低血糖は.インスリンやスルホニル尿素の投与を受けている糖尿病患者によくみられる合併症であり.運転.仕事.余暇活動など日常生活に大きな影響を及ぼす。 突然の事故や人身事故だけでなく.低血糖は心血管疾患や中枢神経障害を引き起こす可能性があります。 低血糖を恐れるあまり.糖尿病患者の自己管理や血糖コントロールがうまくいかないこともある。
低血糖の臨床的意義
糖尿病患者における低血糖は.さまざまな臨床症状と関連している。 低血糖は日常生活に支障をきたし.不快な症状や否定的な感情をもたらすことがある。 軽度の低血糖のほとんどは一過性で.それ自体ですぐに治ります。 しかし.軽度の神経糖血症であっても認知機能に影響を及ぼすことがある。
一過性の低血糖症状は.家事や仕事をこなす能力にも影響を及ぼします。 例えば.運転手の低血糖は運転中の交通事故につながる可能性がある。 平衡感覚の喪失.運動失調.視力障害.意識障害は.転倒や怪我につながり.骨折や関節脱臼を引き起こす可能性があります。 重度の低血糖は.昏睡.発作.脳卒中を引き起こすこともある。
低血糖の短期的な影響によるダメージは予後が良い傾向にありますが.低血糖に伴う長期的な影響はより深刻な結果につながる可能性があります。 仕事中の低血糖はより危険である可能性があり.インスリン治療を受けている糖尿病患者には特定の危険な作業が禁止されている。 インスリン療法を受けているブルセラ症患者（1型糖尿病患者も2型糖尿病患者も）は自動車の運転に適さず.多くの国で糖尿病患者は運転免許の取得が禁止されている。 低血糖は.学習.社交.運動などの活動にも支障をきたします。
低血糖は.糖尿病患者の行動や自己コントロールに長期的な影響を及ぼす可能性がある。 糖尿病患者やその親族の間には糖尿病に対する恐怖心が広がっており.それが患者の血糖コントロールに影響を及ぼし.インスリン投与量の意図的な減少や過食につながる。 また.重症の低血糖は夫婦や家族の不和.人間関係の悪化につながる。
低血糖による心血管への影響
低血糖による二次的な自律神経系の活性化は.血糖値を正常値に調節する逆調節のメカニズムであり.交感神経副腎系の興奮は低血糖に伴う自律神経症状にもつながる。 交感神経の興奮と大量のカテコールアミンの放出は.著しい血行動態の変化を引き起こすため.心血管系に著しい影響を及ぼす（表3）。
心臓負担の増大は.心血管系疾患を合併している患者において.心筋虚血や心不全を引き起こす可能性がある。 低血糖が急性に起こると.患者の血管は拡張して中心動脈圧を低下させるが.糖尿病の罹病期間が長くなると血管壁の弾力性が低下し.再び低血糖が起こると患者の血管反応は悪くなる。
心筋虚血
臨床的なエビデンスは決定的ではないが.2型糖尿病患者におけるインスリンによる低血糖は心筋虚血を引き起こす可能性がある。 インスリン治療を受けた2型糖尿病患者における連続グルコースモニタリングと24時間心電図モニタリングにより.低血糖患者が心筋虚血反応を起こす可能性があることが示されている。
不整脈
低血糖は心臓の再分極や電気生理学的活動に影響を与え.STセグメントやT波の変化.QT間隔の延長などの心電図変化を引き起こす可能性がある。 低血糖による心電図変化の原因としては.カテコールアミンによる交感神経興奮と血中カリウムの低下が考えられる。
心房細動は.糖尿病患者の低血糖によって引き起こされる不整脈の中で最も一般的である。 2型糖尿病患者における連続血糖モニタリングでは.無症候性低血糖（<3.1mmol/l）が特に夜間に心室性不整脈を引き起こすことが明らかにされている。 また.インスリン治療を受けている糖尿病患者を対象とした研究では.低血糖が徐脈を引き起こし.時には心房性または心室性の早発拍動を伴うこともあることがわかった。
血行動態と血液レオロジーの変化
低血糖はカテコールアミンのようなホルモンやエンドセリンのような活性ペプチドの分泌を増加させ.血液粘度や凝固活性の上昇.白血球の動員や血小板の活性化を引き起こし.血管内皮の機能に影響を与える。 このような循環の変化は血流に影響を及ぼすため.再発性低血糖は局所組織の虚血につながり.微小血管病変がある場合には悪化する。 1型糖尿病患者の再発性低血糖は動脈硬化の発症につながることが実証されている。
