結核の免疫療法に関する基礎・臨床研究の進歩.特に結核菌細胞の内部・外部寄生.内因性・外因性抗原の体内での異なる発現・提示・認識経路.中枢・末梢（循環）メモリーT細胞サブセットの分布と役割.結核免疫におけるエフェクター細胞・サイトカイン・最終エフェクターリンク.免疫療法の時期・条件.抗結核化学療法と免疫療法の補完性は免疫療法の研究者にとって興味あるものであるはずだ。 免疫療法と抗結核化学療法の相補性についての理解の進展は.結核の免疫療法に携わるすべての研究者にとって興味深いものであるはずだ。 現代の免疫学研究の共有資源を十分に活用し.偏りをなくし.結核免疫療法研究のさらなる進展を促すべきである。
学者によって異なる免疫学的メカニズムの理解に基づき.結核の免疫療法に関する主な研究領域は以下の通りである。
1. Th1型免疫反応を増強し.Th2型免疫反応を抑制し.B細胞性免疫反応を抑制する免疫調節因子補充療法。
2.マイコバクテリウムとその抽出物を用いたワクチン療法。
3. 遺伝子ワクチンまたは遺伝子組換えワクチンによる治療。
4. 非特異的免疫を増強する免疫学的薬剤（非マイコバクテリアワクチン.漢方薬.化学薬品）による治療。
5.本来結核の治療には用いられないとされていたBCGの結核の免疫予防における肯定的な役割に基づき.一部の学者は再びこのワクチンの免疫療法について様々な側面とレベルから研究を行い.理論と臨床応用において決定的な進歩を遂げている。
6. 幹細胞による免疫再構築 など 今日に至るまで.結核の基礎・臨床研究を簡潔にまとめ.回り道をせず.半分の労力でより効果的・経済的な成果を上げることが必要である。
I. 結核の免疫学分野における最近の進歩は認めざるを得ない
免疫機構の研究という点では.ほとんどの学者が何十年も前からCD4細胞のTh1経路に熱中しており.この経路の細胞ネットワーク学説も完全になってきており.確かに結核に対する免疫防御の重要な経路ではあるが.この経路については確かにいくつかの誤解があり.中にはその意義を誇張するものや.いわゆるTh1型サイトカインの役割と宿主の免疫状態の決定における価値を強調しすぎるものがある。 また.以前は軽視されたり誤解されていたCD8細胞傷害経路も近年注目されており.標的細胞やその宿主生物のクリアランスにおける細胞傷害経路の役割や.抗結核菌に対する細胞傷害因子の関連性などが注目されている。NK細胞経路も注目されており.免疫再構成のための幹細胞療法は全く新しい領域である。 結核の免疫療法研究は.免疫学全体の文脈で評価することが重要です。
(i) 結核菌の感染特異性
結核菌は宿主に感染し.食細胞に貪食され.死滅または抑制されるだけでなく.免疫貪食細胞内に寄生する。
(ii) 結核菌に対する抗原プロセシングと抗原提示細胞
ヒトの免疫の第一の側面は.抗原提示細胞（APC）または標的抗原提示細胞を通じて達成される。 免疫系における抗原提示細胞とは.内因性または外因性の抗原ペプチドを細胞表面に取り込み.処理し.MHC分子を介してTリンパ球やBリンパ球などの免疫細胞に提示することができる細胞である。 特殊な抗原提示細胞としては.単球-貪食細胞.樹状細胞.B細胞などがあり.非特殊な抗原提示細胞としては.内皮細胞.線維芽細胞.各種上皮細胞.中皮細胞などがある。 細胞内寄生虫病原体に感染した標的細胞は.標的抗原提示細胞（ウイルス感染した腫瘍細胞を含む）に変化した食細胞である。 好酸球には.抗原提示の役割もある。
