フマル酸クエチアピン錠添付文書 – キラースペシャリスト

承認日
改定日
フマル酸クエチアピン錠添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
注意事項
認知症に関連する精神病の高齢者は.抗精神病薬で治療した場合.死亡リスクが増加する。このような患者を対象とした17のプラセボ対照試験（複数の投与期間は約10週間）では.非定型抗精神病薬による死亡リスクはプラセボによる死亡リスクの1.6～1.7倍であった。典型的な10週間の対照臨床試験において.死亡率は薬物治療群で4.5％.プラセボ対照群で2.6％であった。死因はさまざまですが.心不全や突然死などの心血管系疾患や肺炎などの感染症による死亡がほとんどです。観察研究では.非定型抗精神病薬と同様に.従来の抗精神病薬も死亡率を上昇させる可能性が示唆されています。これらの観察研究では.死亡率の増加がどの程度抗精神病薬によるものなのか.あるいは患者の特定の特徴によるものなのかはわかっていない。フマル酸クエチアピン錠は.認知症に関連する精神病の治療薬として承認されていません。
薬剤名］。
一般名：クエチアピンフマル酸塩錠
羽生拼音: Fumasuan Kuiliuping Pian
商品名：Shu Si
英語名：Quetiapine Fumarate Tablets
原材料名
主成分：クエチアピンフマル酸塩
化学名：11-［4-［2-（2-ヒドロキシエトキシ）エチル-1-ピペラジニル］］ジベンゾ［b，f］［1，4］チアゼピンフマル酸塩（2：1）。
化学構造式。

分子式：(C21H25N3O2S)2.C4H4O4
分子量：883.08
プロパティ】をご覧ください。
本品はフィルムコーティングされた錠剤であり.コーティングを除去すると白色またはオフホワイトになる。
効能・効果
本剤は.統合失調症の治療および双極性障害における躁病の治療に使用されます。
仕様
C21H25N3O2S 0.1gによる。
用法・用量
経口摂取する。 1日2回.食前または食後にお召し上がりください。
大人
1.統合失調症の治療のために
投与開始時の1日総量は.初日50mg.2日目100mg.3日目200mg.4日目300mgとする。
4日目以降は.有効量範囲である1日300～450mgまで徐々に増量し.患者の臨床効果および忍容性に応じて1日150～750mgに調整する。
2.双極性障害における躁病の治療薬として
単剤または気分安定薬の補助として使用する場合.1日の総投与量は.1日目100mg.2日目200mg.3日目300mg.4日目400mgとする。さらに6日目までに1日800mgまで増量できるが.1日200mgを超えての増量は行わないこと。
なお.患者の臨床効果および忍容性に応じて1日200〜800mgに調整することができるが.通常.有効量の範囲は1日400〜800mgとする。
老人の患者。
他の抗精神病薬と同様に.本剤は高齢者.特に投与開始時に注意して使用すること。高齢者では1日25mgから開始し.その後1日25〜50mgの範囲で有効量を増やしていくことが望ましいが.一般に若年者よりも有効量が少なくなることがある。
腎臓及び肝臓の機能障害のある患者。
ケチアピン経口投与後のクリアランスは.腎障害および肝障害のある患者では約25％減少する。クエチアピンは肝臓で広範囲に代謝されるため.肝障害のある患者には注意して使用する必要があります。
腎機能障害又は肝機能障害のある患者には.1日25mgから投与を開始し.その後.1日25～50mgの範囲で有効量を増量すること。
または.医師の指示に従ってください。
副次的な反応]。
ケチアピン投与による主な副作用（10％以上）は.眠気.めまい.頭痛.口渇.離脱（治療中止）症状.血清トリグリセリド値上昇.総コレステロール値上昇（主にLDLコレステロール値）.HDLコレステロール値低下.体重増加.ヘモグロビン減少.錐体外路症状などです。
以下の表（Table 1）は.国際医用科学会議（CIOMS III Working Group, 1995）が推奨する形式に基づき.ケチアピン投与によるADRの発現率を示したものである。
表1 ケチアピン投与に伴うADRの推移
有害事象の発生頻度は.次の規則に従って分類した：非常によく見られる（≧1/10）.よく見られる（≧1/100,< 1/10）.たまに見られる（≧1/1000,< 1/100）, 稀（≥ 1/10,000,< 1/1000）, 非常に稀（< 1/10,000), 未定（現在入手できる情報に基づいたもの）。現在入手可能なデータでは.発生頻度を評価することはできない）。
全身性分類非常に多い普通時々非常に稀不明血液・リンパ系障害ヘモグロビン減少22 白血球減少1.28.好中球増加27 白血球減少1.血小板減少.貧血.血小板数減少13 顆粒球減少26 免疫系障害過敏症反応（アレルギー性皮膚反応含む）アレルギー反応5 内分泌障害高プロラクチン血症15.総T4値低下24.遊離T4値低下24.総T3値低下24.TSH値上昇24 遊離T3値低下24.甲状腺機能低下症21 抗利尿ホルモン分泌障害代謝障害及び栄養不良血清中性脂肪値上昇10.30
総コレステロールの上昇（主にLDLコレステロール）11,30
