCウイルス関連進行性多巣性白質脳症（PML）を引き起こす可能性のあるポリオーマウイルス感染が報告されています。これらは通常.過剰な免疫抑制に伴うものであり.免疫抑制剤の使用に伴う腎機能の悪化や神経症状とも区別して診断する必要があります。重篤な結果や致命的な結果が報告されています。特に.長期間にわたって複数の免疫抑制剤で治療を受けている患者さんでは.効果的な予防と治療戦略を採用する必要があります。
一般的で重篤な合併症である血清クレアチニン値および尿素窒素値の上昇は.本製品による治療の最初の数週間に発生する可能性があります。これらの機能変化は用量依存的かつ可逆的であり.通常.低用量になるにつれて減少する。長期治療中には.患者さんによっては腎臓の構造変化（間質性線維化など）が起こることがありますが.これは腎移植患者さんの慢性拒絶反応の発現による変化と区別する必要があります。また.本製品は.血清ビリルビン及び肝酵素の用量依存的かつ可逆的な増加を引き起こす可能性があります。シクロスポリン投与患者において.胆汁うっ滞.黄疸.肝炎および肝不全を含む肝毒性および肝障害の活発かつ自然な市販後の報告があります。ほとんどの報告は.重篤な併存疾患.基礎疾患.感染性合併症や肝毒性を有する可能性のある薬剤の併用などの交絡因子を有する患者についてであった。また.移植患者を中心に死亡例も報告されています。肝機能および腎機能パラメーターの綿密なモニタリングが必要である。異常値が認められた場合は.投与量を減量すること。
高齢者では.腎機能のモニタリングに特に注意する必要がある。
全血中のシクロスポリン濃度をモニターするには.特定のモノクローナル抗体（親薬を判定する）が好ましいが.親薬も判定可能なHPLC法を用いてもよい。血漿や血清を使用する場合は.標準的な分離プロトコール（時間.温度）を使用する必要があります。肝移植患者の初期モニタリングには.特異的モノクローナル抗体を用いるか.特異的モノクローナル抗体と非特異的モノクローナル抗体の並行分析を行い.十分な量の免疫抑制が行われていることを確認する必要があります。
全血.血漿または血清中のシクロスポリン濃度は.患者の臨床状態に影響を与える多くの要因の一つに過ぎないことを忘れてはならない。したがって.これらの結果は.投与量を決定するために.他の臨床および実験パラメーターと組み合わせてのみ使用する必要があります。
本剤投与中は定期的に血圧を測定し.高血圧が発現した場合には.適切な降圧療法を行うこと。イラリジピンなど.シクロスポリンの薬物動態に影響を与えない降圧剤を優先的に使用すること。
非乳化型シクロスポリンで血中脂質のわずかな可逆的上昇が報告されているため.投与前および投与1ヵ月後の脂質測定が推奨されています。脂質の上昇が認められた場合は.脂肪を含む食品の制限や投与量の減量を検討する必要があります。
シクロスポリンは.特に腎機能障害を持つ患者において.高カリウム血症のリスクを高める可能性があります。したがって.シクロスポリンがカリウム保存剤（カリウム保存利尿剤.アンジオテンシン変換酵素阻害剤.アンジオテンシンII受容体拮抗剤など）およびカリウム含有薬物と併用される場合.またカリウムを多く含む食品を摂取する患者においても注意が必要です（他の薬剤との相互作用の項をご参照ください）。このような場合.カリウム値のコントロールが推奨されます。
シクロスポリンはマグネシウムのクリアランスを増加させる可能性があります。これは.特に移植の際に.症状のある低マグネシウム血症につながる可能性があります。したがって.特に神経学的徴候・症状がある場合には.移植中の血清マグネシウム値の管理が推奨される。必要と判断された場合には.マグネシウムを補給する必要がある。
高尿酸血症の患者への投与には注意が必要である。
シクロスポリンによる治療中は.ワクチン接種の効果が低下する可能性があります。
シクロスポリンとレルカニジピンを併用する場合は注意が必要です（他剤との相互作用の項参照）。
シクロスポリンは.アリスキレン.ダビガトラン.ボセンタンなどの併用される多剤排出トランスポーターP糖タンパク質または有機アニオン輸送タンパク質（OATP）基質の血中濃度を上昇させる可能性があります。シクロスポリンとアリスキレンの併用は推奨されません。シクロスポリンとダビガトランまたはボセンタンとの併用は避けるべきです。これらの推奨事項は.これらの相互作用の潜在的な臨床効果に基づいています（[薬物相互作用]を参照）。