1.結核の免疫抗原提示細胞は2種類ある。 結核菌の細胞壁成分であるManLAMは.そのマンノースキャップ残基と樹状細胞特異的細胞間接着分子-3 grab nonintergrin（DC-SIGN）の結合によりDCの成熟を阻害し.宿主の抗結核免疫反応に影響を及ぼす。 もうひとつは.結核菌に感染しているグループです。 もう一つは結核菌感染食細胞で.結核菌は抗リソソーム膜を形成して貪食に対抗し.貪食リソソームの成熟を阻害して殺菌活性を下げ.さらにトランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）の産生により感染食細胞のアポトーシスを抑制して.宿主免疫認識を回避しているグループである。 このとき.感染した食細胞は.抗原を殺す免疫活性ではなく.結核菌をかくまう標的細胞となり.さらに内因性の抗原提示細胞にもなるのです。
2.抗原の処理・提示・認識経路
(1) 外来抗原のプロセシング・提示・認識経路 APCは.マクロファージのIgG Fc受容体（FcR）と補体受容体（CR）1を介した条件付けにより.食作用.細胞質飲用.吸着.取り込まれファゴソームを形成し.これがリソソームと融合してファゴリソームとなり.抗原はタンパク質ヒドロラーゼにより免疫原性抗原ペプチドなどの小ペプチドに分解されます。 ペプチドを使用しています。 小胞体で合成されたMHC-II分子はゴルジ装置に入り.分泌小胞に運ばれ.ファゴリソームと融合し.小胞内のMHC-II分子に抗原ペプチドが結合して抗原ペプチド-MHC II分子複合体抗原を形成します。 この複合抗原はAPCの表面に発現し.対応するCD4+ T細胞によって認識されるが.CD8+ T細胞には認識されない。
(2）内因性抗原の処理.提示.認識経路 標的細胞抗原は.内因性抗原とも呼ばれ.細胞自身が合成する抗原である。 結核菌に感染した標的細胞は.結核菌と相互作用して標的細胞内に内因性抗原を産生し.細胞質内に存在する低分子ポリペプタイドーム（LMP）により低分子ポリペプチドに分解される；細胞質内の特定のタンパク質と結合後.抗原ペプチド輸送体（TAP）により小胞体に輸送されて処理.修飾され免疫原性抗原ペプチドになる；抗原ペプチドは小胞体に合成されているMHCクラスI分子に結合する CD4+T細胞はそれを認識することができない。
(iii) 非特異的免疫制御とエフェクター細胞
1.マクロファージは.結核菌感染に対する自然免疫において重要な免疫細胞である。 その効果は.結核菌を貪食する能力と.結核菌を溶解.死滅.抑制する貪食性リソソームによって示される。 その制御的役割は.他の免疫細胞を炎症部位に引き付け.勧誘し.免疫防御を行う能力に反映されている。 結核菌に対するマクロファージの反応には.多くの物質が影響を与える。 アデノシンADOは.単核マクロファージの数を増やし.その貪食活性と抗菌効果を高める。 グルタチオンは細胞内結核菌の増殖抑制に影響を与える[28]。 細胞内ニューロスフィンジンキナーゼ（sphingesine kinase）は貪食時にカルシウム様シグナルドライバーとして働き[29].ホスファチジルイノシトール三リン酸（PI3P）は貪食小胞のリソソーム獲得に関わる細胞膜上の輸送制御型脂質として働いています。 結核菌はマクロファージにおいて.ノイロスフィンゴシンキナーゼの阻害やPI3Pの加水分解により.貪食性リソソームの成熟を阻害することができる。 ファゴサイトーシスとファゴリソソームの生合成は.自身の組織形成の均質性の維持.侵入した病原性微生物の除去.抗原提示に重要な基本的な生物学的プロセスを表しています。 マクロファージは結核菌や他のサイトカインによって刺激され.IFN-γ.TNF-α.IL-2.IL-23などの抗結核免疫調節・効果に関わる多くのサイトカインを産生することができるが.IL-6.IL-10などの抑制性サイトカインも産生する。 IL-6は初期のIFN-γ生産を刺激するとともに.通常のマクロファージのIFN-γに対する応答も阻害する。 反応性を有する。 マクロファージの不均一性は.生体の免疫反応や細胞内病原性感染症の退縮を決定する重要な因子である可能性がある。