HDL.コレステロール値の低下17,30.体重増加8,30.食欲増進.高血糖レベルへの血糖上昇6,30低ナトリウム血症19.糖尿病1,5.過去の糖尿病によるメタボリック症候群の悪化29 精神疾患異常夢や悪夢.自殺念慮や自殺行動20 睡眠時遊行症と関連反応.睡眠時随伴症など神経障害めまい4。 16.眠気2,16.頭痛.錐体外路症状1,21構音障害発作1.レストレスレッグス症候群.遅発性ジスキネジア1.5.失神4.16心疾患頻脈4.動悸23 QT延長1,12.18徐脈32眼障害霧視血管障害直立低血圧4.16静脈血栓塞栓1呼吸.胸部および縦隔障害呼吸困難23 鼻炎消化器障害口渇便秘嘔吐25 嚥下障害7 膵炎1 腸閉塞肝胆道障害血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）上昇3 γGT値上昇3 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）上昇3 黄疸5 肝炎皮膚・皮下組織障害血管浮腫5 スティーブンス-ジョンズ症候群5 毒性表皮壊死融解症弛緩.多形紅斑筋骨格系及び結合組織障害横紋筋融解症腎臓及び尿路系障害尿閉妊娠.産褥及び周産期障害新生児薬剤離脱症候群31 性器及び乳房障害性機能障害ペニス勃起異常.乳汁漏.乳房腫脹.月経障害全身障害及び薬剤部位違和感離脱（中止）症状1.9 軽い脱力感.末梢浮腫.いらいら感発熱神経遮断薬悪性症候群1,低体温症検査血中クレアチンホスホキナーゼ上昇14
注意】をご覧ください。
眠気は通常.ケチアピン治療の最初の2週間に発生しますが.治療を継続することで解消されます。
ケチアピン投与中の一部の患者において.血清トランスアミナーゼ（ALT.AST）又はγ-GT値の無症候性上昇（随時正常値より高く.3×ULN）が認められているが.これらの上昇は通常.ケチアピン投与を継続することにより可逆的である。
他の抗精神病薬のα1-アドレナリン受容体遮断作用と同様に.ケチアピンは通常.特に最初の漸増投与時に.直立性低血圧.それに伴うめまい.頻脈.一部の患者には失神を引き起こします。 (【使用上の注意】参照)。
ADRの発現率の算出には.市販後のデータのみを使用した。
空腹時血糖値≧126mg/dL（≧7.0mmol/L）または非空腹時血糖値≧200mg/dL（≧11.1mmol/L）を少なくとも1回以上満たす。
嚥下障害の発生率は.ケチアピン投与とプラセボ投与の双極性うつ病の臨床試験においてのみ観察された。
成人の場合.ベースラインと比較して7％の体重増加が.主に投与開始後数週間で発生しました。
プラセボを対照とした単剤投与の急性期臨床試験において.主な離脱症状は以下の通りです（中止症状として評価）：不眠.吐き気.頭痛.下痢.嘔吐.めまい.過敏性。これらの反応は投与中止1週間後に有意に減少した。
トリグリセリド≧200mg/dL（≧2.258mmol/L）（18歳以上の患者）又は≧150mg/dL（≧1.694mmol/L）（18歳以上の患者）の発現が少なくとも1回以上あること。
コレステロール≧240mg/dL（≧6.2064mmol/L）（患者≧18歳）または≧200mg/dL（≧5.172mmol/L）（患者<18歳）が少なくとも1回発生したこと。 LDLコレステロールは通常30mg/dL（0.769mmol/L）以上が観察された。これらの増加を示した患者間の平均変化は41.7 mg/dL (≥1.07 mmol/L)であった。
下記をご覧ください。
血小板数≦100×109/Lの発生が少なくとも1回あること。
臨床試験の有害事象報告に基づくと.血中クレアチンホスホキナーゼの上昇は神経遮断薬悪性症候群と関連はありませんでした。
プロラクチン値（患者 >18 歳）： >20μg/L（>869.56pmol/L）男性； >30μg/L（>1304.34pmol/L）女性随時。
転倒の原因になることがある。
HDLコレステロール：随時. <40 mg/dL（1.025 mmol/L）男性； <50 mg/dL（1.282 mmol/L）女性。
QTc値が450msecから≧450msec及び≧30msecに変化した患者の発生率が増加した。ケチアピンのプラセボ対照試験において.平均変化量および臨床的に意味のある値の変化を経験した患者の割合は.ケチアピン群とプラセボ群で同様であった。
132mmol/Lから≦132mmol/Lへの変化が少なくとも1回発生した。
ケチアピン投与中又は投与中止直後に自殺念慮及び自殺行動が報告された例がある（【使用上の注意】及び【薬理毒性】の項参照）。
薬理毒性】をご参照ください。
すべての試験（オープンエクステンション試験を含む）において.ケチアピン投与患者の11％がヘモグロビンの≦13 g/dL（8.07 mmol/L）（男性）又は≦12 g/dL（7.45 mmol/L）（女性）への単回減少を経験しました。これらの患者では，すべての時点でヘモグロビンの平均最大減少量は-1.50 g/dLであった．
頻脈.めまい.立位低血圧および/または基礎心疾患/呼吸器疾患を有する患者において.上記がしばしば報告された。
すべての臨床試験に基づき.ベースライン後の任意の時点における正常なベースライン値からの臨床的に意味のある変化の可能性を示す値。任意の時点における総T4.遊離T4.総T3.遊離T3の変化を< 0.8 × LLN（pmol/L）と定義し.TSH値の変化を> 5 mIU/Lと定義した。
高齢者（65歳以上）の嘔吐の増加率に基づく。
投与中の任意の時点におけるベースライン >=1.5 × 109/L から <0.5 × 109/L への好中球の変化.及び全てのケチアピン臨床試験における重度の好中球減少（ <0.5 × 109/L ）及び感染症の患者に基づく（【注意】を参照）。
