レピジパビル・ソホスブビル錠添付文書

承認日
改定日
レディパビル・ソホスブビル錠添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の監督のもとで使用してください
薬剤名
一般名：レディパビル・ソホスブビル錠
販売名：Xafanin® Harvoni® 販売名：Xafanin® Harvoni® 販売名：Xafanin® ハーボニー
英語名：Ledipasvir and Sofosbuvir tablets
羽生ピンイン名：Laidipaiwei Suolinbuwei Pian
原材料名
本剤は.1錠あたりレディパスビル90mgとソホスブビル400mgを含有する化合物製剤です。
ソホスブビル
化学名：L-アラニン.N-［［P（S），2’R］-2′-デオキシ-2′-フルオロ-2′-メチル-P-フェニル-5′-ウリジル］-，1-メチルエチルエステル
化学構造式。
分子式：C22H29FN3O9P
分子量：529.45
レディパビル
Chemical name: Carbamic acid,N-[(1S)-1-[[(6S)-6-[5-[9,9-difluoro-7-[2-[(1R,3S,4S)-2-[(2S)-2-[(methylmethyl)amino]-3-methyl-1-oxobutyl]-2-azabicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-1H-benzimidazol-6-yl]-9H-fluoren-2- 基］-1H-イミダゾール-2-イル］-5-アザスピロ［2.4］ヘプト-5-イル］カルボニル］-2-メチルプロピル］-2-アセトン（1：1）との複合体（LDVAS）メチルエステル）
化学構造式。
分子式：C52H60F2N8O7
分子量：947.08（LDV：889.アセトン：58.08）
プロパティ】をご覧ください。
本製品はオレンジ色のフィルムコーティング錠です。コーティングを剥がすと.オフホワイトに見える。
タブレットは菱形で.片面に「GSI」.もう片面に「7985」と刻印されています。
効能・効果
本剤は.成人および12歳以上18歳未満の青年におけるC型肝炎ウイルス（HCV）慢性感染症の治療を適応としている（「用法・用量」.「使用上の注意」.「薬理・毒性」の項を参照）。
C型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型特異的活性については.［使用上の注意］及び［薬理作用・毒性］を参照。
仕様
1錠中にLedipavir 90mgおよびSofosbuvir 400mgを含有する。
用法・用量
本剤の投与は.慢性HCV感染症患者の治療に経験のある医師が開始し.監視する必要があります。
用法・用量
12歳～18歳の成人および青少年
本剤の推奨用量は.1日1回1錠.食事の有無にかかわらずである（[薬物動態]を参照）。
表1：HCVジェノタイプ1.2.4.5または6の成人および青年（12～18歳）に対する推奨治療期間 HCV単独感染およびHCV/HIV-1共感染
患者数
治療と期間（HIV 共感染患者を含む）ジェノタイプ 1.4.5.6 の HCV を有する成人および 12 歳以上の青少年。
肝硬変を伴わない患者 12週間レピディパビル・ソホスブビル錠剤治療法
-のために
ジェノタイプ1感染者で前治療を受けたことがない患者さんには.検討をお願いします。
ライジピビル・ソホスブビル錠を8週間服用。

代償性肝硬変患者向け 12週間レピディパビル・ソホスブビル錠＋リバビリンA
または
24 週間レディパスビルソホスブビル錠（リバビリンとの併用は不可）
– 臨床的な疾患進行のリスクが低いと考えられ.その後の再治療の選択肢がある患者には.12週間のライジパスビル・ソホスブビル錠（リバビリンなし）を検討することができます。
肝硬変のない移植後患者または肝硬変の代償患者に対する12週間のLedipasvirソホスブビル錠＋リバビリンA投与
– リバビリンの適応がない.あるいは不耐性の患者には12週間を考慮する。
(肝硬変のない患者）または24週間（肝硬変のある患者）。
レピディパビル・ソホスブビル錠（リバビリンとの併用不可）。
非代償性肝硬変患者（グラフトの状態を問わない） 12週間レピディパミビルソホスブビル錠＋リバビリン B
– リバビリンに適さない.または忍容性のない患者には24週を考慮することができる。
ジェノタイプ3型HCVの成人患者及び12歳以上の患者に対するレピディパミビル・ソホスブビル錠（リバビリンとの併用は不可