2. ナチュラルキラー細胞（NK細胞）は.細胞内病原体に対する免疫に関わる重要なメンバーである。nK細胞は結核の初期に活性化され.標的細胞を溶解する機能を持つIFN-γやパーフォリンを産生する重要な細胞であり.CD8細胞を活性化して感染細胞を溶解させるIFN-γを生産することによって自然免疫と獲得免疫を結びつけることもできる。 しかし.結核菌の感染後期には.NK細胞は体を守らない.あるいは有害な働きをすることが分かってきた。
好中球 結核菌の感染後.好中球は走化性が高まり.結節に集積する。 好中球は結核菌の複製部位に最初に到達する免疫細胞で.結核菌を死滅させることができますが.好中球が増えすぎると病的な組織障害を増加させる可能性があります。
(iv) 獲得免疫記憶細胞.制御性細胞.エフェクター細胞
1.免疫記憶T細胞（CD45RO+ T細胞）：これには.中枢記憶T細胞（TCM）と末梢記憶T細胞（TEM）の2つの亜集団が含まれます[39-41]。
(1) TCMはケモカイン受容体7（CCR7）とホーミング受容体（CD62L）を発現しており.反応性メモリー機能と二次リンパ系器官のT細胞コンパートメントへのホーミングを行うが.エフェクター機能はほとんどなく.抗原刺激に対して安定的に増殖しエフェクター細胞へ分化することが可能である。 TCMは.天然型T細胞と比較して.抗原刺激に対する感受性が高く.共刺激シグナルへの依存度が低く.血漿中の可溶性白血球表面分化抗原40リガンド（CD40L）の発現を上昇させ.DCやB細胞に対してより効果的に刺激性のフィードバックを与えることができる。 T細胞抗原受容体（TCR）のシグナル伝達後.TCMは主にIL-2を産生するが.増殖後.エフェクター細胞に分化し.IFN-γやIL-4を大量に産生するようになる。
(2) TEMはCCR7を失い.主に炎症部位に移動するケモカインを発現し.CD62Lの発現は不均一である。TEMは保護記憶を媒介し.末梢炎症部位に移動し.エフェクター機能を発揮する。 TCMとは対照的に.TEMはCD8+ TEMが多数のグランザイムを保有するなど.そのエフェクター機能を迅速に発揮することができる。 CD4+TEMもCD8+TEMも抗原刺激に応答して.IFN-γ.IL-4.IL-5を速やかに産生する。 リンパ球共通抗原（CD45）アイソフォームCD45RAを発現するCD8+ TEMの一部も.大量のパーフォリンを保有している。
抗結核免疫において.獲得免疫記憶細胞は主にT細胞であり.CD4+T細胞.CD8+T細胞.CD4+CD8+ダブルポジティブT細胞などである。 末梢血中のCD4とCD8におけるTCMとTEMの相対比率は.TCMがCD4亜集団に.TEMがCD8亜集団に多く.変動があったが.組織では.TCMはリンパ節と扁桃に.TEMは肺.肝臓.腸に多く分布し.異なる分布パターンがみられた。 非リンパ系組織に分布するCD8T細胞は直接殺傷活性を示したが.脾臓に分布するCD8T細胞はそうではなかった。
最近の研究では.NK細胞にも免疫記憶機能があることが報告されています。 B細胞経路は結核の防御免疫には関係しないと考えられているが.結核の病的障害との相関が指摘されており.B細胞によるIL-12産生はT細胞の免疫調節に関係するとされている。