すべての試験において.ベースライン後の任意の時点における正常なベースライン値からの臨床的に有意な変化の可能性がある値に基づく。好酸球の変化は.任意の時点で >1×109個/Lと定義する。
いずれの時点でも.WBCの変化は3×109個/L以下と定義。
ケチアピンの全臨床試験におけるメタボリックシンドロームの有害事象の報告に基づいています。
臨床試験において.体重.血糖値.脂質を含む複数の代謝因子の悪化が一部の患者で観察された（【使用上の注意】参照）。
妊娠中および授乳中の女性への使用】を参照してください。
投与開始時または投与開始直後に発生し.低血圧および/または失神を伴うもの。ケチアピンのすべての臨床試験における徐脈の有害事象および関連事象の報告に基づく発生率。
抗精神病薬治療において.QT間隔の延長.心室性不整脈.原因不明の突然死.心停止.先端捻転型心室頻拍の症例が報告されており.クラスエフェクトとみなされています。
小児
上記のような成人患者におけるADRは.小児および青年と同様であるべきです。小児および思春期（10～17歳）の患者さんで成人より頻度が高い.あるいは成人では確認されていないADRを以下の表にまとめました。
表2 ケチアピン投与に関連し.成人より小児および青年で高い頻度で見られた.または成人集団では検出されなかったADR
有害事象の発生頻度は.非常に多い（>1/10）.多い（>1/100および<1/10）.少ない（>1/1000および<1/100）.少ない（>1/10000および<1/1000）.非常に少ない（<1/10000）の順に記載しています。
SOCは非常に多い一般的な内分泌障害プロラクチン上昇1 代謝障害・栄養失調食欲増進神経障害錐体外路症状3.4 失神血管障害血圧上昇2 呼吸・胸郭・縦隔障害鼻炎3 胃腸障害嘔吐全身障害・部位不快感イライラ3 プロラクチン値（<18歳患者：男性 >20μg/L (&gt.L); 869.56pmol/L）.女性は随時 >26μg/L（>1130.428 pmol/L）。プロラクチン値の上昇は1％未満であり.100ug/Lであった。
小児および青年を対象とした2つのプラセボ対照急性期（3～6週間）試験において.閾値以上（米国国立衛生研究所基準）の臨床的に意味のある変化.または収縮期血圧20mmHgまたは拡張期血圧10mmHgの上昇に基づくものです。
注）発生頻度は成人と同じですが.小児および青年では成人と比較して臨床的意義が異なる事象です。
薬理学・毒性学】のページをご覧ください。
有害事象の疑いに関する報告
医薬品の販売承認後.疑われる副作用をNADRS（National Adverse Drug Reaction Monitoring System）に報告することは.医薬品のリスク/ベネフィットプロファイルを継続的にモニタリングする上で重要である。
禁忌事項]。
活性物質または賦形剤に対する過敏症。
HIVプロテアーゼ阻害剤.アゾール系抗真菌剤.エリスロマイシン.クラリスロマイシン.ネファゾドンなどのチトクロームP450 3A4阻害剤との併用は禁忌である。 (【薬物相互作用】参照)
注意事項]をご覧ください。
小児
ケチアピンは.18歳未満の小児および青年への使用は推奨されておらず.この年齢層での使用を支持するデータは得られていません。ケチアピンの臨床試験では.成人の安全性プロファイル（［副作用］を参照）に加えて.特定の有害事象が成人よりも小児および青年でより頻繁に発生し（食欲増進.血清プロラクチン上昇.嘔吐.鼻炎および失神）.あるいはこれらの事象が小児と青年で臨床的に異なる意義を持ち（錐体外路症状および過敏症）.これらのうち一つは成人における過去の試験で発生したことがない事象（血圧上昇 ). また.小児および青年の甲状腺機能検査にも変化が見られました。
さらに.26週間を超えるケチアピン投与が成長・成熟に及ぼす長期的な安全性の影響に関する研究もありません。認知・行動発達に対する治療の長期的な安全性については不明である。
小児及び青年期患者を対象としたプラセボ対照臨床試験において.統合失調症及び双極性躁病の治療を受けた患者において.ケチアピンはプラセボと比較して錐体外路症状（EPS）の発現率が高いことが示されています（【副作用】をご参照ください）。
認知症に伴う精神病の高齢者
本製品は.認知症に関連する精神病の治療薬としては承認されていません。
認知症患者を対象とした非定型抗精神病薬のプラセボ対照無作為化臨床試験において.脳血管障害のリスクが約3倍に増加しました。このリスク増加のメカニズムは不明です。このリスク増加は.他の抗精神病薬や他の患者についても除外することはできない。脳卒中の危険因子を持つ患者への使用には注意が必要である。
非定型抗精神病薬のメタアナリシスでは.認知症に関連する精神病の高齢者において.プラセボ群と比較して死亡リスクが増加することが報告されています。しかし.同じ患者集団（n=710）.平均年齢83歳（56～99歳）を対象に行われた2つの10週間投与のプラセボ対照試験では.クエチアピン投与群およびプラセボ群の死亡率はそれぞれ5.5％および3.2％でした。上記の試験では.この集団で予想される死因と一致するように.複数の原因で患者が死亡しました。上記のデータは.認知症患者の死亡と「本製品」による治療との因果関係を示唆するものではありません。
自殺・自殺念慮または臨床的悪化