ジェノタイプ2型HCVの成人患者及び12歳以上の代償性肝硬変及び/又は治療失敗歴を有する青年期患者 24週間レピディパビル・ソホスブビル錠＋リバビリンA ジェノタイプ2型HCVの成人患者 12週間レピディパビル・ソホスブビル錠A 成人：体重ベースリバビリン（＆lt; 75kg＝1000mg.75kg以上＝1200mg)。kg＝1,200mg）を2回に分けて投与する。
食事とともに経口投与する。青少年：リバビリンの投与量に関する推奨事項は.以下の表3を参照してください。
B 代償性肝硬変患者に対するリバビリンの投与推奨量については.以下の表2を参照してください。
表2：非代償性肝硬変患者におけるレディパビル・ソホスブビル錠併用時のリバビリン投与推奨量
患者のリバビリン投与量* 移植前のChild-Pugh-Turcotte (CPT)
グレードBの肝硬変体重75kgの患者には.1,000mg/日を投与する。
移植前のCPTグレードCの肝硬変の場合.体重75kg以上の患者には1,200mg/日を投与。
移植後のCPTグレードBまたはCの肝硬変の開始用量は600mgで.忍容性が高ければ増量してもよい。
最大1,000/1,200mg（体重75kgの患者には.1,000mgを投与する。
体重75kg以上の患者には1,000mg.体重75kg以上の患者には1,200mgを投与する）。
開始用量が忍容性に劣る場合は.ヘモグロビンに基づく臨床的適応に従って減量する必要がある。
ヘモグロビン値*に基づく減量-忍容性の理由から.より正常化したリバビリン用量（体重および腎機能による）が達成できない場合.24週を検討する必要があります。
レディピビル/ソホスブビル＋リバビリン治療で再発リスクを最小化する。
レピディパビル・ソホスブビル錠とリバビリンを併用する場合は.リバビリンの説明書もご参照ください。
12歳から<18歳の青少年患者には.リバビリン投与量を1日2回.食事とともに投与する以下の投与方法が推奨されています。
表3 12歳～18歳の青年期患者におけるリバビリンとリディパビル・ソホスブビル錠の併用投与に関するガイドライン
体重 kg リバビリン投与量*< 4715 mg/kg/日 47-49600 mg/日 50-65800 mg/日 66-741000 mg/日 > or = 751200 mg/日 * リバビリン投与量は2分割で食事とともに経口投与する。
リバビリン1日1,0001,200mgを服用している成人への投与量調整
レディパビル・ソホスブビル錠をリバビリンと併用し.リバビリンに関連すると思われる重篤な副作用が発現した場合は.重篤な副作用が消失又は重症度が低下するまでリバビリン投与量を調節又は中止する（適切な場合）。表4は.患者のヘモグロビン濃度および心機能状態に基づく投与量の調整および中止のガイドラインを示したものである。
表4：成人におけるリバビリンとライジパビル・ソホスブビル錠剤との併用時の用量調節の目安
心疾患のない患者のヘモグロビン値が10g/dL以上.安定した心疾患の既往がある患者のヘモグロビン値が8.5g/dL以上.4週間の治療期間中に減量したにもかかわらず2g/dL以上低下した場合.リバビリンの投与を600mg/日に減量する。 4週間の治療で減量したにもかかわらず.12g/dLを記録した。
臨床検査値異常または臨床症状異常によりリバビリンを中止した後.600mg/日の用量でリバビリンを再開し.さらに800mg/日まで増量することは試みられますが.リバビリンを最初に指定された用量（1,000mg〜1,200mg/日）まで増量することは推奨されません。
小児の場合.12歳
12歳未満の小児におけるレディパビル・ソホスブビル錠の安全性及び有効性は確立していない。
投与漏れ
投与後5時間以内に嘔吐した場合は.代替錠を服用するよう患者に指示すること。投与後5時間以上経過して嘔吐した場合は.上乗せの必要はない（【薬理作用】及び【毒性作用】参照）。
服用が遅れた場合でも.通常の服用時間から18時間以内であれば.できるだけ早く錠剤を服用するよう患者に指示し.その後.通常の服用時間で次回の服用を行うこと。 18時間以上経過した場合は.次の投与は通常の投与時間まで待つよう患者に指示すること。患者には2倍量を服用しないよう指導すること。
高齢者
高齢者では用量調節の必要はない（[薬物動態]の項参照）。
腎臓障害
軽度または中等度の腎障害のある患者では.レディパビル・ソホスブビル錠の用量調節は必要ない。レディパビル・ソホスブビル錠の重度腎障害患者（推定糸球体濾過量[eGFR]< 30 mL/min/1.73 m2）及び血液透析を必要とする末期腎不全患者（ESRD）における安全性は評価されていない（［薬物動態］を参照）。
肝機能障害