妊婦.授乳婦.肝臓疾患やてんかんの患者.アルコール依存症患者.小児が使用する場合は.本製品に含まれるエタノールの影響を考慮する必要があります。
移植以外の適応症のその他の注意事項
シクロスポリンは.腎障害（腎障害が許容される患者を除く）.コントロールされていない高血圧.コントロールされていない感染症.その他いかなる種類の悪性腫瘍のある患者には使用しないでください。
その他.内因性ぶどう膜炎に関する注意事項
本剤は腎機能を損なうことがあるので.腎機能を頻繁に評価し.血清クレアチニンが1回以上の測定でベースラインより常に30％以上高い場合は.本剤の投与量を25％～50％減量すること。血清クレアチニンがベースライン値の50％以上増加した場合は.さらなる減量を検討する必要があります。これらの勧告は.患者の検査値が正常な検査値の範囲内にある場合にも適用されます。
神経障害のある白内障患者（ベーチェット症候群）に乳化型シクロスポリンを使用する場合は.注意が必要です。このような患者さんでは.神経病変の状態を注意深く観察する必要があります。
小児の内因性ぶどう膜炎の治療における本製品の使用経験は限られています。
その他.ネフローゼ症候群の注意事項
本剤は腎機能を損なうことがあるので.腎機能を頻繁に評価し.血清クレアチニンが1回以上の測定でベースラインより常に30％以上高い場合は.本剤の投与量を25％～50％減量すること。血清クレアチニンがベースライン値の50％以上増加した場合は.さらなる減量を検討する必要があります。ベースラインの腎機能に異常がある患者には.2.5mg/kg/日から投与を開始し.注意深く観察する必要があります。
ネフローゼ症候群そのものに関連した腎機能の変化が生じるため.患者によっては本製品による腎機能障害を発見することが困難な場合があります。このことは.本製品に関連した腎臓の構造変化が.血清クレアチニン値の上昇なしに起こるまれなケースであることを説明しています。本剤を1年以上投与したステロイド依存性微小変性腎症患者においては.腎組織生検を検討すること。
まれに.免疫抑制剤（シクロスポリン注射剤を含む）による治療を受けたネフローゼ症候群の患者さんにおいて.悪性腫瘍（ホジキンリンパ腫を含む）が報告されることがあります。
その他.関節リウマチの注意事項
本剤は腎機能を損なうことがあるので.投与前に少なくとも2回の測定により信頼できる血清クレアチニン値の基準値を決定し.投与開始後3カ月間は毎週.その後は毎月モニターすること。治療開始6ヵ月後.疾患の安定性.併存疾患.併用疾患に応じて.4～8週間ごとに血清クレアチニン値を測定する必要があります。本剤の投与量を増やした場合.NSAIDsとの併用時.NSAIDsの投与量を増やした場合には.検査頻度を増やす必要があります。
血清クレアチニンが1回以上の測定でベースラインより常に30％以上高い場合.本剤の投与量を減らす必要があります。血清クレアチニンが50％増加した場合.投与量を50％減量する必要がある。これらの勧告は.患者の検査値が正常な検査室の範囲内にある場合でも適用される。投与量を減らしても1カ月以内に血清クレアチニン値の減少が見られない場合は.本剤の投与を中止すること。
また.本剤投与中に発症した高血圧が適切な降圧療法でコントロールできない場合.本剤の投与を中止することがあります。
他の長期免疫抑制療法（シクロスポリンを含む）と同様に.リンパ増殖性障害のリスク上昇を考慮する必要があります。本剤とメトトレキサートとの併用には特に注意が必要である。
その他乾癬に関する注意事項
本剤は腎機能を低下させることがあるので.投与前に少なくとも2回の測定により信頼できる血清クレアチニン値の基準値を設定し.投与開始後3カ月間は毎週モニターすること。その後.血清クレアチニン値が安定している場合は.1ヶ月間隔で測定すること。血清クレアチニン値が1回以上の測定で上昇し.ベースラインより常に30％以上高い場合は.本剤の投与量を25％～50％減量すること。血清クレアチニンがベースライン値の50％以上増加した場合は.さらなる減量を検討すること。これらの勧告は.患者の検査値が正常な検査値の範囲内にある場合にも適用されます。投与量を減らしても1カ月以内に血清クレアチニン値の減少が見られない場合は.本剤の投与を中止すること。