双極性障害におけるうつ病は.自殺念慮.自傷行為.自殺（自殺関連事象）のリスクが高く.その状態は軽減されるまで持続することが分かっています。治療開始後.数週間以上改善が見られない場合があるため.改善されるまで患者さんの状態をよく観察する必要があります。一般的な臨床経験では.回復の初期に自殺のリスクが高まる可能性があるとされています。
また.医師は.本疾患の治療に固有の危険因子があるため.ケチアピン治療の突然の中止により自殺に関連する事象の潜在的なリスクを考慮する必要があります。
また.ケチアピン治療の適応となる他の精神疾患も.自殺に関連する事象のリスク上昇と関連しています。また.上記の疾患では.大うつ病エピソードを合併している場合があります。したがって.他の精神疾患の治療に本剤を使用する場合にも.大うつ病エピソードの患者を治療する場合と同様の注意が必要である。
治療開始前に自殺に関連する出来事の既往があったり.現在重大な自殺念慮がある患者では.自殺念慮や自殺未遂のリスクが高くなるため.治療期間中は慎重に観察する必要があります。精神疾患の成人患者に実施された抗うつ薬のプラセボ対照臨床試験のメタ分析では.25歳以下の患者において.抗うつ薬投与がプラセボと比較して自殺行動のリスクが高いことが示されました。
投薬中（特に治療初期と用量変更後）は.特にリスクの高い患者を注意深く観察する必要があります。患者（患者介護者）には.臨床的な悪化.自殺行動や自殺念慮.異常な行動の変化を監視する必要性に注意を払い.これらの症状が現れた場合には直ちに医師の診察を受けるよう注意を喚起すること。
双極性障害の大うつ病エピソードを有する患者を対象とした短期プラセボ対照臨床試験において.25歳未満の若年成人患者において.ケチアピン投与群ではプラセボ群と比較して自殺関連事象のリスクの増加が認められました（それぞれ3.0％.0％）。
メタボリックリスク
臨床試験で認められた体重.血糖値（高血糖の項参照）.脂質などの代謝特性悪化のリスクがある場合は.初回投与時に代謝パラメータの評価を行い.投与期間中はこれらのパラメータの変化を定期的にモニターすること。これらのパラメーターの悪化を抑制するために適切な医療措置を講じること（［副反応］の項参照）。
錐体外路症状
成人患者を対象としたケチアピンのプラセボ対照臨床試験では.双極性うつ病の治療を受けた患者において.ケチアピンはプラセボと比較して錐体外路症状（EPS）の発生率が高いことが示されています（［有害事象］をご参照ください）。
ケチアピンにより.主観的な不快感や不穏な興奮.頻繁に動く必要性によって示される.じっと座っていられない.立っていられないという症状があります。これらの事象は.治療開始後数週間で発生しやすいと言われています。このような症状を呈している患者さんでは.投与量を増やすと有害な影響を与える可能性があります。
遅発性ジスキネジア
遅発性ジスキネジアの徴候および症状が発現した場合には.ケチアピンの減量または投与中止を検討すること。遅発性ジスキネジアの症状は.治療中止後に悪化または再燃することがあります（[有害反応]を参照）。
眠気やめまいがする。
ケチアピン治療により.眠気や鎮静などの関連症状が現れることがあります。双極性うつ病の患者さんを対象とした臨床試験では.通常.治療開始後3日目に症状が現れ.主に軽度から中等度であることが示されています。重度の眠気を催した患者に対しては.眠気の発生から少なくとも2週間.あるいは症状が改善するまで集中的な監視が必要であり.必要に応じて治療の中止を検討することができる。
立位低血圧症。
ケチアピン治療は.直立性低血圧とそれに伴うめまいを伴うが（[有害反応]を参照）.これは傾眠と同様に.通常.用量漸増の初期に発症する。そのため.特に高齢の患者さんでは.事故によるケガ（転倒）の発生率が高まる可能性があります。したがって.患者が本剤の潜在的な効果に慣れるまで.そのようなリスクについて説明する必要があります。
心血管系疾患.脳血管系疾患または低血圧を起こしやすい他の疾患があることが分かっている患者には.ケチアピンを慎重に使用する必要があります。立位低血圧が発生した場合.特に心血管系疾患の基礎疾患を有する患者においては.減量または漸増を検討する必要があります。
睡眠時無呼吸症候群
ケチアピン使用患者において.睡眠時無呼吸症候群が報告されています。クエチアピンは.中枢神経系抑制剤を併用している患者や.過体重・肥満.男性など睡眠時無呼吸症候群の既往歴のある患者やリスクのある患者では.慎重に使用する必要があります。
発作を起こす。
対照臨床試験において.ケチアピン投与群とプラセボ投与群の間で.発作の発生率に差はありませんでした。発作の既往歴のある患者における発作の発生率に関する情報は得られていない。他の抗精神病薬と同様に.痙攣の既往歴のある患者の治療に使用する場合は注意が必要である（[有害反応]を参照）。
悪性症候群。
抗精神病薬（ケチアピンを含む）による治療は.悪性症候群と関連する可能性があります（[有害反応]を参照）。臨床症状としては.発熱.精神状態の変化.筋硬直.自律神経不安定症.クレアチンホスホキナーゼの上昇などがあります。このような場合には.ケチアピン治療を中止し.適切な薬物療法を行う必要があります。
重度の好中球減少症.顆粒球減少症。
ケチアピンの臨床試験において.重篤な好中球減少症（好中球数0.5×109/L）が報告されています。重度の好中球減少症のほとんどの症例は.ケチアピン投与開始後数カ月以内に発生し.明らかな用量反応関係は認められませんでした。市販後の投与経験では.致死的な症例もあった。好中球減少症の危険因子として考えられるのは.既存の血中白血球数（WBC）の低下や薬剤による好中球減少症の既往歴などです。しかし.一部の事象は.既存の危険因子を持たない患者さんで発生しました。好中球数が1.0×109/Lの患者は.ケチアピン治療を中止してください。感染症の徴候や症状.好中球数（1.5×109/L を超えるまで）を観察すること（【薬理作用・毒性】参照）。
