アレルギー性鼻炎の発症には.遺伝と環境の2つの要因があります。 アレルギー性鼻炎の発症率は.この20年間.世界的に増加傾向にあります。 この傾向は.遺伝子の変化だけで説明することは難しく.環境の変化もアレルギー性鼻炎の発症に重要な役割を果たしていることを考慮する必要があります。 環境要因の変化としては.大気汚染の増加.食生活や栄養構造の変化.細菌やウイルスによる感染症の減少などが挙げられます。 大気汚染.食事・栄養.感染症という3つの要因がアレルギー性鼻炎に与える影響についてまとめました。
[大気汚染】大気汚染は.長い間.健康被害をもたらしてきた歴史があります。 1873年には.Charles Harrison Blackleyがツボカビの真の原因は草の花粉であることを確認しながら.この病気が農村部よりも都市部で流行すること.19世紀のロンドンでは.開放型の石炭焚きボイラーが広く使われていたため.大気汚染が進んでいたことも明らかにした。 1873年12月.家畜の品評会で霧が発生し.多くの家畜が犠牲になった。 1901年.ロンドンに住んでいたフランスの印象派画家クロード・モネは.自宅近くのウォータールー橋が濃い煙に包まれているのを見て.皮肉なことに.この橋を「モネの橋」と呼ぶことにした。 彼は.有名な絵画「ウォータールー橋」を描くきっかけとなったのです。
大気汚染物質は.ガスと粒子状物質（PM）の2つに大別されます。 大気汚染物質は.内燃機関の排気ガスや煙突から.窒素酸化物（NOx）や二酸化硫黄（SO2）などのガスや煤などの粒子状物質が直接排出される場合と.太陽光や湿度の影響で大気中の一次汚染物質が化学反応を起こして生成される場合がある。 オゾン（O3）や硫酸塩などの二次的粒子状物質を含む二次汚染物質が発生します。 大気汚染物質のほとんどは.石炭燃料の燃焼によってもたらされたものです。 社会の発展に伴い.自動車からの排ガスは.揮発性有機化合物（VOC）.吸入性粒子状物質.多くの刺激性ガス（NO2.SO2.O3）など.大気汚染の主要な原因となっています。 大気汚染と呼吸器系アレルギー疾患の発症を関連づける証拠は増えています。 大気汚染は.高齢者や喘息.慢性閉塞性肺疾患（COPD）を持つ子どもなど.特定のグループに対してより影響を与えやすいと言われています。 さらに.特定の遺伝的特性により.大気汚染物質への曝露後の疾病リスクが高まる可能性もあります。 大気汚染物質は.しばしば急性呼吸器疾患の悪化に最も強く関連している。 例えば.上気道感染症やCOPDの悪化などです。 汚染物質の慢性的な暴露は.鼻粘膜や肺の正常な成長・発達に影響を与え.アレルギー性鼻炎や喘息の発症につながる。 環境中の汚染物質は.アレルゲンへの最初の暴露に対してはTh2指向性の反応を.その後のアレルゲンへの再暴露に対してはIgEを介したアレルギー反応を引き起こす可能性がある。
現在では.大気汚染の量や種類がアレルギー疾患の発症に影響することが一般的に認められています。 このことは.ドイツの2つの都市における疫学調査でも裏付けられている。Von Mutiusらは.ミュンヘンの子ども7653人とライプチヒの子ども2623人を調査した結果.ライプチヒの子どものアレルギー性鼻炎.ぜんそく.アレルゲンに対する皮膚テスト陽性の発生率はそれぞれ2.7%, 3.9%, 18.2% で.ミュンヘンの子どもたちの発生率よりかなり低いことがわかった( 8.6%, 5.9%, 36.7%). ライプツィヒは石炭燃焼によるSO2.ミュンヘンは自動車からの排出ガスと.両都市の大気汚染プロファイルは異なっている。 大気汚染物質は.炎症性サイトカインの放出や炎症性細胞の凝集など.呼吸器粘膜の炎症を直接引き起こすというのが大方の見方である。 そして.この炎症は.アレルゲンに対する生体の反応を高める結果となる。 