2. 抗結核免疫調節T細胞 主にTCMとTEMを含む獲得免疫記憶T細胞。自然制御型（または抑制型）CD4+CD25+ T細胞またはCD4+CD25high T細胞も.結核の抑制性免疫調節に関与している可能性がある。 しかし.結核患者の病変の程度とCD4+CD25high T細胞数の変化との因果関係は不明である。
3.抗結核免疫エフェクター細胞は.主に単球-貪食細胞.CD4+ CD25- T細胞.CD8+ T細胞.CD4+ CD8+ 二重陽性T細胞.NK細胞である。
(v) 免疫調節に関わるサイトカイン
サイトカインは通常.5つのカテゴリーに大別される。
(1) INF-α/β.TNF.IL-1.IL-6などの天然免疫関連エフェクター。
(2) IL-2.IL-4.TGF-β.IL-9.IL-10.IL-12などのリンパ球の活性化.増殖.分化に関連する調節因子。
(3）IFN-γ.リンパ毒素（LT）.マクロファージ遊走阻止因子（MIF）などの炎症反応活性化物質。
(4) 未熟な免疫細胞の増殖・分化に関連する刺激因子（IL-3.GM-CSF.IL-7など） ・・・・・・。
(5) パーフォリン.グランザイム.グラニュライシンなどの細胞障害性サイトカイン。 グラニュライシンを除く上記のサイトカインには.結核菌を直接殺す効果はありません。
IFN-γはあくまで炎症反応の活性化剤であり.炎症反応が強ければ強いほど.免疫防御も強くなる。 抗結核防御反応におけるIFN-γの役割を過度に強調することは不適切であり.IFN-γをTh1型細胞性免疫反応の特徴的分子と考えることは疑問である。
(vi) 結核菌に対する免疫に関与するエフェクター分子には.主にINF-α/β.TNF.IL-1.IL-6などの自然免疫関連エフェクターと.パーフォリン.グランザイム.グラニュライシンなどの細胞障害作用に関わるサイトカインがある。 このうち.結核菌を直接殺傷できるのはグラニュライシンのみである。
（Th1経路は最終的に結核菌に対する食細胞の貪食・殺菌効果を高めることで免疫目標を達成し.細胞障害経路は標的細胞のクリアランスとグラニュライシンの結核菌に対する細胞障害効果によって免疫目標を達成する。 細胞障害経路は.標的細胞のクリアランスとグラニュライシンによる結核菌の死滅によって免疫学的効果を発揮する。そして.これらの目的は.病理組織学的損傷を伴う副作用の可能性を最小限に抑えながら達成されなければならない。
II.現在の免疫療法のアプローチと方法
(i) 因子補充療法
1.免疫因子補充療法は.多くの学者によって.抗結核特異性を持つアプローチと考えられている。 これらは.以下の通りです。
(1) Th1型免疫反応を増強するサイトカイン補充療法。 IL-2は結核抗原特異的T細胞クローンの増殖・活性化を促進し.T細胞からIFN-gを分泌させ.NK細胞やマクロファージを活性化し.マクロファージによる結核菌の殺傷能力を高めるという免疫治療効果がある。 IL-2またはIFN-gと抗結核薬の併用は.難治性または多剤耐性結核の症状.喀痰陰性の改善.病巣の吸収を改善することができる。 結核治療におけるIL-12の高用量投与による毒性副作用は重大である。 抗TNF-α療法をリウマチ患者に投与すると.結核の再発を引き起こす可能性が高い[53]。 サイトカインは半減期が短く高価であり.IFN-gは発熱.悪寒.疲労.頭痛などの副作用を生じることもある。
(2) マクロファージを活性化して殺菌作用を発揮させ.Th1免疫反応を誘導し.IFN-gの分泌を促進し.Th2免疫反応を抑制するIL-7などのサイトカイン補充療法。
(3) 細胞毒性を持つ細胞分子 [46,48,49,55]. 結核免疫におけるパーフォリン.グランザイム.グラニュライシンの役割は多くの著者によって証明されており.細胞障害性分子は少なくとも3つの細胞障害性免疫経路に関与していることが分かっている。