また.本剤投与中に発症した高血圧が適切な降圧療法でコントロールできない場合は.投与を中止することが推奨される。
高齢の患者さんには乾癬の障害が発生した場合のみ投与し.特に腎機能をモニターすることが必要です。
小児の乾癬の治療に本製品を使用した経験は限られています。
シクロスポリンによる治療を受けた乾癬患者においても.従来の免疫抑制療法を受けた患者と同様に.悪性腫瘍（特に皮膚癌）の発生が報告されています。従って.乾癬に典型的でない皮膚病変で.悪性または悪性予備軍の疑いがある場合は.本剤による治療を開始する前に組織生検を行ってください。悪性又は悪性化前の皮膚変化を有する患者には.当該皮膚変化を適切に治療した後.他に有効な治療法がない場合にのみ本剤を投与すること。
非乳化型シクロスポリンで治療された乾癬患者において.リンパ増殖性障害が数例で発生しました。即座に中止することが有効です。
本製品を投与された患者は.UV-Bセグメント照射またはPUVA光化学療法を併用してはならない。
その他.アトピー性皮膚炎に関する注意事項
本剤は腎機能を損なうことがあるので.投与前に少なくとも2回の測定により信頼できる血清クレアチニン値の基準値を設定し.投与開始後3カ月間は2週間ごとにモニターすること。その後.血清クレアチニン値が安定している場合は.1ヶ月間隔で測定すること。血清クレアチニン値が上昇し.1回以上の測定でベースラインより常に30％以上高い場合は.本剤の投与量を25％～50％減量する必要があります。血清クレアチニンが基準値の50％以上増加した場合は.さらなる減量を検討すること。これらの勧告は.患者の検査値が正常な検査値の範囲内にある場合にも適用されます。投与量を減らしても1カ月以内に血清クレアチニン値の減少が見られない場合は.本剤の投与を中止すること。
また.本剤投与中に発症した高血圧が適切な降圧療法でコントロールできない場合は.本剤の投与を中止することが推奨されます。
本剤による小児のアトピー性皮膚炎の治療経験は現在も限られており.この患者グループへの使用は推奨されません。
高齢者では.アトピー性皮膚炎障害を発症した場合のみ投与し.特に腎機能をモニターする必要があります。
良性リンパ節腫脹は.通常.アトピー性皮膚炎の発症に伴い発生し.自然にあるいは疾患の改善とともに消失する。シクロスポリンによる治療の結果として発症したリンパ節症は.定期的に観察する必要があります。予防措置として.改善されたが持続するリンパ節腫脹は.リンパ腫がないことを確認するために生検を受けるべきである。
本剤の投与を開始する前に.活動性の単純ヘルペス感染を除去する必要がありますが.治療中にヘルペスが発生した場合.感染が重篤でない限り.本剤の投与を中止する必要はありません。
黄色ブドウ球菌の皮膚感染症の発生は.本製品による治療の絶対禁忌ではないが.適切な抗菌剤でコントロールする必要がある。シクロスポリンの血中濃度を上昇させることが知られているエリスロマイシンの経口投与は避け.代替薬がない場合は.シクロスポリンの血中濃度.腎機能及びその副作用を綿密に観察することが推奨されます。
皮膚癌の可能性を考慮し.本製品を使用する患者は.無防備な日光への過度の露出を避け.UV-Bバンド照射またはPUVA光化学療法を併用しないこと。
運転や機械操作の能力への影響
本製品が運転や機械操作に及ぼす影響についての情報はありません。
妊娠中・授乳中の方へ
妊娠
動物実験では.ラット及びウサギで生殖毒性が確認されている（[薬理毒性]の項参照）。
妊娠中の患者における乳化型シクロスポリンの使用については.中程度のデータが得られています。免疫抑制剤で治療を受けている移植患者さんの妊娠は.早産のリスクが高まります。免疫抑制剤（シクロスポリンおよびシクロスポリンを含む併用療法を含む）による治療を受けている移植レシピエントの妊娠は.早産（37週）のリスクが高まります。
胎児期から約7歳までの小児におけるシクロスポリン曝露について現在得られている限られた臨床観察データでは.これらの小児は腎機能および血圧が正常であることが示唆されています。
妊婦に関するデータが不十分であるため.母体への有益性が胎児への潜在的な危険性を上回ることが証明されない限り.シクロスポリンは妊娠中に使用するべきではありません。また.妊婦の場合は.本製品に含まれるエタノールの影響に注意が必要です。