軽度.中等度又は重度の肝障害（ChildPughTurcotte［CPT］クラスA.B又はC）のある患者には.レディパビルソホスブビル錠の用量調節は必要ない（［薬物動態］の項参照）。レディパビル・ソホスブビル錠の代償性肝硬変患者に対する安全性及び有効性は確立していない（【薬理作用・毒性】参照）。
投与方法
経口投与の場合。
患者には.食事の有無にかかわらず.錠剤を丸ごと飲み込むように指導する。苦味があるため.フィルムコート錠を噛んだり砕いたりしないことが推奨される（【薬物動態】の項参照）。
副反応】について］
海外試験による成人安全性プロファイルの概要
レディパビル・ソホスブビル錠の安全性プロファイルは.3つの海外第3相臨床試験（ION3.ION1.ION2）のプールデータに基づき.レディパビル・ソホスブビル錠の8.12.24週間投与患者215.539.326例.レディパビル・ソホスブビル錠＋リバビリン併用投与患者216.328.328例で評価されています。ライジピビル・ソホスブビル・リバビリン併用療法の8週間.12週間.24週間投与を受けた216名.328名.328名。これらの試験には.ライジパスビル・ソホスブビル錠を投与されなかった対照者は含まれていない。さらに.肝硬変患者155名を対象に.ライジピビル・ソホスブビル錠（12週間）とプラセボの安全性を二重盲検法で比較したデータがあります（【薬理・毒性】をご参照ください）。
有害事象により治療を永久に中断した患者の割合は.レディパビル・ソホスブビル錠の8週間.12週間.24週間投与群ではそれぞれ0%.< 1%, 1% であったのに対し.レディパビル・ソホスブビル＋リバビリン併用療法群ではそれぞれ< 1%, 0%, 2% であった。
臨床試験では.レディパビル・ソホスブビル錠を投与された患者さんでは.プラセボを投与された患者さんに比べ.疲労感や頭痛が多く見られました。レディパスビル・ソホスブビル錠＋リバビリン併用療法の試験において.最も多く見られた副作用は.リバビリンの既知の安全性プロファイルと一致し.予想と比較して頻度や重症度が増加することはなかった。
レディパビル・ソホスブビル錠の使用により.以下の副作用が確認された（表5）。以下に.副作用を身体システム器官別および発生頻度別に記載します。頻度は.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～< 1/10）.少ない（≧1/1,000～< 1/100） .少ない（≧1/10,000～< 1/1,000） .非常に少ない（< 1/10,000 ）のように定義されています。
表5：ハーボニーで認められた副作用
頻度副作用神経系障害：非常に多い頭痛皮膚及び皮下組織障害：多い不明発疹血管性浮腫全身障害：非常に多い疲労レピディパビルソホスブビル錠のジェノタイプ2.3.4.5又は6のCHC患者における安全性は.海外の第3相臨床試験で認められたものと概ね同様のプロファイルであった。
ジェノタイプ1型HCV慢性感染症の中国人成人患者を対象とした安全性プロファイルの概要

リディパビル・ソホスブビル錠の未治療または治療済みのジェノタイプ1型慢性HCV感染症の中国人を対象とした安全性プロファイルは.海外の第3相臨床試験で認められたものと概ね同様であった。
中国人の場合.主な治療関連有害事象は.悪心.胃食道逆流症.疲労.発熱.頭痛およびALT上昇（各2/206例.1.0％）であった。その他の治療関連有害事象は.1名以上の被験者に報告されませんでした。
特殊な集団
非代償性肝硬変および/または肝移植を待っている成人または肝移植後の成人
ハーボニー＋リバビリンの12週間または24週間投与を受けた成人代償性肝疾患者および／または肝移植後の安全性プロファイルは.2つの非盲検試験（SOLAR1およびSOLAR-2）のデータに基づいて決定されたものです。また.非代償性肝硬変患者および肝移植後患者.ならびにリディパビル／ソホスブビルおよびリバビリン投与患者において.新たな副作用は確認されませんでした。本試験では.重篤な有害事象を含む有害事象の発生頻度が.疾患の悪化した患者及び／又は肝移植後の患者を除外した試験よりも高かったが.観察された有害事象は.進行した肝臓疾患及び／又は移植に伴う予想される臨床的後遺症.あるいはリバビリンの既知の安全性プロファイルと一致していた（この試験に関する詳細については.［薬理と毒性］を参照のこと）。
レディパビル／ソホスブビルとリバビリンの併用療法を受けた患者では.治療中にヘモグロビンの減少がそれぞれ39％及び13％に認められ.リバビリンの投与は15％で中止された。
肝移植患者の7％が免疫抑制の調節を必要とした。
小児