好中球減少を報告する感染症や発熱を呈する患者は.特に明らかな促進因子がない場合.適切な臨床的措置を講じる必要があります。
本剤投与中のいかなる時点においても.顆粒球減少症や感染症と一致する徴候・症状（発熱.衰弱.眠気.咽頭痛など）を直ちに報告することが推奨されます。 WBC数および好中球の絶対数は.このグループの患者では.特に沈殿要因がない場合.迅速に検出することができます。
抗コリン作用(ムスカリン作用)
ケチアピンの活性代謝物であるノルケチアピンは.いくつかのムスカリン亜型に対して中等度から重度の親和性を有しています。ケチアピンを推奨用量で投与し.抗コリン作用を有する他の薬剤と過剰に併用した場合.抗コリン作用の副作用が発現する可能性があります。ケチアピンと抗コリン作用のある薬剤との併用には注意が必要です。尿閉.臨床的に重大な前立腺肥大症.腸閉塞またはその関連疾患.眼圧上昇または狭角緑内障の過去または現在の診断がある場合は.注意して使用してください。 (薬物相互作用］.［副作用］.［薬理毒性］.［過量投与］の項参照）。
相互作用
薬物相互作用】も参照してください。
ケチアピンとカルバマゼピンやフェニトインなどの強力な肝酵素誘導剤との併用は.ケチアピンの血漿中濃度を大幅に低下させ.ケチアピンの治療効果に影響を与える可能性があります。肝酵素誘導剤の投与を受けている患者については.肝酵素誘導剤の投与を中止するよりもケチアピンの投与が有益であると医師が判断した場合にのみ.ケチアピンの投与を開始すること。導入剤を段階的に減らし.必要であれば非導入剤（バルプロ酸ナトリウムなど）を代替に使用することが重要です。
体重
ケチアピン投与中の患者において体重増加が報告されているため.抗精神病薬の使用に関するガイドライン（［副作用］及び［薬理毒性］を参照）に従い.モニタリングを行い.適切な臨床的介入を行う必要がある。
高血糖
まれに高血糖および/またはケトアシドーシスや昏睡を伴う糖尿病の進行または悪化が報告されており.これには致命的な症例も含まれています（[有害反応]を参照）。体重増加の既往が報告されており.これが促進因子となる可能性があります。抗精神病薬の使用に関するガイドラインに従い.適切な臨床的モニタリングを行うことが推奨される。抗精神病薬（ケチアピンを含む）の投与を受けている患者については.高血糖の徴候や症状（多飲.多食.多尿.衰弱等）を観察し.糖尿病又は糖尿病の危険因子を有する患者については.血糖コントロールの悪化がないか定期的にモニターすること。定期的に体重を測定する。
血中脂質
ケチアピンの臨床試験において.トリグリセリド.LDL及び総コレステロールの上昇とHDLコレステロールの低下が観察されている（［有害事象］を参照）。脂質の変化は.適切な臨床的介入によってフォローされるべきです。
QT 延長
臨床試験において.ケチアピンは推奨用量で投与された場合.持続的なQT間隔の絶対値の増加とは無縁であることが確認されました。市販後の臨床使用では.ケチアピンの治療用量（［副作用］を参照）及び過量投与（［医薬品の過量投与］を参照）のいずれにおいても.QT間隔の延長が報告されている。他の抗精神病薬と同様に.心血管系疾患の家族歴やQT間隔の延長がある患者は.ケチアピンを慎重に投与する必要があります。同様に.QT間隔を増加させる薬剤で治療中の患者や抗精神病薬との併用.特に先天性QT延長症候群.鬱血性心不全.心肥大.低カリウム血症または低マグネシウム血症の高齢患者では.ケチアピンは慎重に使用すべきである（［薬物相互作用］の項参照）。
心筋症・心筋炎
臨床試験及び市販後の経験において.心筋症及び心筋炎の発生が報告されているが.ケチアピンとの因果関係は確立していない。心筋症や心筋炎が疑われる患者には.クエチアピン治療を再評価する必要があります。
禁断症状
ケチアピンの突然の投与中止により.不眠症.吐き気.頭痛.下痢.嘔吐.めまい.過敏症などの急性離脱症状が報告されています。少なくとも1～2週間は徐々に中止することが推奨されます。 (副反応】をご参照ください）。
嚥下障害（えんげしょうがい
嚥下障害は.ケチアピン治療で報告されている（[有害反応]を参照）。ケチアピンは.誤嚥性肺炎のリスクのある患者には慎重に使用する必要があります。
便秘・腸閉塞
便秘は腸閉塞のリスクファクターである。ケチアピン投与により.便秘及び腸閉塞が報告されている（［副次的反応］副反応の項参照）。これには.腸管閉塞のリスクが高い患者さんにおける致死的な報告も含まれており.複数の薬剤を組み合わせて治療した結果.腸管運動が低下した患者さんや便秘の症状が報告されていない患者さんなどが含まれます。腸閉塞の患者さんには.緊急の治療と綿密なモニタリングが必要です。
静脈血栓塞栓症(VTE)
抗精神病薬治療により.静脈血栓塞栓症（VTE）の症例が報告されています。抗精神病薬服用中の患者には後天性静脈血栓症の危険因子が存在することが多いため.ケチアピン投与前および投与中は.静脈血栓症の危険因子をすべて特定し.予防策を講じる必要があります。
膵臓炎