授乳期
シクロスポリンは母乳中に排泄されることがある。また.本製品に含まれるエタノールの影響も考慮する必要があります。したがって.シクロスポリン治療を受けている授乳中の女性は.授乳してはいけません。シクロスポリンは授乳中の新生児／乳児に重篤な薬物有害反応を引き起こす可能性があり.授乳の中止や薬の中断は母親にとっての薬の重要性に基づいて決定する必要があります。
受胎能力
本製品がヒトの生殖能力に及ぼす影響に関するデータは限られている。雌雄ラットを用いた試験において.シクロスポリンによる生殖能力への影響は認められませんでした。
[小児用］。
小児患者におけるシクロスポリンによる治療の経験は.まだ限られています。しかし.非乳化型シクロスポリンを標準用量で投与した1歳以上の小児では.特に問題は認められません。いくつかの試験において.小児は成人よりも非乳化型シクロスポリンの体重別投与量を多く必要とし.耐容性も高いことが示されました。
ネフローゼ症候群以外の非移植適応の小児患者への使用は推奨されません。
[老年者用］。
高齢者におけるシクロスポリン治療の経験は限られていますが.推奨用量での投与で特に問題は報告されていません。
関節リウマチに対するシクロスポリンの経口投与の臨床試験において.17.5%の患者が³ 65歳であった。これらの患者では.治療中に収縮期高血圧を発症する可能性が高く.治療後3〜4ヶ月の血清クレアチニン値はベースライン値から50％増加する可能性が高かった。
本剤を投与された移植患者及び乾癬患者を対象とした臨床試験では.若年者との反応の違いを明らかにすることを目的とした³³65歳の被験者が十分に含まれていませんでした。他の報告されている臨床経験でも.高齢者と若年者の反応の差は示されていません。一般に.高齢者では.肝機能.腎機能または心機能が低下している可能性が高く.また.疾患や他の薬物療法を併用している可能性が高いため.高齢者での用量選択は慎重に行う必要があり.一般に投与は投与範囲の下限から開始する必要があります。
薬物相互作用】について］
食品との相互作用
グレープフルーツジュースとの併用は.シクロスポリンのバイオアベイラビリティを高めることが報告されています。
薬物相互作用
A. シクロスポリンの薬物動態および/または安全性に及ぼす薬物およびその他の物質の影響
以下に挙げる薬剤とシクロスポリンの相互作用は確立されています。また.非ステロイド性抗炎症薬の併用.特に脱水症状時には.腎不全の発症を促進する可能性があります。
腎不全を引き起こす可能性のある薬物
抗生物質抗悪性腫瘍剤抗真菌剤抗炎症剤消化器官用薬免疫抑制剤その他の薬剤シプロフロキサシン
ゲンタマイシン
トブラマイシン
バンコマイシン
メチシリン＋スルファメチルチアゾールメファレン

アムホテリシンB
ケトコナゾール

アザプリストン
コルヒチン
ジクロフェナク
ナプロキセン
シメチジン・スリンダク
ラニチジン

タクロリムス

フィブラート誘導体
(例：ベンゾフィブラート.フェノフィブラート)
メトトレキサート

CYP3A4に代表されるCYP3Aアイソザイムは.多剤排出ポンプP糖蛋白の基質でもあるシクロスポリンの代謝に広く関与している。様々な薬剤が.CYP3A4および/またはP糖タンパク質トランスポーターを阻害または誘導することにより.血漿中または全血中のシクロスポリン濃度を増加または減少させることが知られています。オルリスタットなどの薬剤はシクロスポリンの吸収を阻害するため.併用を避ける必要があります。これらの薬剤と併用する場合は.シクロスポリンの血中濃度を監視し.投与量を適切に調整する必要があります（血中濃度監視の項を参照）。
1.シクロスポリン濃度を上昇させる薬物
カルシウム拮抗薬抗真菌薬抗生物質グルココルチコイドその他の薬剤Diltiazem
ニカルジピン
Verapamil Fluconazole
イトラコナゾール
ケトコナゾール
ボリコナゾールアジスロマイシン
クラリスロマイシン
エリスロマイシン
キヌプリスチン／ダルフォプリスチンメチルプレドニゾロンアロプリノール
アミオダロン
ブロモクリプチン
コルヒチン
ダナゾル
イマチニブ
メトクロプラミド
ナファゾドン
経口避妊薬 HIVプロテアーゼ阻害剤