12歳から18歳の青年期におけるledipavir sofosbuvir錠の安全性および有効性は.ジェノタイプ1型HCV感染者100名を登録した第2相非盲検臨床試験（1116試験）のデータに基づいて決定されたものです。観察された副作用は.レディパビル・ソホスブビル錠の成人臨床試験で観察された副作用と一致していた（表5参照）。
選択された副作用の説明
心不全
レディパビル／ソホスブビルとアミオダロン及び／又は心拍数を低下させる他の薬剤との併用により.重篤な徐脈及び心ブロックの症例が認められている（［使用上の注意］及び［薬物相互作用］を参照）。
副作用が疑われる場合の報告
副作用の疑いがある場合は.市販後に報告することが重要です。これにより.薬剤の使用によるベネフィットとリスクのバランスを継続的にモニターすることができます。中国では.医療従事者は副作用の疑いがある場合.国家報告制度を通じて報告することが義務付けられています。
禁忌事項]。
有効成分または以下に示す賦形剤に対する過敏症。
錠剤コア：コポビドン.乳糖一水和物.微結晶セルロース.架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム.コロイド状二酸化ケイ素.ステアリン酸マグネシウム。
フィルムコーティング：ポリビニルアルコール.酸化チタン.ポリエチレングリコール.タルク.FD&C yellow #6/sunset yellow FCFアルミニウムプレシペート。
ロスバスタチンとの併用（［薬物相互作用］を参照）。
強力なP-gp誘導剤との併用で
腸管の強力なP糖蛋白（P-gp）誘導薬（リファンピシン.リファブチン.セント・ジョーンズ・ワート（Hypericum perforatum）.カルバマゼピン.フェノバルビタール.フェニトインなど）。併用によりライジパビルとソホスブビルの血漿中濃度が著しく低下し.ライジパビル・ソホスブビル錠の効果が失われる可能性がある（［薬物相互作用］の項参照）。
注意事項]をご覧ください。
本剤は.ソホスブビルを含有する他の薬剤と併用しないでください。
遺伝子型特異的活性
異なるHCVジェノタイプに対する推奨治療レジメンについては.用法・用量を参照してください。遺伝子型別のウイルス学的活性および臨床的活性については.[薬理と毒性]を参照してください。
ジェノタイプ3型HCVに感染した成人に対するレディパビル・ソホスブビル錠の使用を支持する臨床データは限られています。ライジピビル・ソホスブビル錠＋リバビリンを含む12週間投与レジメンとソホスブビル＋リバビリンの24週間投与レジメンとの相対的な有効性は検討されていない。治療済みのすべてのジェノタイプ3型患者および未治療のジェノタイプ3型肝硬変患者には.24週間の保存的治療が推奨されます。ジェノタイプ3感染症患者において.レディパビル・ソホスブビル錠（常にリバビリンとの併用）の使用は.臨床的な疾患進行のリスクが高いと考えられ.代替治療法がない場合にのみ検討されるべきである。
HCVジェノタイプ6型感染症の成人患者に対するレディパビル・ソホスブビル錠の使用を支持する臨床データは限られている（【薬理作用及び毒性】を参照）。
重篤な徐脈.心ブロック
レディパビル・ソホスブビル錠とアミオダロン（他の心拍数低下剤との併用又は併用しない）の併用により.重篤な徐脈及び心ブロックが発現する症例が認められている。そのメカニズムは解明されていません。
ソホスブビルと直接作用型抗ウイルス薬（DAA）の臨床開発期間中は.アミオダロンの併用を制限すること。アミオダロンは.ライジパビル・ソホスブビル錠の治療を受ける患者において.他の代替抗不整脈治療に耐えられない場合.または生命を脅かす可能性のある状態により禁忌である場合にのみ使用するものとする。 β遮断薬を服用している患者.基礎心疾患および/または進行した肝疾患を有する患者では.アミオダロンとの併用により.症候性徐脈のリスクが増加する可能性があります。
アミオダロンとの併用が必要と判断された場合には.レディパビル・ソホスブビル錠の投与開始時に患者の状態を十分に観察することが推奨されます。
徐脈性不整脈のリスクが高いと判断された患者については.適切な臨床環境において48時間継続して心拍数をモニターし.その後.治療期間の少なくとも最初の2週間は毎日診療所又は自分で心拍数をモニターすること。
アミオダロンの半減期が長いため.過去数ヶ月以内にアミオダロンを中止し.これからライジパビル・ソホスブビル錠の治療を開始する患者についても.適切なモニタリングを実施すること。
また.レディパビル・ソホスブビル錠とアミオダロン（他の心拍数低下薬の併用.非併用）を併用するすべての患者に対し.徐脈・心ブロックの存在を認識させ.そのような症状が出た場合は直ちに医師の診察を受けるよう指導してください。
直接作用型抗ウイルス剤によるHCV治療歴のある患者に対する治療法