膵炎の発生は.臨床試験および市販後の治療費受領時に報告されています。市販後の報告では.一部の症例で危険因子が確認されており.ほとんどの患者がトリグリセリドの上昇（［使用上の注意］参照）.胆石.アルコール摂取など膵炎に関連することが知られている危険因子を有しています。
追加情報
中等度から重度の急性躁病において.ケチアピンとビバリルジンまたはリチウムを併用したデータは限られていますが.併用療法は良好な忍容性が示されました（［副作用］および［薬理作用と毒性］の項を参照）。投与3週目には相加効果が示唆されたデータもある。
ラクトース
本製品は乳糖を含んでいます。まれに遺伝性のガラクトース不耐症.ラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収不全症の患者は.本製品を服用しないでください。
運転や機械の操作に与える影響
ケチアピンは主に中枢神経系に作用することから.精神的な覚醒を必要とする活動に支障をきたす。したがって.この影響に対する感受性が判明するまでは.患者さんは運転や機械の操作をしないようにしてください。
妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠
妊娠初期
一定数の公表された曝露妊娠データ（すなわち300から1000の妊娠転帰）（個々の症例報告を含む）といくつかの観察研究により.治療が奇形のリスクを増加させないことが示されています。しかし.入手可能なすべてのデータに基づくと.決定的な結論を導き出すことはできません。動物実験では治療の結果として生殖毒性が示されている（［薬理毒性］参照）ため.ケチアピンは潜在的なリスクよりも有益性が高いことが証明された場合にのみ妊娠中に使用すること。
妊娠中期
妊娠第2期に抗精神病薬（ケチアピンを含む）に曝露された新生児は.錐体外路症状や離脱症状などの有害反応のリスクがありますが.重症度や出生後の発現時期は様々です。これらの症状には.興奮.高血圧.筋力低下.震え.嗜眠.呼吸困難.摂食障害などが報告されています。そのため.新生児は注意深く観察する必要があります。
母乳育児
ケチアピンの母乳中への排泄に関する公表された非常に限られたデータに基づくと.治療用量におけるケチアピンの排泄には一貫性がない。信頼できるデータがないため.母乳育児の中止や治療の中断は.乳児にとっての母乳育児の利点と母親にとっての治療の利点を考慮した上で決定する必要があります。
受胎能力
ケチアピンの生殖能力への影響は評価されていない。プロラクチン値の上昇に伴う影響がラットで観察されているが.この影響はヒトに直接関係するものではない（【薬理学及び毒性学】前臨床データ参照）。
小児用】について］
小児および青年に対するケチアピンの使用に関する安全性および有効性は評価されていない。
老人用］。
詳しくは【用法・用量】をご覧ください。
薬物相互作用
ケチアピンは主要な中枢神経系に作用するため.中枢神経系に作用する他の薬剤やアルコールとの併用に注意が必要です。
ケチアピンは.他の抗コリン作用（ムスカリン作用）のある薬剤を投与されている患者には注意して使用すること（［使用上の注意］を参照）。
ケチアピンの代謝は.主にチトクロームP450（CYP）3A4酵素によって担われます。健康なボランティアによる相互作用試験では.ケトコナゾール（CYP3A4阻害剤）との併用により.ケチアピンのAUCが5～8倍増加した（25mgの投与時）。したがって.ケチアピンと CYP3A4 阻害剤の併用は禁忌である。また.ケチアピン治療中にグレープフルーツジュースを摂取することは推奨されていません。
肝酵素誘導剤として知られるカルバマゼピンの投与前および投与中にケチアピンを投与し.カルバマゼピンと併用した場合の薬物動態を評価した患者での多剤投与試験において.ケチアピンのクリアランスが有意に増加することが確認されました。ケチアピン単剤投与時のクリアランスの増加により.ケチアピンの全身曝露量（AUCで評価）は減少し.平均13％の曝露量減少が認められ.一部の患者ではより大きな効果が認められた。したがって.この相互作用がある場合.血漿中濃度の低下が起こり.ケチアピンの治療効果に影響を与える可能性があります。ケチアピンとフェニトイン（別のミクロソーム酵素誘導物質）の併用により.ケチアピンのクリアランスは約450％と大幅に増加しました。肝酵素誘導剤の投与を受けている患者については.肝酵素誘導剤の投与を中止した場合よりもケチアピン治療の有益性が高いと医師が判断した場合にのみ.ケチアピン治療を開始することとしています。誘導剤を段階的に減らし.必要に応じて非誘導剤（バルプロ酸ナトリウムなど）で代用することが重要である（【使用上の注意】参照）。
抗うつ剤のプロメタジン（CYP2D6阻害剤として知られている）またはフルオキセチン（CYP3A4およびCYP2D6阻害剤として知られている）と併用した場合.ケチアピンの薬物動態は大きく変化しなかった。
抗精神病薬リスペリドンまたはハロペリドールと併用した場合.ケチアピンの薬物動態は大きく変化しなかった。ケチアピンとチオリダジンの併用により.ケチアピンのクリアランスが約70％増加した。
シメチジンとの併用は.ケチアピンの薬物動態に影響を与えなかった。
リチウムの薬物動態は.クエチアピンとの併用で変化しなかった。
急性躁病患者を対象に実施されたリチウム及びフマル酸ケチアピン徐放錠とプラセボ及びフマル酸ケチアピン徐放錠を比較した6週間の無作為化試験において.リチウム添加群はプラセボ添加群と比較して錐体外路関連事象（特に振戦）.傾眠及び体重増加が多く認められました（【薬理及び毒性】をご参照ください）。