例えば.NOXは屋内外の重要な大気汚染物質であり.オゾン生成の前駆物質（Precursor）でもある。 大気中のNO2濃度が上昇すると.さまざまな呼吸器症状（咳.喘鳴.粘液性痰.気管支炎症状）を引き起こすことがある Van Strienらの報告によると.喘息の家族歴を持ち.呼吸器症状が記録されたイギリスの出生1年以内の乳児サンプルにおいて.高レベル（> 17.4ppb ）の NO2 に暴露した場合の喘息リスクは.以下のとおりであった。 は.より低い濃度（<5.1ppb）に暴露された人よりも有意に高かった。 一方.whiteらは.学童期の喘息児が0.11ppmのオゾンに1時間暴露されると.肺機能が著しく低下することを実証している。
世界的に環境保護対策が強化され.産業公害がさまざまな程度で抑制され続けている中.主要な大気汚染物質も同時に変化しています。 近年.ディーゼルエンジンから排出される粒子（DEP）が引き起こす汚染への関心が高まっている。DEPは.炭素を核として.その表面にさまざまな化学物質や金属が吸着している。 DEPの多くは微粒子（0.1～2.5μm径）と超微粒子（0.1μm径以下）である。 しかし.複数のDEPを連結することでサイズや形状の異なるポリマーを形成することができ.より多くの化学物質を運ぶため.より幅広い生物学的効果を発揮することができる。 In vitroおよびin vivoの研究により.DEPは.（i）アジュバントとして作用し.アレルゲン免疫反応を増強し.IgE抗体産生を促進する.（ii）鼻粘膜上皮および内皮細胞におけるヒスタミンH1受容体のmRNA発現を高め.インターロイキン（IL）-8および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GMCF）の産生を促す.ならびに（iii）鼻粘膜上皮および内皮細胞におけるヒスタミンH1受容体の発現を増大することによって鼻におけるアレルギー炎症を誘発あるいは悪化させると考えられています。 (3) IL-4.IL-5.IL-13などのTヘルパー細胞（Th）タイプ2サイトカインの遺伝子転写が促進され.Th1サイトカインのインターフェロン（IFN-γ）のmRNA発現が低下し.免疫反応がTh2へ移行すること。 (4) 好酸球の鼻粘膜上皮細胞への接着促進.脱顆粒.好酸球カチオン性タンパク質（ECP）の放出 (5) 感覚神経刺激による鼻粘膜の気道過敏性（AHR）および過敏性の亢進。 さらに.DEPは様々な細胞に対して直接的な免疫効果を発揮する（表1）。
表1 DBPの各種組織細胞への直接作用
セルタイプ
DBPの影響
鼻・気管支の上皮細胞.内皮細胞
サイトカイン発現量の増加（IL-8.eotaxin.RANTES.GM-CSF.IL-6）。
ヒスタミン型受容体の発現量の増加
ICAM-1発現量のアップレギュレーション
好酸球
鼻腔上皮細胞への接着性向上
好酸球の脱顆粒の誘導
マスト細胞
IgEを介したヒスタミン遊離の増加
サイトカイン産生亢進（IL-4.IL-6)
好塩基球性顆粒球
IgE非存在下でヒスタミン遊離を誘導する
サイトカイン産生亢進（IL-4)
末梢血単核細胞
サイトカイン産生（IL-8.RANTES.TNFα産生）を誘導する。
B細胞
IL-4および抗CD40刺激に伴うIgE産生の増加
単球・マクロファージ
サイトカイン産生の制御とプロスタグランジンE2遊離の抑制