ライジパビル・ソホスブビル錠による治療が無効となった患者において.ライジパビルの感受性を大幅に低下させるNS5A耐性変異の選択がほとんどの症例で確認されている（「薬理作用」の項参照）。限られたデータから.このようなNS5A変異は長期間のフォローアップでは回復しないことが示唆された。レディパビル／ソホスブビルによる治療が無効となった患者において.NS5A阻害剤を含む後続レジメンによる再治療の有効性を支持するデータはない。同様に.NS3/4A含有プロテアーゼ阻害剤による前治療が無効であった患者におけるNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤の有効性を支持するデータもない。そのため.これらの患者さんは.HCV感染を除去するために他の種類の薬剤に依存する可能性があります。したがって.その後の再治療の選択肢が不確かな患者さんには.より長期の治療を検討する必要があります。
腎臓障害
軽度または中等度の腎障害のある患者では.レディパビル・ソホスブビル錠の用量調節は必要ない。レディパビル・ソホスブビル錠は.重度の腎障害（推定糸球体濾過量[eGFR]30 mL/min/1.73 m2）患者および血液透析を必要とする末期腎不全患者における安全性は評価されていない。クレアチニンクリアランス（CrCl）が50mL/min未満の患者において.レディパビルソホスブビル錠とリバビリンを併用する場合は.リバビリンの処方情報（【薬物動態】を参照）も参照してください。
非代償性肝硬変.肝移植待ち.または肝移植後の成人。
レディパビル・ソホスブビル錠は.ジェノタイプ5及びジェノタイプ6のHCV感染者で.減圧性肝硬変.肝移植待ち.肝移植後の患者における有効性は検討されていない。レディパビル・ソホスブビル錠による治療は.潜在的な利益とリスクに関する個々の患者の評価によって導かれるべきものです。
中等度のP-gp誘導剤との併用
オクスカルバゼピン等の腸管内中等度Pgp誘導剤は.レディパビル及びソホスブビルの血漿中濃度を低下させることにより.レディパビル錠の効果を減弱させる可能性がある。レディパビル・ソホスブビル錠を使用する際は.これらの薬剤の併用は推奨されない（【薬物相互作用】の項参照）。
特定のHIV抗レトロウイルス剤レジメンとの併用について
レディパビル・ソホスブビル錠は.特にテノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩及び薬物動態改善剤（リトナビル又はコビシスタット）を含むHIVレジメンと併用する場合.テノホビルの曝露量を増加させることが示されている。テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の安全性は.レディパビルソホスブビル錠とファーマコキネティックブースターとの併用において確立されていない。レディパビル・ソホスブビル錠とエベロリムス・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩を含む合剤又はテノホビル・ジソプロキシルフマル酸と強化HIVプロテアーゼ阻害剤（アタザナビル又はジリナビル等）との併用は.特に腎不全のリスクが高まる患者において.そのリスクと利益を考慮すべきです。リディパビル・ソホスブビル錠とエベロリムス・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩との併用.又はテノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩と強化HIVプロテアーゼ阻害剤との併用投与患者にはテノホビルに伴う副作用を監視すること。腎臓のモニタリングに関するアドバイスについては.テノホビルジソプロキシルフマレート.エムトリシタビン/テノホビルジソプロキシルフマレート又はエルビテグラビル/コビシスタット/エムトリシタビン/テノホビルジソプロキシルフマレート処方情報を参照してください。
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤との併用について
レディパビル・ソホスブビル錠とHMGCoA還元酵素阻害剤（スタチン系薬剤）の併用により.スタチン系薬剤の濃度が著しく上昇し.ミオパシーや横紋筋融解症のリスクが高まる可能性があります（【薬物相互作用】をご参照ください）。
HCV/HBV（B型肝炎ウイルス）共同感染者
直接作用型抗ウイルス剤の治療中または治療後に.B型肝炎ウイルス（HBV）の再活性化の症例が報告されており.その中には致死的な症例も含まれています。 HBV/HCV重複感染者はHBV再活性化のリスクがあるため.現行の臨床ガイドラインに従って監視および管理する必要があります。