ケチアピンとバルプロ酸の併用は.両者の薬物動態に臨床的に意味のある変化をもたらすことはありませんでした。バルプロ酸.クエチアピン.または両薬剤の併用療法を受けた小児および青年を対象に実施したレトロスペクティブ研究では.併用療法群では単独療法群と比較して白血球減少症および好中球減少症の発生率が高くなることが示されました。
一般的に使用されている心血管系薬剤との正式な相互作用試験は実施されていない。
ケチアピンと電解質異常やQTc間隔の延長を起こしやすい薬剤との併用には注意が必要である。
三環系抗うつ薬によるメタドンの酵素免疫測定結果が.ケチアピン投与患者において偽陽性となることが報告されている。疑わしい免疫スクリーニングの結果を確認するために.適切なクロマトグラフィー技術が推奨される。
[薬物の過剰摂取】です。］
症状
一般に.活性物質の過量投与で報告される徴候や症状は.活性物質の既知の薬理作用の増強.すなわち眠気や鎮静.頻脈.低血圧.抗コリン作用などである。
過量投与により.QT間隔の延長.痙攣.持続性てんかん.横紋筋融解症.呼吸抑制.尿閉.錯乱.せん妄および/または震え.昏睡.および死亡が起こる。重度の心血管系疾患の既往のある患者は.過量投与による影響のリスクが高まる可能性があります。 (【注意】起立性低血圧の項参照)。
過量投与時の治療
本製品専用の解毒剤はありません。重篤な症状を呈している患者には.多剤投与の可能性を考慮し.心血管系機能を監視・維持しながら.良好な気道開存性の維持の確立.十分な酸素化および呼吸の確保などの集中治療対策を推奨しています。
公表されている文献に基づき.せん妄及び過敏症で抗コリン症状が明確な患者には.抗コリン症候群に対してトキサプリン1～2mgを投与することがある（心電図を継続的に監視する）。上記の治療法は.毒性レンズ豆の基が心臓の伝導に悪影響を及ぼす可能性があるため.標準的な治療法としては推奨されません。心電図に変化がない場合は.レンズ豆のベースを使用することができます。レンティルベースは.不整脈やある程度の心ブロック.QRS波の拡大がある場合は使用しないでください。
過量投与時の吸収防止は検討されていないが.重症の中毒患者には胃洗浄を行うことがあり.可能であれば服用後1時間以内に実施する。活性炭による治療が考えられる。
ケチアピン過量投与の場合.難治性の低血圧症には.輸液や交感神経刺激薬を用いるなど.適切な処置を行うこと。エピネフリンやドーパミンは.ケチアピンではα遮断を引き起こし.β活性化により低血圧をさらに悪化させる可能性があるため.避ける必要があります。
患者が回復するまで.綿密な医学的監督と監視を続ける必要があります。
薬理学と毒性学]。
薬理効果
Quetiapineは.新しいタイプの非定型抗精神病薬です。ケチアピンの作用機序は不明であり.中枢のD2受容体および5-HT2A受容体に拮抗することにより.抗精神病作用および双極性障害における気分安定作用を発揮すると考えられています。その活性代謝物であるデスメチルケチアピンは.D2受容体に対して同様の作用を示すが.5-HT2A受容体に対してはより強い作用を示す。
他の受容体に対する親和性が同様または高いことは.ヒスタミンH1受容体の拮抗作用による眠気.アドレナリンα1b受容体の拮抗作用による立位低血圧.コリン性M1受容体の拮抗作用による抗コリン作用など.ケチアピンおよびデスメチルケチアピンの他の作用を説明している可能性があります。
毒性試験
遺伝毒性 Ames試験.in vitro哺乳類細胞突然変異試験（CHO細胞）.in vitroヒトリンパ球染色体異常試験.in vivoラット小核試験（最大用量500mg/kg at mg/m2.ヒト推奨最大用量の6倍に相当）を行い.証拠の重み付けの解析から.ケチアピンは試験において変異原性及び染色体破壊作用を示さなかったと結論づけている。
一般生殖毒性：雄ラットにケチアピン50及び150mg/kg（ヒトでの最大推奨用量［MRHD］800mg/kgの約1及び3倍.mg/m2で投与）を経口投与したところ.交配能力及び受胎能力の低下（交配間隔の延長.交配回数の減少）が見られ.これらの影響は高用量群及び雄で中止後2週間しても観察されました。雌ラットにケチアピンを50 mg/kg（mg/m2でMRHDの約1倍）経口投与したところ.雌ラットの交配能力及び受胎能力の低下（交配率及び妊娠率の低下.交配間隔の延長）が認められ.10及び50 mg/kgの用量でエロージックサイクルが乱れ.1 mg/kgでは影響が見られなかった。催奇形性：ラット及びウサギにケチアピンを経口投与した結果.催奇形性は認められなかったが.MRHDの約1及び2倍の用量で胎児骨化遅延.MRHDの約2倍の用量でウサギの軟組織異常の発生率増加.ラット及びウサギで胎児体重減少.MRHDの約2倍の用量でラット.約1及び2倍の用量でウサギの胎児体重減少等の胚・胎児毒性が認められている。ラットではMRHDの2倍相当量.ウサギではMRHDの約1～2倍相当量で母体毒性（体重減少および/または死亡）が認められた。周産期毒性：ラットにケチアピンを経口投与した場合.薬物関連作用は認められなかった（mg/m2でMRHDの0.01.0.12及び0.24倍に相当する用量）。しかし.周産期毒性の予備試験において.胎児及び子犬の死亡率の増加及び平均子犬重量減少がMRHDの3倍までの用量で観察されている。