(i) 標的細胞のアポトーシスを促進するパーフォリン-グランザイム経路。
(ii) 標的細胞の溶解を促進する独立したパーフォリン経路.独立したグラニュライシン経路。
(iii) 標的細胞内の結核菌を直接死滅させるパーフォリン・グランユリシン経路。 グラニュライシンは.パーフォリンによって標的細胞に誘導され.細胞内の結核菌を死滅させ.貪食作用を回復させ.組織障害を軽減させる可能性があります。 直接細胞溶解経路は組織損傷を引き起こす可能性があり.プロ標的細胞アポトーシス経路は組織損傷を引き起こしにくく.パーフォリン-グラニュライシン経路は組織損傷を回避できる可能性がある。 最適な細胞毒性経路を実現するための研究には.まだ大きな余地があります。
(4)低分子サイトカイン補充療法。 転移因子は.Tリンパ球の活性を高め.細胞性免疫機能を強化し.化学療法剤との相乗効果で結核菌を除去・死滅させ.治癒率を著しく高め.再発率を低下させることが報告されています。 チミジンまたは胸腺因子Dは.Tリンパ球の分化.増殖.成熟を誘導・促進し.マクロファージの貪食を増強し.NK細胞の生存率を高め.IL- 2とその受容体の発現レベルを上げ.末梢血単球のIFN-g産生を高め.血清中のスーパーオキシドディスムターゼ活性を増強し.細胞性および液性免疫機能の調節・増強効果を有すると考えられています。 チミジンと抗結核薬の併用は.大きな毒性副作用なしに症状を改善し.陰性喀痰と病巣の吸収を促進することができます。 ポリエルガ（PLG；動物の脾臓から抽出した低分子活性ペプチド）は.免疫系を活性化し.IL-2やIFN-gの放出を促し.T細胞の活性化を高め.サイトカイン阻害物質の増加を促し.身体の免疫力を向上させる。 肺活性化剤（PS）は.肺マクロファージの貪食を促進し.IL-2やIL-1の産生を促し.細胞性免疫機能を向上させ.結核の治癒・改善を促す肺細胞活性化剤である。 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）は.造血細胞の顆粒球やマクロファージへの分化を促進し.白血球減少症の結核患者の補助療法として使用することが可能です。 結核の免疫療法として高用量の免疫グロブリンを使用することに関して.2つの対照的な結果が報告されている。 喀痰陰性が有利で臨床転帰が改善されるという報告もあれば.喀痰陰性が不利で病的障害が増悪するという報告もある。
(ii) 非特異的免疫療法
1.非マイコバクテリアワクチン治療 ゲンタマイシン.短小桿菌ワクチンなど.主に非特異的な貪食活性の増強。
2.漢方免疫療法は主に人体の免疫機能を調整するための非特異的である。 ハトムギ多糖類.Fructus Lycii多糖類とAcanthopanax多糖類は明らかに体の細胞および液性免疫機能を改善することができますIL-2.IL-3とIFN-γなどのサイトカイン分泌を促進することができます。 漢方薬の免疫療法には.人間の神経系.体液系.代謝状態の調節も含まれます。 これらの生薬の中には.結核菌に対して一定の抗菌作用を有するものがある。
3.化学免疫アジュバントの応用 免疫アジュバントは.体液性免疫に基づく疾患の治療において.良好な結果をもたらしている。 また.免疫アジュバントが結核の治療効果を高めるという報告も少数ながらあります。 実際には.細胞性免疫疾患を対象とした免疫アジュバントの免疫増強効果は.炎症反応に対する効果ほどは期待できません。
(iii) Mycobacterium bovis.その代謝産物及び遺伝子ワクチンによる治療法