小児
レディパビル・ソホスブビル錠は.12歳以上の小児に対する安全性及び有効性が確立していないため.使用することは推奨されません。
賦形剤
レディパビル・ソホスブビル錠には.窒素系着色料であるサンセットイエローFCFアルミニウム沈殿物（E110）が含まれており.アレルギー反応を引き起こす可能性があります。また.乳糖も含まれています。したがって.ガラクトース不耐症.ラップラクターゼ欠損症.またはグルコース・ガラクトース吸収不全のまれな遺伝的問題のある患者は.この薬を服用してはならない。
妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠可能な年齢の女性の避妊／男女の避妊
レピディパビル・ソホスブビル錠をリバビリンと併用する場合.女性患者及び男性患者の女性パートナーが妊娠しないよう十分に注意すること。リバビリンに暴露されたすべての動物種で.重大な催奇形性及び／又は胚への影響が証明されています。妊娠可能な女性およびその男性パートナーは.治療中および治療後の一定期間.リバビリン処方情報において推奨されている効果的な避妊を行う必要があります。その他の情報については.リバビリンの処方箋情報を参照してください。
妊娠
レディパビル.ソホスブビル又はレディパビル・ソホスブビル錠の妊婦への使用に関するデータはないか.極めて限られている（妊娠転帰数300件未満）。
動物実験では.生殖毒性に関して直接的な有害性は証明されていない。ラット及びウサギにおいて.ライジパビル及びソホスブビルを使用した場合.胎児の発育に重大な影響を及ぼすことは認められていない。しかし.ラットで達成されたソホスブビルの曝露量の推奨臨床用量におけるヒトの曝露量に対する境界線比率を適切に推定することはできない（【薬理毒性】を参照）。
予防措置として.妊娠中はレディパビル・ソホスブビル錠を使用しない方がよいでしょう。
授乳期
ライジパビル.ソホスブビル及びその代謝物がヒトの母乳中に排泄されるかどうかは不明である。新生児・乳児へのリスクは排除できない。したがって.授乳中はライジパビル/ソホスブビルを使用しないでください。
動物薬物動態データから.レディパビル及びソホスブビルの代謝物が母乳中に分泌されることが示されている（【薬理毒性】参照）。
受胎能力
ライジパビル・ソホスブビル錠のヒトの生殖能力への影響に関するデータはない。動物実験では.ライジパビル及びソホスブビルの生殖能力への有害な影響は証明されていない。
リバビリンとレディパビル・ソホスブビル錠を併用する場合.リバビリンの妊娠中・授乳中の使用禁忌は同じです（リバビリンの処方情報もご参照ください）。
小児への使用］小児への使用
レディパビル・ソホスブビル錠の12歳未満の小児に対する安全性及び有効性は確立していない。 12 歳の小児患者に関するデータはありません。
老人用】について］
HCV感染患者を対象とした母集団薬物動態解析では.解析対象年齢（18～80歳）において.ledipavir.sofosbuvirおよびGS-331007の曝露量に対する年齢の臨床的意義は認められませんでした。ライディパビル・ソホスブビル錠の海外臨床試験には.65歳以上の235名の被験者が参加しました。
薬物相互作用】について］
レディパビル・ソホスブビル錠はレディパビルとソホスブビルの両方を含有しているので.これらの有効成分単独で認められた相互作用はレディパビル・ソホスブビル錠の使用で生じる可能性があります。
レディパビル・ソホスブビル錠が他の医薬品に影響を与える可能性
Ledipavirは.in vitroで薬物トランスポーターであるPgpおよび乳癌耐性タンパク質（BCRP）を阻害し.併用したこれらのトランスポーターの基質の腸管吸収を増加させる可能性があります。
他の薬剤がレイジパビル・ソホスブビル錠に影響を与える可能性
Ledipavirとsofosbuvirは薬物トランスポーターであるPgpとBCRPの基質であるが.GS331007は基質でない。
強力なP-gp誘導剤（リファンピシン.リファブチン.セント・ジョーンズ・ワート.カルバマゼピン.フェノバルビタール.フェニトイン）は.ライジパビル及びソホスブビルの血漿中濃度を著しく低下させてライジパビルソホスブビル錠の効果を減弱することがあるので.ライジパビルソホスブビル錠の使用にあたっては禁忌とする（【禁忌】を参照のこと）。腸内の中等度Pgp誘導剤（オクスカルバゼピン等）は.レディパビル及びソホスブビルの血漿中濃度を低下させることにより.レディパビルソホスブビル錠の有効性を低下させることがある。レディパビル・ソホスブビル錠を使用する際は.これらの薬剤の併用は推奨されない（【使用上の注意】を参照）。 P-gp及び/又はBCRPを阻害する薬剤との併用により.レディパビル及びソホスブビルの血漿中濃度が上昇する可能性があるが.GS331007は上昇しない；レディパビル・ソホスブビル錠は.P-gp及び/又はBCRP阻害剤との併用が可能である。レディパビル・ソホスブビル錠では.CYP450またはUGT1A1酵素を介した臨床的に重要な薬物相互作用は予測されない。