大気汚染物質の生物学的影響については.多くの研究が.大気汚染物質が気道のマクロファージ.好中球.好酸球に作用してスーパーオキシド.過酸化水素.ヒドロキシルラジカルなどの活性酸素種（ROS）を生成し.それらがタンパク質.脂質.DNAと相互作用して酸化劣化を引き起こすことを示しています。ストレス）により.細胞障害を引き起こす。 現在では.炎症はその性質上.酸化的なプロセスであることが認識されています。 アレルゲン誘発気管支試験でスーパーオキシドの産生が見られること.逆に動物試験で酸素ラジカルの量が抗原誘発気道過敏症と相関することが示されている。 呼気中の過酸化水素.一酸化窒素.一酸化炭素は.気道の炎症の度合いを示すマーカーとして使用することができます。 このように.大気汚染物質は.直接的には酸化ストレスにつながる活性酸素の生成を誘導すること.間接的には炎症反応を増強して活性酸素を増やし.より強い炎症を引き起こすという.2つの有害な影響を与えることが多いのです。 大気汚染物質に長期間さらされた気道は.しばしば気道粘膜の抗酸化成分の喪失を伴う。 ビタミンCやビタミンEなどの抗酸化作用を持つ薬剤は.オゾンによる肺の反応に対してある程度の防御効果を発揮します。
[食事と栄養】1990年代以降.アレルギー疾患の増加には.大気汚染に加えて.欧米社会の食生活の変化も関係していることが示唆されています。 これは.大気汚染が著しく抑制されているヨーロッパの一部の国では.大気環境が良好であっても.近年.アレルギー疾患の発症率が増加しているためです。 この食事構造の変化には.大きく分けて3つの側面があります。
1.食事における抗酸化作用のある食品の摂取量の減少
ビタミンCの摂取量 水溶性ビタミンCは.酸素フリーラジカルを消去し.マクロファージによるスーパーオキシドマイナスイオンの分泌を抑制することにより.細胞内外の抗酸化力を高める。 一般に.ビタミンCの十分な食事摂取が換気改善に寄与することは多くの研究で示されていますが.ビタミンCとアレルギー性鼻炎の関係について言及した研究はほとんどありません。Rubinらは.血清ビタミンC濃度が高い4～16歳の子どもにおいて.喘息のリスクが19%減少していることを見出しました。 また.別の研究では.成人の血清ビタミンC濃度が喘鳴症状の発現と負の相関があることが示されました。
ビタミンEの摂取量 脂溶性ビタミンEは.抗酸化物質による細胞膜の損傷を防ぐ主なバリアとなります。 ビタミンEは.ビタミンCと異なり.抗酸化作用に加え.免疫調節作用がある。 ビタミンEの摂取は.成人の血清IgE値およびアレルギー疾患の発症リスクと負の相関があることが示唆されています。
果物の摂取量 果物には重要な抗酸化成分が多く含まれています。 食事で摂取する果物の量は.大人でも子供でも喘息発作.換気機能.呼吸器症状に強く関連しています。 健康とライフスタイルに関する研究では.成人のFEV1値と冬に摂取する新鮮な果物の量との間に正の相関があることが示されました。 また.リンゴを毎日適切に摂取することで.喘息の発症リスクが30％減少するという例もあります。
上記の疫学研究により.食事からの抗酸化物質摂取とアレルギー疾患の発症との間に負の相関があることが示される一方.食事介入研究が多く実施されている。 例えば.食事性ビタミンCの補給は.アレルギー疾患の制御や予防に使用されています。 しかし.これらの研究のほとんどは.効果が少なすぎるか.臨床的な意義がないなど.残念な結果になっています。
2.多価不飽和脂肪酸（PUFA）の摂取量の不均衡。
BlackとSharpeは.現在の食事性脂肪酸摂取量の変化は.アレルギー性疾患の発生率の増加と並行していると書いている。 先進工業国では.心血管疾患を減らすための公衆衛生対策として.飽和脂肪酸（バターやラード）の食事摂取量が減少し.n-6系多価不飽和脂肪酸（主にマーガリンや植物油に含まれる）の摂取量が増加しました。 また.これらの食品に豊富に含まれるn-3系多価不飽和脂肪酸（PUFA）.エイコサペンタエン酸（EPA）やドコサヘキサエン酸（DHA）の摂取量の減少が.アレルギー疾患の発症に関係していると言われています。 