変形性膝関節症は.膝の変性性関節症とも呼ばれ.高齢者に多く見られる慢性関節症です。 疫学調査によると.55-64歳の人々の有病率は40％であり.世界の高齢化社会の進展に伴い.その発症率は年々増加しています。 遺伝子研究の急速な進展に伴い.変形性関節症に関連する遺伝子を早期に発見し.遺伝子治療の理論的根拠とするための広大な研究空間が目の前に広がっています。 疫学的研究により.OAには強い遺伝的素因があることが示されており.いくつかの先行研究によりOA関連の感受性遺伝子が同定・確認されています。 また.OAの病態は.複雑な多因子による制御の機能である可能性が高いと考えられています。 関与する可能性のある遺伝子としては.1.エストロゲン受容体遺伝子多型 ヒトエストロゲン受容体d遺伝子は.第6染色体のq24-q27に位置し.8つのエキソンと7つのイントロンを含む14万以上の塩基対から構成されています。 エストロゲン受容体d遺伝子内で最も一般的な多型は.エクソン1に位置するB多型（BstU I酵素切断部位）.すなわちナンセンス変異.コドン87 GCG —,GCC （共にアラニン）.Puv II酵素切断部位は第1イントロンにあり.第2エクソンの約4o0 bp上流の一点変異（T-C）である。 XbaI部位はPuv II部位の約5O bp下流.同じく第1イントロン内に位置し.1点変異である。 現在.エストロゲン受容体d遺伝子多型と変形性関節症の発症や症状との関連性については.Puv IIおよびXba I制限断片長多型とその遺伝子内のPuv II.Xba IおよびBtg I一塩基多型についての研究が中心となっています。 Berginkらは.55歳以上のRotterdamans 1483人を調査し.54％がpx遺伝子型.34％がPX遺伝子型.12％がPX遺伝子型.O％がpx遺伝子型であることを明らかにした。 また.Px対立遺伝子は.放射線学的なOA（radiographic osteoarthritis of the knee）と強く関連していることが分かっています。 X線写真による変形性膝関節症のORは.ヘテロ接合体では1.3（95％CI）.ヘテロ接合体では2.2（95％CI）であった。 また.性別の要因に基づいて統計解析を行った場合も.同様の結果が得られた。 すなわち.PX対立遺伝子は.X線写真による変形性膝関節症のリスク遺伝子型である。 1998年.Ushiyamaらは.日本の健康な女性318人と変形性関節症患者65人を対象に.「エストロゲン受容体遺伝子」内のPuv IIとXba Iの制限断片長多型を調査し.PpXx遺伝子型の頻度が.対照群と比較して変形性関節症患者で有意に高いことを見出した（DR = 1.86, 95% CI = 1.03～3.24; JP: 0.039)であり.PpXx遺伝子型は変形性関節症の遺伝マーカーであると結論付けた。 II型コラーゲンプレコラーゲン（COL2A1） Palotieらは.制限酵素と制限酵素断片長多型法を用いて.ある種の家族性変形性関節症が.12番染色体長腕のII型コラーゲンをコードする遺伝子COL2ALに異常があり.コードするアルファチェーンの519位が変異して.アルギニン用のコドンからシステイン用へと変わっていることを明らかにした。 の置換を行う。 また.コラーゲンIV型.V型.VI型.COL9A1の変異は.いずれも変形性関節症の感受性遺伝子である可能性があります。 II型コラーゲンは.関節軟骨の主要な構造成分であり.全体の85-90%を占めている。 マトリックスネットワークの主要構造を形成し.高度に水和したプロテオグリカンの膨潤を防ぎ.関節軟骨の物理化学的および機械的特性を正常に保つための主要なマトリックスである。 II型コラーゲンもまた.均一なa.鎖.