1.BCG免疫療法 免疫療法の実施時期の選択に注意が必要で.単独または早期の使用は病的障害を悪化させる可能性があるが.有効な化学療法の1ヵ月後に化学療法剤と同時使用すれば安全である。 Th1免疫経路と細胞傷害性免疫経路の両方に増強効果があり.特に細胞傷害性免疫経路に効果がある。 結核の臨床的治療効果や細菌学的治癒率を向上させ.5年長期再発率を低下させ.多剤耐性結核の発生を抑制することができます。
2.その他.マイコバクテリウム・パベセンスワクチン.マイコバクテリウム・グラミネアルム製剤（商品名ユリシーズ）等のマイコバクテリア免疫療法は.いずれもTh1免疫を増強し結核の臨床効果を改善する効果がある。
3.不活化ワクチン又はマイコバクテリウム抽出物ワクチン療法 マイコバクテリウム・ボビスワクチン（微粒子ワクチン）.BCG多糖体核酸注射剤（商品名ストライカー）等を含む。 単球-マクロファージ系の増殖を促進し.マクロファージの貪食・消化能力を高め.マクロファージのNOおよびH2O2産生能力を向上させ.体内のTリンパ球およびナチュラルキラー細胞の機能を著しく高め.T細胞を活性化して各種リンパカインを放出し.IL-2とIL-2受容体の発現およびIFN-g誘導レベルを高め.化学療法との併用で.以下のことが可能です。 結核患者の体重増加.喀痰陰性化.病巣吸収.空洞縮小閉鎖のスピードアップ.化学療法の短期間コース短縮.併用化学療法の効果向上。
DNAワクチンによって細胞内に発現した内因性抗原は.体液性免疫応答やTh1型細胞性免疫応答だけでなく.マクロファージが宿主のマイコバクテリウム病においてより関連性の高い特異的細胞障害性リンパ球応答を誘導することができる。 1994年以来.Lowrieらはマウスにおける結核治療のためのDNAワクチンに関するいくつかの研究結果を報告し.現在.hsp65.hsp70.Ag85A.Ag85BおよびMPT64 DNAワクチンなどのいくつかの結核菌DNAワクチンは.すべて高レベルのIFN-gと低レベルのIL-4を誘導することを発見している。 従来の化学療法で結核菌の大部分を死滅させた後.DNAワクチンによって体内の残存菌数を大幅に減少させることができるのです。 また.Ag85A DNAワクチンは.マウスのAg85Aタンパク質に対するIFN-γ反応を増加させ.結核菌の再活性化を効果的に防ぐことができました。 結核菌DNAワクチンと従来の化学療法の併用は.免疫力を向上させるだけでなく.結核菌の再活性化を効果的に抑制し.化学療法の効果を高め.治療期間を短縮することができるため.結核.特に薬剤耐性結核の治療に新しい道を開くことができます。 これは.ワクチンDNAの変換効率に限界があることと.DNAワクチンは生ワクチンのように宿主の中で自己複製しないことが一因である。 イソクエン酸解離酵素ノックアウトによる遺伝子治療 [74-76].ATP合成酵素を標的とした遺伝子治療 [77] は良好な結果を示しているが.免疫療法には含まれない。
(免疫再構成：幹細胞移植技術により.可塑性のある免疫原基細胞を体内に導入することで.免疫細胞を補充し.患者の細胞性免疫機能を回復または増強する免疫療法である。 移植に使用される造血幹細胞は.主に骨髄や胚性肝細胞に由来する。 一方.造血幹細胞移植は免疫臓器の移植に等しく.他方.骨髄間葉系幹細胞は呼吸器上皮細胞に分化し.損傷した肺組織を修復することができます。 このように.造血幹細胞移植は.レシピエントの造血機能.組織修復機能.免疫機能を再建することができるのです。 難治性薬剤耐性結核の化学療法に幹細胞治療を併用することで.臨床症状の改善.陰性痰の獲得.病巣の吸収.空洞の閉鎖が得られることが示されており.結核治療の新たなアプローチとして有効である可能性が示されています。