HIVプロテアーゼ阻害剤（インジナビル.ネルフィナビル.リトナビル.サキナビルなど）はチトクロームP-450 3Aを阻害することが知られており.したがってシクロスポリン濃度を高める可能性がありますが.厳密な薬物相互作用試験は行われていません。これらの薬剤を併用する場合は注意が必要です。
グレープフルーツジュース
グレープフルーツおよびグレープフルーツジュースは代謝に影響を与え.シクロスポリンの血中濃度を上昇させる可能性があるため.避ける必要があります。
2.シクロスポリン濃度を低下させる薬剤/栄養補助食品

抗生物質抗けいれん剤その他の医薬品/栄養補助食品ナフシリン
メペリジンカルバマゼピン
オクスカルバゼピン
フェノバルビタール
フェニトインボセンタン
オクトレオチド
オルリスタット
フェニルスルホナゾン
テルビナフィン
チクロピジン Onchocercione抽出物 Onchocercione抽出物
シクロスポリンとハーブの栄養補助食品であるForsythia japonicaエキスの間で.重篤な薬物相互作用が報告されています。この相互作用により.シクロスポリンの血中濃度が治療レベル以下にまで著しく低下し.臓器拒絶反応や移植片不全につながる可能性があります。
リファブチン
リファブチンは.チトクロームP-450系で代謝される他の薬剤の代謝を促進することが知られています。リファブチンとシクロスポリンの薬物相互作用は検討されていない。この2つの薬剤を併用する場合は注意が必要です。
B. シクロスポリンが他の薬物または物質の薬物動態および/または安全性に及ぼす影響
シクロスポリンは.CYP3A4および様々な薬物トランスポーターであるP糖タンパク質の阻害剤である。併用薬がCYP3A4またはP-glycoproteinまたはその両方が基質として作用する場合.血中濃度が上昇することがある。
シクロスポリンはジゴキシン.コルヒチン.プレドニゾロン.HMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン）およびレパグリニド.NSAIDs.シロリムス.エトポシド.アリスキレン.ボセンタンまたはダビガトランのクリアランスを減少させる可能性があります。詳細な情報や具体的なアドバイスは.他の薬剤の説明書に記載されています。シクロスポリンと他の薬剤や物質を組み合わせて投与するかどうかは.医師が効果と危険性を慎重に判断した上で決定する必要があります。
ダビガトラン
ダビガトランと併用した場合.シクロスポリンのP糖蛋白阻害活性により.ダビガトランの血漿中濃度が上昇します（［使用上の注意］を参照）。ダビガトランは治療域が狭く.血漿中濃度が上昇すると出血のリスクが高まる可能性があります。シクロスポリンとダビガトランの併用は避けるべきです。
ジゴキシン
ジゴキシンを服用している数名の患者は.シクロスポリン投与後数日以内に重度のジギタリス中毒を発症した。ジゴキシンがシクロスポリンと併用される場合.ジゴキシンの血清濃度をモニターする必要があります。
コルヒチン
また.コルヒチンのミオパシーや神経障害などの毒性作用は.シクロスポリンによって増強され.腎不全の患者ではより顕著になることが報告されています。シクロスポリンとコルヒチンの併用投与は.コルヒチンの血漿中濃度を著しく上昇させる可能性があります。コルヒチンとシクロスポリンを併用する場合は.コルヒチンの投与量を減らすことが推奨されます。
HMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン系薬剤）
シクロスポリンと併用される薬剤には.ロバスタチン.シンバスタチン.アトルバスタチン.プラバスタチン.また.あまり知られていませんがフルバスタチンとの併用もあります。これらのスタチンとシクロスポリンを併用する場合は.説明書に従ってスタチンの投与量を減量する必要があります。ミオパシーの徴候や症状がある患者や.特定の危険因子の存在により横紋筋融解症に続発する腎不全などの重度の腎障害がある患者では.スタチン治療を中断または中止する必要があります。
レパグリニド
シクロスポリンはレパグリニドの血漿中濃度を上昇させることにより低血糖のリスクを高めます。健康な男性被験者12名にシクロスポリンカプセル100mgを12時間間隔で2回経口投与し.シクロスポリン初回投与の13時間後にレパグリニド錠0.25mg（半錠0.5mgサイズ）を1回投与するとレパグリニドの平均CmaxおよびAUCが1.8倍（範囲：1,000倍）に増加しました。 0.6～3.7倍）.2.4倍（範囲：1.2～5.3倍）となっています。シクロスポリンとレパグリニドを一緒に服用している患者さんでは.血糖値を注意深くモニターする必要があります。