持続的な病態生理学的変化
低血糖に対する病態生理学的反応は数日間持続し.心血管系および自律神経機能に影響を及ぼし.心血管イベントのリスクを高める。 低血糖による炎症因子の放出は24～48時間続く。 さらに.低血糖は血液凝固を増加させ.低度の炎症反応を引き起こす可能性があり.これらの影響は最長で1週間続く。 これらの影響はすべて血管内血栓症の原因となる。
臨床的意義
低血糖が心血管系機能障害を引き起こすというエビデンスは決定的ではないが.2型糖尿病患者の多くは心血管系疾患を合併しており.その多くは無症状である。 さらに.2型糖尿病患者では心不全の発生率が健常人よりも高い。 低血糖が心血管機能に及ぼす影響は.心血管疾患を合併した2型糖尿病患者において特に重要であり.患者自身の基礎疾患を悪化させる可能性がある。
夜間低血糖は.患者が睡眠中であり.心臓症状がマスクされやすいため.さらに危険である。 インスリン治療を受けている2型糖尿病患者では夜間低血糖に注意することが重要であるため.心血管疾患を合併している2型糖尿病患者では血糖コントロールを緩めることが重要である。
脳が低血糖に最も敏感なのは.糖が脳組織の唯一のエネルギー源であり.低血糖になると脳障害が急速に起こり.神経糖減少症と呼ばれるからである。 この時.多くの認知機能.特に注意力を必要とする作業.迅速な反応や複雑な伝達過程を必要とする作業が関与している可能性がある。 血糖が正常に戻っても.認知機能の完全な回復には60分以上かかることがある。
低血糖による急性障害は.ほとんどが認知機能障害と関連している。 例えば.認知機能障害は.常軌を逸した不合理な行動.錯乱.視覚や平衡感覚への影響をもたらし.転倒や事故.またはより深刻な神経学的欠損につながる。
脳電図（EEG）の変化
低血糖は主に脳の前部にEEGの変化を引き起こす。 低血糖を発症した1型糖尿病の未成年者では.脳波異常.てんかん様電気活動の頻度増加.シータ波の変化も見られる。 シータ波の変化など.低血糖による脳波変化の一部は.血糖回復後もしばらく持続する。 特に重度の低血糖を繰り返す場合には.永久に元に戻らない変化もある。 低血糖による発作は.突然死につながる不整脈の引き金となる。
脳血流変化と脳虚血
急性低血糖が起こると.グルコース供給を増やすために脳の前頭葉への血流が増加する。局所脳血流変化は.重度の低血糖を繰り返す1型糖尿病患者では永久に不可逆的になる。 一過性脳虚血発作と片麻痺は.特に脳血管障害のある高齢者における低血糖の主な症状である。
脳神経障害
低血糖は臨床症状.認知障害.画像変化を伴う局所的な脳神経障害を引き起こすことがあるが.その発生率は極めて低い。 神経画像診断では.低血糖が脳の可逆的な機能変化を引き起こすことが示されている。 しかし.利用可能な研究では.神経画像の変化と神経行動学的または認知機能的変化との関連は確立されていない。
認知機能障害
再発性の重症低血糖が永続的で持続的な障害を引き起こすかどうかは.患者の年齢によって異なる。 1型糖尿病を発症した小児は神経性低血糖に対して非常に敏感であり.低血糖による神経障害は糖尿病そのものによるものとは明らかに異なる。
重度の低血糖を経験した5歳未満の1型糖尿病患者は.低血糖を経験したことのない患者よりも成人期の認知機能が低い。 発症年齢が低い1型糖尿病患者は.発症年齢が高い患者よりも.変動知能（流動性知能）および実行機能のスコアが低く.発症年齢が低いうちに重度の低血糖を起こした患者は.さらにスコアが低かった。
あるコホート研究では.1型糖尿病患者と対照群では.研究参加時点では認知能力に有意差はなかったが.12年後の1型糖尿病患者では認知能力（ウェクスラースケールで測定したVerbalIQとFull Scale IQ）が低く.低血糖を何度も起こした患者では他の患者よりも言語能力が低かった。 .