[a1(II)]3からなり.他のタンパク質と同様にDNAによってmRNAに転写され.細胞内でプレコラーゲンCtペプチドとして翻訳・発現されます。 多くの研究により.プレコラーゲンCt鎖の1塩基の変異が変形性関節症発症の遺伝的基盤であること.この遺伝子の構造異常がタンパク質の構造を変化させ.関節軟骨の発達を悪くすることが分かっています。 臨床的には.関節軟骨の早期変性と破壊.それに続く骨棘などの一次性変形性関節症が特徴的です。 近年.多くの外国人研究者が.軟骨形成不全を主症状とし.二次的にOAを発症する遺伝性軟骨異形成症の家系において.II型コラーゲン変異の発見を報告している。 COL2A1は.12q13.1・13.3に位置し.約34kb長の54エキソンで構成されています。 様々な実験的分子生物学的手法.特に塩基配列決定を用いて.これまでにCOL2A1の5O個の変異が同定されており.その半数は1塩基置換で.様々な軟骨形成異常として現れているが.最も変異率が高いのはそのシトシンおよびグアニン2重鎖であると考えられている。 Gaiserらは.脊椎骨端の発達に異常のあるトランスジェニックマウスを用いた研究で.COL2A1上のY位置のアミノ酸置換がコラーゲン分子の三重らせん構造を崩し.線維形成が減少して軟骨の構造が破壊されることを発見した。 IX型コラーゲンは.軟骨コラーゲンの微量成分として10年前に同定されたもので.軟骨中のII型コラーゲンの表面にある3種類のポリペプチド鎖が共有結合で架橋され.両者がバランスよく結合したものです。 IX型コラーゲンの位置は.プロトフィブリルと軟骨マトリックスの他の高分子との橋渡しの役割を果たし.軟骨の接着と可逆性にIX型コラーゲンが重要であることを示している。 IX型コラーゲン遺伝子に変異を導入したトランスジェニックマウスを用いた研究では.母体の発育が正常なマウスは生後すぐに関節軟骨の病変を示し.早期に変形性関節症を発症する軟骨異形成症を多発することがわかり.IX型コラーゲンが早期変形性関節症の遺伝的リスク因子となる可能性が示唆されました。 COL9A1は.女性型変形性股関節症遺伝子の変異が疑われる遺伝子座であることが判明した。 また.異なる染色体上のCOL9A1.cOIgA2.COL9A3の変異が多発性軟骨異形成症の発症につながることが示されており.多発性軟骨異形成症が異種疾患であるという考え方が支持されています。 しかし.Aszodiらは.軟骨形成に関与しないIX型コラーゲン遺伝子の変異は.変形性関節症の遺伝的感受性因子ではないとして.異なる意見を述べている。 Pulligらは.変形性関節症患者においてコラーゲンⅥ型の発現が増加していることを見出し.コラーゲンⅥ型が変形性関節症の病態に関与していることを示唆した。 しかし.VI型コラーゲン遺伝子の変異は多発性軟骨異形成症とは関連がないことを示した研究もある。 3.アポトーシス プログラム死遺伝子5（PDCD5）は.北京大学ヒト疾患遺伝子研究センターによって同定されたアポトーシス関連遺伝子で.アポトーシスに重要な役割を担っている遺伝子です。 橋本ら Blancoらは.関節軟骨の分解と最終的な完全消失が変形性関節症の主要な病理学的特徴であると結論付けた Heraudらは.正常およびOAの大腿骨関節軟骨において.OA軟骨細胞の18％～21％がアポトーシスの特徴を示したが.正常関節軟骨ではアポトーシスは2～5％に過ぎなかった Caoらの結果は.次のとおりであった。 プロテオグリカンポリマーの分解産物の一つであるG1構造ドメインは.循環系に入りにくいヒアルロン酸との結合により滑液や軟骨に蓄積しやすく.細胞間接着を低下させて軟骨細胞のアポトーシスを誘導している。 Lv Hongbinらは.変形性関節症では.アポトーシス滑膜細胞が出現し.