ビタミンK拮抗薬による治療を受けている患者さん
レディパビルソホスブビル錠の投与中は肝機能が変化する可能性があるため.国際標準比（INR）を厳密にモニタリングすることが推奨されます。
レディパビル・ソホスブビル錠と他の薬との相互作用について
表 6 は.臨床的に重要であることが確認された.またはその可能性が高い薬物相互作用の一覧である（幾何平均最小二乗 [GLSM] 比の 90%信頼区間 [CI] は.あらかじめ定義された同等性の閾値「↔」以内.この範囲「↑」以上.この範囲「↓」以下.と表記している）。記載されている薬物-薬物相互作用は.レディパビル・ソホスブビル錠またはレディパビルとソホスブビルを別々の薬剤として実施した試験.あるいはレディパビル・ソホスブビル錠の使用により予測される薬物-薬物相互作用に基づくものである。この表はすべてを網羅しているわけではありません。

表6 レディパビル・ソホスブビル錠と他の薬との相互作用
治療領域別の薬物濃度への影響。
AUC.Cmax.Cmina.bの平均比（90％信頼区間）ライジパビル・ソホスブビル錠に使用する推奨酸味料ライジパビルの溶解度はpHが高くなると減少する。胃内のpHを上昇させる薬剤は.ライジパビルの濃度を低下させることが予想されます。制酸剤（例：水酸化アルミニウム.水酸化マグネシウム.炭酸カルシウム）相互作用は調査されていない。
期待される。
↓ レディパビル
↔ ソホスブビル
↔ GS331007
（H2受容体拮抗剤ファモチジン
(40mg単回投与）/Ledipivir（90mg単回投与）c/Sofosbuvir（400mg単回投与）c, d

ファモチジンとハーボニドの併用投与について

シメチジン e
ニザチジン e
ラニチジン e レディパビル
↓ Cmax 0.80 (0.69, 0.93)
↔ auc 0.89 (0.76, 1.06)
ソホスブビル
↑ Cmax 1.15 (0.88, 1.50)
↔ auc 1.11 (1.00, 1.24)
GS331007
↔ Cmax 1.06 (0.97, 1.14)
↔ auc 1.06 (1.02, 1.11)
(胃内pH上昇）H2受容体拮抗薬は.ファモチジン40mg1日2回投与相当量を超えない範囲で.ライジパビル・ソホスブビル錠と同時又は時間をずらして投与することができる。ファモチジン
(40mg単回投与）/Ledipivir（90mg単回投与）c/Sofosbuvir（400mg単回投与）c, d

ハーボニー投与の12時間前にファモチジンを投与d Ledipavir
↓ Cmax 0.83 (0.69, 1.00)
↔ auc 0.98 (0.80, 1.20)
ソホスブビル
ソホスブビル↔Cmax 1.00 (0.76, 1.32)
ソホスブビル↔AUC 0.95(0.82, 1.10)
GS331007
↔ Cmax 1.13 (1.07, 1.20)
↔ auc 1.06 (1.01, 1.12)
(胃内pH上昇）プロトンポンプ阻害剤オメプラゾール
(20mg1日1回）／Ledipavir（90mg単回投与）c／Sofosbuvir（400mg単回投与）c

ハーボニーと併用されるオメプラゾール
ランソプラゾリー
ラベプラゾーレ
パントプラゾリー
エソメプラゾールレディパビル
↓ Cmax 0.89 (0.61, 1.30)
↓ auc 0.96 (0.66, 1.39)
ソホスブビル
ソホスブビル↔Cmax 1.12 (0.88, 1.42)
↔ auc 1.00 (0.80, 1.25)
GS331007
↔ Cmax 1.14 (1.01, 1.29)
↔ auc 1.03 (0.96, 1.12)
(胃内pHの上昇）オメプラゾール20mgと同量のプロトンポンプ阻害剤をレディパビル・ソホスブビル錠と併用することができる。レディパビル・ソホスブビル錠の投与前にプロトンポンプ阻害剤を投与しないこと。抗不整脈薬であるアミオダロンとの相互作用は検討されていない。他の代替薬がない場合にのみ使用する。本剤とレディパビル・ソホスブビル錠を併用する場合は.観察を十分に行うことが望ましい（【使用上の注意】【副作用】を参照）。ジゴキシンは相互作用について検討されていない。
期待される。
↑ ジゴキシン
↔ レディパビル