アリスキレン
アリスキレンはp-糖タンパク質およびCYP3A4の基質であり.シクロスポリンはアリスキレンの薬物動態を変化させる。 14人の健康な被験者にシクロスポリン単回投与（200 mg）とアリスキレン低回投与（75 mg）を併用した場合.アリスキレン単回投与と比較して平均Cmaxは約2.5倍（90% CI: 1.96-3.17 ）.平均AUCは約4.3倍（90% CI: 3.52-5.21 ）増加しました。アリスキレンとシクロスポリンの併用投与は.アリスキレンの消失半減期（26時間 vs 43-45時間）とTmax（0.5時間 vs 1.5-2.0時間）を延長させた。シクロスポリンの平均AUCおよびCmaxは.文献で報告されている値と同程度であった。シクロスポリンとアリスキレンの併用投与では.主に頭痛.ほてり.吐き気.嘔吐.眠気などの有害事象の数や強度が増加しました。シクロスポリンとアリスキレンの併用投与は推奨されません。
カリウム保持性利尿薬
シクロスポリンは.高カリウム血症を避けるため.カリウム保持性の利尿剤と併用してはならない。同様に.患者はカリウム保存薬（例：アンジオテンシン変換酵素阻害薬.アンジオテンシンII受容体拮抗薬）.カリウム含有薬.カリウムの多い食事を使用しているときは.シクロスポリンを慎重に使用する必要があります。併用が必要な場合は，カリウムの濃度管理を推奨する。
非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）との薬物相互作用について
関節リウマチ患者は.シクロスポリンとNSAIDsを併用する場合.臨床的に注意深く観察し.血清クレアチニン濃度に注意する必要があります（「警告」の項を参照）。
シクロスポリンとナプロキセンおよびスルフォラファンの両方との薬力学的相互作用が報告されており.99mTc-ジエチレントリアミンペンタ酢酸（DTPA）および（パラ）アミノマロン酸PAHクリアランステストで確認されたように.併用すれば腎臓の機能低下を引き起こす可能性があります。ジクロフェナクとの併用はシクロスポリンの血中濃度に影響を与えませんが.ジクロフェナクは血中濃度を2倍に高め.時に可逆的な腎臓低灌流を引き起こす可能性があります。したがって.ジクロフェナックの投与量は.治療域の下限を目安にする必要があります。
メトトレキサートとの薬物相互作用
予備調査の結果.Methotrexateとシクロスポリンを併用投与した関節リウマチ患者（N=20）において.Methotrexate濃度（AUC）が約30％上昇し.その代謝物である7-hydroxymethotrexate濃度（AUC）が約80％減少することが示唆された。この薬物相互作用の臨床的意義は不明である。シクロスポリン濃度に有意な変化は認められなかった（N=6）。
シロリムス
シクロリムスと全用量のシクロスポリンを併用した試験で.血清クレアチニンの増加が認められました。この効果は.シクロスポリンの投与量を下方修正することでしばしば回復した。シクロスポリンとシロリムスの併用投与により.シロリムスの血中濃度が有意に上昇した。シロリムス濃度の過度の上昇を避けるため.シクロスポリン投与とシロリムス投与の間に4時間の間隔をあけることが推奨されています。
ニフェジピン
ニフェジピンとシクロスポリンの併用により.歯肉過形成が高頻度に発生することが報告されています。
メチルプレドニゾロン
シクロスポリンと併用した高用量のメチルプレドニゾロンで痙攣が報告されています。
その他の免疫抑制剤・物質
シクロスポリンは.過度の免疫抑制を避けるため.乾癬患者において他の免疫抑制剤または放射線療法（PUVAおよびUVBを含む）と併用してはならない。
C. 生ワクチンの有効性に及ぼすシクロスポリンの影響
シクロスポリン投与中は.ワクチン接種の効果が低下する可能性があります。生ワクチンは避けるべきです。
[薬物の過剰摂取】です。］
症状