また.その他の免疫療法的アプローチも数多くあります。
さまざまな免疫療法のルートや方法による臨床試験の実際の効果については.さらに客観的な評価が必要である
結核の免疫療法に関する研究報告も増え.免疫学的薬剤の種類も豊富になり.いずれも結核に対する防御免疫を高め.結核の臨床治療効果を高めることが報告されています。 しかし.中国で発表された免疫学研究文献の中には.免疫学的薬剤の誤用を招き.結核感染者の罹患率を高め.結核患者の病状を悪化させる一因となっているものがあり.その誤用が問題となっている。
中国で報告されているこれらの研究のデザインの合理性はかなり差があり.使用されている検査の意義もかなり差があり.特にIFN-γなどの特定のサイトカインを検査指標として使用している。 各種結核免疫療法のアプローチに関する研究は数多く報告されているが.これらの研究は患者自身の免疫状態に関する解析や関連性に乏しく.免疫療法の実施時期に着目したものは少なく.ほとんどが短期の有効性評価にとどまり.2年以上の有効性評価の報告は非常に少なく.5年以上の有効性評価の報告はさらに少なく.多施設共同研究も少なく.多施設共同研究における有効性評価は短期の有効性評価にとどまっていること したがって.上記の研究のほとんどは.その有効性を示すものではありません。 したがって.上記の研究のほとんどは.結核の根絶や長期再発防止に決定的な効果を示すものではありません。 その有効性をさらに明らかにするためには.多施設共同による長期間の追跡調査が必要です。
IV. 展望と提言
結核の免疫療法の研究は.時代の要請であると同時に.社会の発展のためにも必要なことです。 以上のことから.今後の研究活動においては.以下の点に注目する必要がある。
(i) Th1型免疫と細胞傷害性経路の免疫の両方を増強する免疫療法剤の追求の必要性。 結核細胞免疫学では.T細胞抗原提示細胞は2種類あり.2つの抗原処理.提示.認識経路があり.それらは互換性がない。免疫記憶細胞も2種類あり.それらは互換性がない。 Th1免疫経路と細胞傷害性免疫経路は互いに補完し合い.影響を与え合っているが.互換性はない。Th1免疫経路のエンドポイントは.結核に対する免疫の重要な側面である結核菌の貪食・殺傷の増強だが.標的細胞を除去して菌体を保持する能力はない。 細胞障害性免疫経路の終点リンクは.標的細胞のアポトーシスやネクローシスを促進したり.パーフォリン-グラニュリン経路を介して標的細胞内外の結核菌を死滅させることであり.標的細胞を除去して結核菌を保持する能力はあるが.結核菌を貪食して死滅する食作用の代わりもない。 そのため.両方の条件を満たす免疫療法剤を模索する必要があります。
(ii) 免疫療法効果の評価に適したサイトカインのさらなる選定が必要である。 サイトカインは数多く存在するが.免疫調節作用に関しては.免疫防御反応と同時に炎症反応や病的障害を増強するもの.あるいは炎症反応や病的障害と免疫防御反応の両方を抑制するものがほとんどである。 特異的な抗結核防御免疫反応のみを増強し.非特異的な炎症反応を増強しない制御性サイトカインは.実際.同定されていない。 Th1型サイトカインの免疫調節作用は多くの研究でよく知られているが.結核の免疫療法に用いる場合.その「諸刃の剣」的な作用を無視することはできない。 グラニュライシンのみが結核菌を直接殺すことが分かっている。パーフォリン-グラニュライシン経路のみが標的細胞内の結核菌を直接殺し.標的細胞の壊死を抑え.病理組織学的損傷を軽減する可能性があることが判明している。 パーフォリンが3つの細胞傷害性経路すべてに関与していることを考えると.パーフォリンを免疫療法の効果を評価するパラメーターとして使用する可能性を検討する必要があります。