この仮説の興味深い点は.マーガリンや植物油に含まれるn-6系PUFAの摂取量が増え.魚に含まれるn-3系PUFAの摂取量が減ると.体内のアレルギー反応に対する感受性が高まるという指摘である。 最も一般的な食事性多価不飽和脂肪酸はリノール酸（n-6）とリノレン酸（n-3）で.これらはシクロオキシゲナーゼとリポキシゲナーゼによってアラキドン酸に代謝され.最終的にプロスタグランジンE2（PGE2）やトロンボキサン.ロイコトリエンなどの炎症性メディエーターを生成して.アレルギー性の炎症が促進されます。 逆に.n-3系リノレン酸の食事からの摂取を増やすと.アラキドン酸やPGE2の産生を抑えることができるのです。 これは.リノレン酸が単一の酵素カスケード反応によってリノール酸の代謝を競合的に阻害するためである。 一方.その代謝物であるEPA-DHAは.遺伝子の発現を抑え.シクロオキシゲナーゼ-2の活性を阻害することが知られています。
マーガリンはバターに比べてn-6リノール酸が20倍多く.マーガリン摂取はアレルギー疾患の発症と強く関連している。dunderは1980年に3歳から18歳の小児における食事構成とアレルギー疾患発症の関係を調べたケースコントロール研究を報告し.86年と89年にレビューしている。 アレルギー疾患のある子どもは.非アトピックの人に比べてマーガリンの消費量が多く.バターの消費量が少なかった。 縦断的な研究では.アトピーの人は.そうでない子どもに比べて.バターや魚の摂取量が少ないことがわかりました。 また.1986年と1989年の調査では.アトピー性皮膚炎の子どもたちの血清中のEPAとDHAの濃度が低下していることが判明しました。 総食事脂肪摂取量は.気道過敏性と正の相関があった。
PUFAを食事で補うことで.アレルギー疾患の発症を予防したいという要望が高まっています。 ほとんどの研究が期待外れの結果を出しているにもかかわらず.です。 それにもかかわらず.いくつかの研究では食事療法の予防効果が示されています。 出生後に魚油を補給し.n-6 PUFAの食事摂取を減らすことで.生後18ヶ月のアトピー児の喘鳴症状が有意に減少しました。 40人のアトピー妊婦のグループにn-3 PUFA魚油の補給を行ったところ.臍帯血単核細胞の増殖やサイトカイン産生の有意な減少は観察されなかった。 しかし.ネコのアレルゲンで刺激すると.このグループではIL-10の産生が有意に減少した。 アレルギー疾患の予防における食事性PUFAの補給の役割を支持または否定する大規模な研究および十分な証拠はない。
3.母乳育児
母乳育児は.乳幼児にとって最も理想的な栄養源であると認識されるようになりました。 母乳は栄養価が高いだけでなく.お母さんと赤ちゃんの絆を深める効果があります。 しかし.母乳育児とアレルギー疾患との関係については.まだ意見が分かれているようです。 これは.母乳と乳児の腸内微小環境および免疫系との相互作用が複雑であることが主な原因です。 しかし.米国小児科学会.欧州小児アレルギー・臨床免疫学会.小児消化器・肝臓・栄養学会は.いずれも乳児期のアレルギー反応予防の重要な要素として母乳育児を推奨しています。 生後4ヶ月以上の母乳育児は.乳児期のアトピー性皮膚炎や喘鳴の発生を有意に減少させるというエビデンスがあります。
食生活の変化とアレルギー疾患との関係を見ると.1 抗酸化物質を多く含む食品（果物.野菜）の摂取量の減少.n-6 PUFA 食品（マーガリン.植物油）の摂取量の増加.n-3 PUFA（魚）食品の摂取量の減少は.喘息やアトピー性皮膚炎の発症率の増加と関連しています。 2 ビタミン C.E.カロテノイド.セレン.果物摂取は喘息を含むアレルギー疾患の発症に負の関連があると言われています。 3 食品中の抗酸化成分の欠乏は.アレルギー疾患の発症に影響を与える可能性があります。 そのメカニズムには.免疫調節機構や抗酸化機構の低下が含まれます。4 妊娠中および乳児期初期の女性におけるアレルギー疾患の発症を予防するためには.抗酸化物質と脂質の食事からの摂取が重要であると考えられます。5 授乳は.乳児期のアレルギー疾患の発症を抑えるために有用であると考えられます。