シクロスポリンの急性過量投与に関する経験は限られています。シクロスポリンの最大耐容経口量は10g（約150mg/kg）ですが.嘔吐.眠気.頭痛.頻脈などの比較的軽い臨床的影響があり.少数の患者では中程度の重度の可逆的腎機能障害がみられます。しかし.未熟児のシクロスポリン過量投与による重篤な毒性は報告されています。
治療管理
過量摂取のすべての場合において.一般的な支持手段および対症療法を実施する必要がある。経口投与後数時間以内の催吐や胃洗浄が有効な場合がある。シクロスポリンは完全な透析ができないため.活性炭による血液透析では完全に除去することができません。
薬理学・毒性学
薬理効果
シクロスポリンは免疫抑制剤であり.免疫反応を起こしたリンパ球の細胞周期を選択的に阻害し.G0期またはG1期にとどまらせる。シクロスポリンは主にヘルパーTリンパ球をブロックするが.インターロイキン2を含むリンパ球の産生と放出も阻害する。シクロスポリンは.食細胞の機能に影響を与えず.骨髄抑制作用も生じません。
毒性試験
遺伝毒性
シクロスポリンAmes試験.V79-HGPRT試験.マウスおよびチャイニーズハムスターにおける小核試験.チャイニーズハムスター骨髄における染色体異常試験.マウスにおける優性致死試験およびマウス精子におけるDNA修復試験の結果はいずれも陰性でしたが.ヒト外リンパ球を用いたシクロスポリン誘発姉妹染色体交換（SCE）に関する解析により.シクロスポリンが誘発する姉妹染色分体交換。
生殖毒性
ラットにおいて.シクロスポリンによる生殖能力への影響は認められませんでした。
妊娠ラットに17 mg/kg/日を.妊娠ウサギに30 mg/kg/日を経口投与したところ.催奇形性は認められませんでした。妊娠中のラットに30 mg/kg/日.ウサギに100 mg/kg/日を経口投与した場合.体表面積からヒトの推奨用量6 mg/kgに換算して.それぞれ0.8倍または5.4倍の出生前および出生後の死亡率増加.胎児体重減少.骨格発達遅延が認められました。
2件の発表された試験において.シクロスポリン（10mg/kg/日.皮下投与）を35週齢まで子宮内曝露したウサギにおいて.腎単位の減少.腎肥大.全身性高血圧.進行性腎不全が認められました。妊娠中のラットにヒトの推奨用量の2倍に相当する12mg/kg/日を静脈内投与した場合.胎児の心室中隔欠損症の発生率が増加した。
発がん性
雌マウスにシクロスポリンを1.4および16 mg/kg/日.78週間投与したところ.リンパ球性リンパ腫の発生率が増加した。また.4 mg/kg/day (臨床指示量 6 mg/kg の 0.05 倍) の投与で雄マウスに肝細胞癌の発生率が増加しました。シクロスポリンを0.5.2.8mg/kg/日で24ヶ月間投与したラットと.2mg/kg/日（臨床指示量の0.05倍6mg/kg）で膵島細胞腺癌の発生率が増加しました。肝細胞癌と膵島細胞腺癌の発生率には用量相関は見られなかった。
文献上の研究では.シクロスポリンは.ヌードマウスに紫外線を照射して誘発される皮膚がんの期間を短縮することが示されています。
薬物動態] 薬物動態
の投与は.非乳化型シクロスポリン投与に比べ.シクロスポリン曝露量（AUCB）の用量直線性を改善し.より一貫した吸収プロファイルを持ち.食物同時投与および概日リズムの影響を受けにくくなります。これらの組み合わせの性質から.シクロスポリン薬物動態の患者内変動が少なく.最低濃度と総曝露量（AUCB）との相関が強いことがわかります。その結果.食事のタイミングを考慮する必要がなくなりました。また.シクロスポリンへの曝露は.本製品の投与日および維持療法の各日において.一日を通じてより安定していました。
本剤は.乳化型シクロスポリン内用液と生物学的に同等である。入手可能な情報によれば.非乳化型シクロスポリンを本製品に1：1変換しても全血中の最小濃度は同様であり.したがって最小治療レベルの要求される範囲に変化はない。非乳化型シクロスポリン（投与後1～6時間で血中濃度がピーク）と比較して.乳化型シクロスポリンソフトジェルはより迅速に吸収され（平均tmax 1時間早く.平均Cmax 59%高く）.バイオアベイラビリティは平均29%高くなります。
シクロスポリンの分布は.血液量を大きく超える。血液中では.33%-47%が血漿中に.4%-9%がリンパ球中に.5%-12%が顆粒球中に.41%-58%が赤血球中に分布しています。血漿中では.約90％がタンパク質（主にリポタンパク質）と結合している。