アポトーシス細胞は主に表層に位置し.疾患関節の滑膜細胞のアポトーシスは正常組織よりはるかに強いことを発見した。 4.ASPN.GDF-5 海外の研究により.この遺伝子（アスポリン）がOAと有意な相関を持つことが確認されています。 GDF-5遺伝子は.Cをコードしていると発症しにくく.Tをコードしていると発症しやすい。 また.ASPN遺伝子に14アミノ酸の繰り返しが多い人も.変形性関節症になりやすいと言われています。 世界各国では.異なる民族の集団を対象にした独自の研究が別途行われています。 これによって.相関関係が明らかになりました。 中国ではこの分野の研究はほとんどなく.中国の漢民族におけるアスポリン遺伝子とOAの相関を調べるためにさらなる研究が必要である。 Shao Zhenxingらは.中国の漢民族集団において.アスパラギン酸（D）反復配列多型と変形性膝関節症（OA）との関連性を調査した。 膝OAの原症状と影像を有する患者218人と年齢をマッチさせた対照者454人を対象に.Dリピート配列多型の遺伝子型判定とリピート配列のアリル間の関係の検討を行った。 その結果.D13およびD14対立遺伝子頻度は.日本人集団とほぼ同じであり.ヨーロッパ白人集団とは異なっていた。D14対立遺伝子は.膝関節OA患者で有意に発現していた（P=0.0013; OR=2.04; 95% CI=1.32 to 3.15 ）。 D14の頻度は.早期発症の膝関節OAの患者では.後期発症の患者よりも高く（P=0.043）.発症年齢はD14アレルを持つ患者では持たない患者よりも早かった（P=0.028；log-rank時系列検定）。 したがって.D14対立遺伝子は.中国漢民族の膝関節OA感受性と有意に関連していると結論づけられた。 地理的に近接した集団は.通常.同じような共通祖先を持つはずだからだ。 HapMapプロジェクトの研究により.中国の漢民族と日本人の集団の間に多くのゲノムの類似性があることが明確に示されました。 HLA-DRBとHLA-A Huang Lihongらは.HLA-DRBとHLA-Aの遺伝子多型の発現パターンと臨床的特徴の関係を調べるために.72人のOA患者と30人の健常対照者のHLA-DRBとHLA-Aの対立遺伝子の解析を遺伝子マイクロアレイ技術で行いました。その結果.HLA-DRB1 12（DR5）とHLA-DRB1 12（DR3）.HLA-DRB1 12（DR4）が.HLA-DRB1 12（DR5）より.より多くの遺伝子多型が検出されました。 DRB1 08（DR8）とHLA-A0203（A2）の遺伝子発現頻度が増加し.HLA-DRB1 53（DR4）の遺伝子発現頻度は有意に減少した。これらの発現パターンは変形性関節症患者の病巣部位とは関係ないが.関節損傷の重症度との相関が認められた。 MHCクラスI分子は.個体によって同じ高分子に対して異なる抗原断片を提示するため.同じ抗原に対する免疫応答は.生物によって個体差を示す。 このように.HLA遺伝子多型は変形性関節症の遺伝的素因と密接に関係していると考えられている。 骨の冗長性の形成は.骨代謝や骨再建の役割を反映しており.VDR受容体は骨芽細胞と破骨細胞の両方に存在することから.遺伝子多型が骨の冗長性の形成に関係している可能性が高い。生物学的には.VDR遺伝子は骨密度の調整により軟骨下骨の密度を高め.関節軟骨に局所的に小さな累積損傷を与えるためと考えられている OAを引き起こす。 上記の遺伝子に加え。 その他.ポリメリン遺伝子や肥満遺伝子なども変形性関節症の発症に関与している可能性があるが.まだ結論は出せない。 結論として.変形性関節症の病因は多面的であり.その中でも遺伝子変異はより重要な役割を担っていると考えられる。 したがって.さらなる研究が必要である。