(結核菌の原因物質と免疫原の両方が.1つだけでなく数個.あるいは多数の遺伝的決定要因を含んでいるという複雑さについての理解は.まだ非常に不十分である。 非特異的な炎症反応や病的障害を増強することなく.結核に対する防御免疫を増強する遺伝子ワクチンの研究は.まだ長い道のりがあります。 ワクチンDNAは.形質転換の効率に限界があり.宿主の中で自己複製ができないため.生ワクチンに比べてまだ効果が低い。 免疫因子療法は.刺激効果が限定的であること.期間が短いこと.コストが高いことなどがさらに問題です。 現在使用されている抗結核ワクチンの中で.BCGの効果を超えるどころか.同じ効果を達成したものはまだない。 BCGの免疫原性を高める研究も進められており.BCGより優れたワクチンができるまでは.BCGを十分に活用することを忘れずに新しいワクチンの研究を行っていくことが重要です。
(iv) 免疫療法の副作用についての正しい理解。 生ワクチン.不活化ワクチン.細菌の代謝産物や抽出物.各種サイトカインなどは.免疫療法を受ける患者にとって同種タンパク質である。 理論的には.どんな同種タンパク質を使っても代謝反応の可能性があり.分子量が大きいほど代謝反応の可能性は高く.種差が大きいほど代謝反応の可能性は高くなると考えられる。 副作用のない抗結核ワクチンはほぼ不可能であり.副作用の少ないワクチンを探すのが我々の努めです。 BCGワクチンの免疫効果や副作用の評価は.国内外の学者による報告によって大きく異なり.中国国内では大規模なサンプル調査から得られた正確なデータが不足しています。 BCGワクチンの接種状況や副作用などの国内調査も必要ですし.新しいワクチンを探すためにもBCGの正しい評価は必要です。 結核治療のための免疫再構成法の研究は少なく.正確な効果を調べる必要がある。
(BCGによる結核の免疫療法に関する国内の研究では.同じワクチンを異なる時期に使用すると.一方は結核に対する防御免疫を誘導し.他方は病的障害を悪化させるという全く逆の結果をもたらすことがあるため.免疫療法を行うタイミングの重要性が指摘されている。 この「二重苦の剣」の問題は.既存のどの抗結核ワクチンにも存在すると思われる。 免疫療法のタイミング.すなわち病変のピークを避け.炎症性障害反応を最小限に抑えつつ.防御免疫反応を最大限に高めることを目的に.防御免疫を高めやすい導入期間を選択することは非常に重要であり.学者や臨床医が考慮しなければならないことである。
(vi) 免疫療法と化学療法の併用の必要性 結核の化学療法剤は.組織内の結核菌と細胞内細胞の両方に対して強力な殺菌・抗菌効果を発揮するが.標準化学療法を十分に行っても.一部の患者は治療後に失敗したり再発したりすることがある。 ). 結核患者や結核感染がわかっている人に免疫療法を単独で行うと.病状が悪化したり.感染していない人が発症したりすることがあり.免疫療法単独での治療は望ましくありません。 実際.有効な化学療法で結核菌を大量に殺した後は.体の免疫障害を引き起こす代謝状態が著しく低下しており.この時に行う免疫療法は汎化によって免疫障害を悪化させることが少なく.主に防御免疫反応を誘導するため.有効な免疫療法は結核の化学療法の効果を高めることになるのです。 結核の化学療法と免疫療法は.互いに補完し合うことはできても.少なくとも今のところ代替することはできません。
結論として.現代の免疫学研究の共通資源をフルに活用し.バイアスを排除し.現実的な分析を求めることで.結核の免疫療法の研究はさらに進展するはずである。