シクロスポリンは広範に生体内変換され.約15種類の代謝物に変化します。主要な代謝経路は1つではない。シクロスポリンは主に胆汁から排泄され.経口投与量の6％が尿中に排泄されるのみで.原薬の0.1％が尿中に排泄されるのみである。
シクロスポリンの終末半減期データは.使用するアッセイや対象集団によって高いばらつきがあることが報告されています。終末半減期は健康なボランティアで6.3時間.重度の肝疾患患者で20.4時間である。
特殊な集団
子どもたち
乳化型シクロスポリンまたは非乳化型シクロスポリン投与後の小児に対する薬物動態データは限られています。3～16歳の腎移植患者15名のシクロスポリン静脈内投与後のシクロスポリン血漿クリアランスは10.6 ± 3.7 ml/min/kgでした（測定法：Cycto-trac specific monoclonal release assay）． 2歳から16歳の腎移植患者7名の試験では.シクロスポリンの血漿クリアランスは9.8から15.5ml/min/kgでした。 0.6歳から5.6歳の肝移植患者9名では.シクロスポリン血漿クリアランスは9.3 ± 5.4ml/min/kg (assay: HPLC) でありました。
小児においては.非乳化型シクロスポリンよりも生物学的利用能が高いことが示されています。 1.4歳から10歳の初回肝移植患者7名において.絶対的バイオアベイラビリティは43％（範囲30％から68％）であったのに対し.非乳化型シクロスポリンでは28％（範囲17％から42％）であった。
小児薬物動態（平均±SD）投与量/日投与量/体重 AUC1CmaxCL/FCL/F 患者群 (mg/d) (mg/kg/d) (ng-hr/mL) (mL/min/kg) 安定肝移植患者2 2～8歳.TID投与（N=9） 101±255.95±… 1.322163±801629±219285±9416.6±4.3 8～15歳.BID投与（N=8） 188±554.96±2.094272±1462975±281378±8010.2±4.0 安定型肝移植患者3 3歳.BID投与（N=1） 1．1208.335832105017111.9 8歳～15歳.BID投与（N=5） 158±555.51±1.914452±24751013±635328±12111.0±1.9 安定型肝移植患者3 7歳～15歳.BID投与（N=5）328±837.37±4.116922 ±19881827±487418±1438.7±2.91 各投与間隔におけるAUCの測定値
2 測定法： Cycto-trac特異的モノクローナルイムノアッセイ
3 アッセイ：TDx特異的モノクローナル蛍光免疫偏光アッセイ
高齢者
健康高齢者（N=18，平均年齢69歳）および高齢関節リウマチ患者（N=16，平均年齢68歳）に単回投与したデータと若年成人ボランティア（N=16，平均年齢26歳）に単回投与したデータを比較した結果，薬物動態パラメータに有意差はみられなかった。
腎機能障害
進行性腎不全患者を対象とした試験では.3.5mg/kgを4時間点滴静注した場合の平均ピーク全血値は1,800ng/mL（範囲1,536～2,331ng/mL）であった。平均分布容積（Vdss）は3.49 L/kg，全身クリアランス（CL）は0.369 L/hr/kgで，腎機能が正常な患者の全身クリアランス（0.56 L/hr/kg）の2/3を占めた．シクロスポリンのクリアランスに対する腎障害の有意な影響は認められませんでした。
肝機能障害
生検で肝硬変が証明された重症肝疾患患者を対象に実施した試験では.終末半減期が20.4時間（範囲10.8～48.0時間）.健康者では7.4～11.0時間であることが示された。
保存方法】25℃以下で保存してください。
パッケージ】アルミブリスター包装.1プレート10カプセル入り.1箱5プレート入り。
有効期限】18ヶ月
実行基準
承認番号】 25mg：国家薬局方 H10960009.50mg：国家薬局方 H10960008
メーカー
会社名：華北製薬有限公司
生産拠点住所：石家荘市経済技術開発区海南路115号
郵便番号：052165
電話番号：4006311768.0311-67167041
ファックス番号：0311-67269806
Webアドレス： http://www.ncpc.com