発がん性マウス及びラットにケチアピン 20, 75, 250, 750 mg/kg 及び 25, 75, 250 mg/kg（mg/m2 ベースでそれぞれ MRHD の 0.1, 0.5, 1.5, 4.5 倍及び 0.3, 1, 3 倍に相当）を 2 年連続で経口投与したところ.発がん性は認められませんでした。濾胞性甲状腺腺腫の発生率は.雄マウスでは 250mg/kg と 750mg/kg で.雄ラットでは 250mg/kg で有意に高くなった。乳房腺癌の発生率は.すべての投与群で雌ラットに有意に高いことが確認された。
甲状腺の濾胞性腺腫は.ネズミの肝臓によるサイロキシンの代謝とクリアランスが促進されるため.サイロトロピン（TSH）による甲状腺の刺激が長く続くことが原因であると考えられます。このメカニズムと一致するTSH.サイロキシンおよびサイロキシンクリアランスの変化が.ラットおよびマウスの亜慢性毒性試験およびラットの1年毒性試験で観察されているが.これらの試験結果はあまり明確ではない。この甲状腺濾胞腺腫の発生率上昇とヒトへの使用リスクとの関連性は.そのメカニズムに関わらず不明である。
抗精神病薬はネズミのプロラクチン値を慢性的に増加させることがあり.1年間の血清毒性試験で.ケチアピンは雄ラットで最大32倍.雌ラットで13倍まで血清プロラクチン平均値を増加させた。他の抗精神病薬の長期投与により.げっ歯類で乳腺癌の発生率が増加し.プロラクチンが介在していると考えられている。このプロラクチンを介したラットでの乳腺腫瘍発生率の上昇とヒトでの使用リスクとの相関は不明である。
[薬物動態］。
吸収量
クエチアピンは経口投与後.よく吸収され.完全に代謝される。食事はケチアピンのバイオアベイラビリティに大きな影響を及ぼさない。また.ケチアピンの血漿蛋白結合率は83％であった。活性代謝物であるN-デシドロキナピンの定常ピーク濃度は.ケチアピンの35％であり.ケチアピンおよびN-デシドロキナピンの薬物動態は承認用量範囲において線形であった。
流通
ケチアピンの血漿蛋白結合率は83％であった。
生体内変換
放射性同位元素を含むケチアピン投与後.ケチアピンは肝臓で広範に代謝され.尿中及び糞便中の親化合物はプロトタイプ薬物関連物質の5％未満である。 In vitro試験において.ケチアピンの代謝におけるチトクロームP450の主要な責任酵素はCYP3A4であり.N-デヒドロキシル化ケチアピンは主にCYP3A4で代謝されて生成・排泄されることが示されています。
放射能の約73%は尿から.21%は糞から回収されました。
In vitro試験において.ケチアピンおよびその代謝物（N-デシドロキンピアピンを含む）は.ヒトのチトクロームP450 1A2.2C9.2C19.2D6および3A4活性に対して弱い阻害作用を示すことが示されています。 In vitro での CYP 阻害作用は，ヒトの 300～800 mg/day の用量範囲よりも 5～50 倍高い濃度でのみ観察された。これらのin vitroの結果から.ケチアピンと他の薬剤との併用により.他の薬剤のチトクロームP450を介した代謝を臨床的に有意に阻害する薬理効果は期待できないと考えられる。動物実験では.ケチアピンによるチトクロームP450酵素の著しい誘導が確認されています。しかし.精神科患者を対象とした特異的相互作用試験では.ケチアピン投与によるチトクロームP450活性の上昇は認められませんでした。
排泄物
ケチアピン及びN-デサルキルケチアピンの排泄半減期はそれぞれ約7時間及び約12時間であり.遊離ケチアピン及びその活性ヒト血漿代謝物であるデサルキルケチアピンの尿中平均モル用量分率は.<5%である。
特殊な集団
性別
ケチアピンの動態に性差はない。
年長者
高齢者におけるケチアピンの平均クリアランスは.18～65歳の成人に比べて約30～50％低くなっています。
腎臓障害
重度の腎障害（クレアチニンクリアランスが30 ml/min/1.73 m2未満）のある患者では.ケチアピンの平均血漿クリアランスが約25％低下することがあるが.個々のクリアランス値は正常集団範囲内である。
肝機能障害
肝障害（安定型アルコール性肝硬変）のある患者では.ケチアピンの平均血漿クリアランスが約25％減少する。クエチアピンは肝臓で広範に代謝されるため.肝障害を有する集団では血漿中濃度の上昇が予想されます。これらの患者には投与量の調節が必要である（[用法・用量]の項参照）。
小児
10～12歳の小児9名および青年12名に対し.クエチアピン400 mgを1日2回定常的に投与し.薬物動態データを収集した。小児および青年（10～17歳）における用量規格化親化合物（ケチアピン）の定常投与時の血漿中濃度は.基本的に成人のそれと同様であったが.小児患者におけるCmax値は成人患者で認められた範囲の高い方であった。活性代謝物（N-desalkylquinothiapine）のAUCおよびCmax値は.小児（10～12歳）で62％および49％.思春期（13～17歳）で28％および14％と.成人と比較して小児および思春期に高い値を示した。
[ストレージ】です。］
密閉して保管する。
パッケージング
高密度ポリエチレンボトル入り。
30錠/ボトル.60錠/ボトル.100錠/ボトル。
[有効期限］。
18ヶ月
実行標準
承認番号】.
国家薬物認証 H20030742
メーカー
会社名：蘇州第一製薬有限公司（Suzhou First Pharmaceutical Co.
生産拠点住所：蘇州工業園区華菱街1号
郵便番号：215126
電話番号：0512-65328048
ファックス番号：0512-65528553