高齢の患者は小児よりも低血糖に敏感であり.2型糖尿病患者で低血糖を繰り返すと認知機能に大きな影響を与え.認知症になる可能性さえある。 結論として.糖尿病患者における低血糖の認知機能への長期的影響は複雑であり.年齢差も大きい。
低血糖のリスクを減らすために何ができるのか？
現在の推奨事項
米国糖尿病学会（ADA）のワーキンググループは.低血糖のリスクを予防するための対策を概説しており.その主な原則は以下の通りである：
1.患者教育.2.低血糖の症状を患者が理解できるようにする.3.低血糖の効果的な治療.4.受診時に患者に情報を提供する。 低血糖に関する詳細な情報：発生頻度.重症度.症状とその発見方法.低血糖イベントの分析（誘因.発生時間.アルコールの役割）；5.低血糖薬の薬物動態の理解：インスリン注射を受けている患者に対する正式なトレーニング.低血糖症状に対するトレーニング；6.食事療法；7.食品の炭水化物含量の理解；8.合理的な食事の開発 9.インスリン投与量の柔軟な調整.10.吸収の早い炭水化物食品の携行.11.身体活動.12.潜在的な危険因子（運動の種類.時間.開始時期など）の知識.13.運動量に応じた血糖値の目標モニタリング.14.間食の予防的携行.15.インスリン投与量の調整.16.血糖モニタリング.17.定期的な血糖値の測定。
また.必要に応じて血糖値を測定し.正確に記録する：末梢血糖モニタリング.リアルタイム持続血糖モニタリング。
効果的な患者（および家族）教育は低血糖予防の基本であり.患者に低血糖の基本を教えることは.それを理解しない患者もいるため避けるべきであり.さまざまな患者における低血糖予防の第一の責任は医師にある。 正式な患者教育プログラムは有用であるが.多くの専門治療センターでは.食生活の改善.身体活動.血糖モニタリング.服薬の変更などに関する集中的なトレーニングや標準的な教育手段は提供されていない。
低血糖の自覚が十分でない一部の患者に対しては.持続的な血糖モニタリングや持続的なインスリン静脈内投与のような.より的を絞った治療手段が必要である。 さらに.患者が低血糖の兆候を早期に発見できるような新しい技術もある。
糖尿病治療の新薬による低血糖のリスク
現在.2型糖尿病患者におけるインスリン治療は糖尿病のリスクを増加させること.新しい短時間作用型インスリン類似薬は低血糖に対するベネフィットはないが.長時間作用型類似薬は夜間低血糖の発生率を減少させることが知られている。
腸グルカゴンアナログ（GLP-1受容体拮抗薬.DPP-4阻害薬）.SGLT2阻害薬など.新しく販売された経口および注射の糖低下薬の使用では.低血糖の報告は少ない。 これらの血糖降下薬の使用が増えれば.低血糖の発生率を減らせる可能性がある。
現在のところ.これらの治療薬の使用に対する最大の障壁はコストであり.スルホニル尿素やメトホルミンよりもはるかに高価である。 また.これらの薬剤の長期使用に対する安全性はまだ検証されていない。
低血糖を予防する新技術
持続血糖モニタリングは低血糖の検出に役立つが.そのコストと技術的限界が臨床での使用に影響を与えている。 持続血糖モニタリングの主な技術的限界は.夜間に患者に警告を発することが困難なことである。 しかし.低血糖を十分に自覚していない人の重症低血糖の発生を予防する上で.リアルタイムの持続血糖モニタリングの意義は実証されており.信頼性と感度が向上し.早期警告機能が追加され.コストが削減されれば.その使用はより広まるであろう。
インスリンポンプを用いた持続皮下インスリン注射の適用は.特にインスリン注射を長期間受けていて低血糖を何度も起こしている患者において.重症低血糖の発生率を低下させることができる。
糖尿病患者における低血糖は.心血管系や中枢神経系に有害な影響を及ぼし.合併症の発生率や患者の死亡率を増加させる。 低血糖の発症を予防するためには.血糖コントロールの目標を個人に合わせて設定する必要がある。心血管疾患を合併している患者.幼児.虚弱な高齢者では.血糖コントロールの目標を適度に緩めるべきである。 さまざまな患者群における低血糖の危険性に対する認識が高まるにつれて.多くの治療ガイドラインが改訂され.血糖コントロール目標は個人に合わせる必要があるという考え方が重要性を増している。