感染-衛生仮説】では.ここ10年ほどの間にアレルギー性疾患の発症率が上昇し.感染性疾患の発症率は大きく低下しています。 これは.特に先進国において.医療システムの改善や衛生状態の向上が原因であるとされている。ストラチャンは.アレルギー反応や喘息を発症するリスクは.世帯員の数と負の相関があると指摘した。 これは.家庭内の衛生状態が良くなったことで.兄弟間での交差感染の可能性が低くなり.アレルギー疾患の増加につながったためと思われます。 これがきっかけとなり.1989年に「衛生仮説」が提唱された。 衛生仮説を説明するには.免疫系の発達を理解する必要がある。 免疫系が未熟な生後間もない頃.胎児はTh2優位の反応を示すのが特徴である。 そのため.アレルゲンにさらされた後に代謝反応を起こすリスクが高くなります。 衛生仮説によれば.ウイルスや細菌に感染すると.IFN-γやIL-12などのTh1型サイトカインが産生され.Th2型免疫応答をダウンレギュレートする。 生後早期に微生物刺激に繰り返しさらされることで.未熟な免疫系をTh1表現型に向けて刺激し.アレルギー疾患の発症リスクを低減することが示唆されています。 しかし.微生物感染症はアレルギー疾患の悪化につながることもあります。 呼吸器合胞体ウイルス.風疹ウイルス.百日咳菌などによる下気道感染症は.幼児期の喘息発症のリスクを高めることが知られています。 また.より大規模な研究により.風疹ウイルス感染はアレルギー疾患に対する防御にはならないが.アレルギー疾患の発症に強く関連していることが示された。 したがって.小児期の微生物感染が免疫系の発達やアレルギー疾患の病態に与える影響を明らかにするために.より縦断的な疫学研究が必要である。
衛生仮説」は.ライフスタイルの「西洋化」が進む中で.アレルギー疾患の発生が増加していることを説明する.現在最も説得力のある説の一つである。 この現象は.自然免疫細胞の表面にあるToll like receptor（TLR）が慢性的に刺激された結果であることが示唆されている。 世界的な工業化の進展やライフスタイルの変化に伴い.乳幼児期には微生物に触れる機会が減少するため.樹状細胞やNK細胞の表面にあるTLRの刺激が減少し.IL-12.IFN-α.IFN-γといったさまざまなサイトカインの産生が減少する。 これらのサイトカインは.TH1細胞の発達を促進するだけでなく.Th2細胞の働きを抑制する作用も持っている。 そして.これらのサイトカインが減少すると.Th1からTh2への免疫反応の偏りが起こり.アレルギー疾患の発症が増加することになります。
近年.制御性T細胞（Treg）の発見により.「衛生仮説」はより豊かな意味を持つようになった。Treg細胞は.前世紀末に発見された免疫抑制機能を持つT細胞の特定のサブセットであり.末梢免疫寛容の媒介に重要な役割を担っていると考えられている。 Treg細胞はTLR-4.TLR-5.TLR-7.TLR-8を選択的に発現しており.これらの細胞を高用量のLPSで刺激すると増殖が誘導され.抑制活性が上昇することが知られています。 このように.長期にわたる慢性的な微生物刺激は.Treg細胞の免疫抑制活性を誘導することにより.生体のアレルゲンに対する反応性を低下させると考えられ.「西洋化」した生活習慣に伴う外部病原体による刺激の減少によるTreg細胞機能の低下が.アレルギー疾患の発症に寄与している可能性が考えられる。