↔ ソホスブビル
↔ GS331007
(Pgp阻害）レディピビル・ソホスブビル錠とジゴキシンの併用により.ジゴキシン濃度を上昇させる可能性がある。レディパビル・ソホスブビル錠とジゴキシンの併用には注意が必要であり.ジゴキシンの治療中濃度をモニタリングすることが推奨される。抗凝固剤であるダビガトラネートとの相互作用は検討されていない。
期待される。
↑ ダビガトラン
↔ レディパビル
↔ ソホスブビル
↔ GS331007
(Pgp阻害）ダビガトラネートとライジパビル・ソホスブビル錠を併用する場合は.出血や貧血の徴候を探すために臨床的なモニタリングが推奨される。凝固検査は.ダビガトランの曝露量の増加により出血のリスクが高まっている患者を特定するのに役立ちます。ビタミンK拮抗薬との相互作用は検討されていない。すべてのビタミンK拮抗薬と併用する場合は.INRのモニタリングを行うことが推奨される。レディパビル・ソホスブビル錠の治療中に肝機能が変化する可能性があるためです。抗けいれん剤カルバマゼピン
フェノバルビタール
フェニトイン相互作用は検討されていない。
期待される。
↓ レディパビル
ソホスブビル ↓ ソホスブビル
↔ GS331007
(Pgp誘導）レディパビル・ソホスブビル錠とカルバマゼピン.フェノバルビタール.フェニトイン（強力な経腸Pgp誘導剤）の併用は禁止されています（【禁忌】の項参照）。オクスカルバゼピンは相互作用の研究はされていません。
期待される。
↓ レディパビル
ソホスブビル ↓ ソホスブビル
↔ GS331007
(Pgp誘導）レディパビル・ソホスブビル錠とオクスカルバゼピンの併用により.レディパビル及びソホスブビルの濃度が低下し.レディパビル・ソホスブビル錠の効果が減弱すると予想されます。このような併用は推奨されません（[使用上の注意]を参照）。リファンピシン（600mg1日1回）／レディパビル（90mg単回投与）dの相互作用は.抗分岐性バクテリオファージ薬として検討されていない。
期待される。
リファンピシン
↔ Cmax
↔ AUC
↔ Cmin

観察しています。
ラルテグラビル
↓ Cmax 0.65 (0.56, 0.76)
↓ auc 0.41 (0.36, 0.48)
(Pgp誘導）ライジパビル・ソホスブビル錠と強力な腸内Pgp誘導剤であるリファンピシンの併用は禁止されている（【禁忌】の項参照）。リファンピシン（600mg1日1回）/ソホスブビル（400mg単回投与）d 相互作用は検討されていない。
期待される。
リファンピシン
↔ Cmax
↔ AUC
↔ Cmin

観察しています。
ソホスブビル
↓ Cmax 0.23 (0.19, 0.29)
↓ auc 0.28 (0.24, 0.32)
GS331007
↔ Cmax 1.23 (1.14, 1.34)
↔ auc 0.95 (0.88, 1.03)
(Pgp誘導) リファブチン
Rifapentineの相互作用は検討されていない。
期待される。
↓ レディパビル
ソホスブビル ↓ ソホスブビル
↔ GS331007
(Pgp誘導)

ライジパビル・ソホスブビル錠と強力な腸管内P-gp誘導剤であるリファブチンの併用は禁止されている（【禁忌】の項参照）。
レディパビル・ソホスブビル錠とリファペンチンの併用により.レディパビル及びソホスブビルの濃度が低下し.レディパビル・ソホスブビル錠の効果が減弱することが予想されます。このような組み合わせは推奨されません。鎮静剤／睡眠薬ミダゾラム（2.5mg.単回投与）／レディパビル（90mg.単回投与）。

レデルピビル（90mg 1日1回）観察。
ミダゾラム
↔ Cmax 1.07 (1.00, 1.04)
↔ auc 0.09 (0.95, 1.04)
(CYP3A阻害剤)
ミダゾラム
Cmax 0.95 (0.87, 1.04) ↔ Cmax 0.95 (0.87, 1.04)
↔ auc 0.89 (0.84, 0.95)
(CYP3A阻害剤)
期待される。
↔ ソホスブビル
↔ GS331007 ライジピビル・ソホスブビル錠・ミダゾラムは用量調節不要 hcv製品シメプレビル（150mg1日1回）/ライジプレビル（30mg1日1回）シメプレビル
↑ Cmax 2.61 (2.39, 2.86)
↑ AUC 2.69 (2.44, 2.96)
レディパビル
↑ Cmax 1.81 (1.69, 2.94)
↑ AUC 1.92（1.77, 2.07）レディパビル/ソホスブビル錠にシメプレビルを配合すると.レディパビル.ソホスブビル.シメプレビルの濃度が上昇する。併用は推奨しません。シメプレビル h Simeprevir
↔ Cmax 0.96 (0.71, 1.30)
↔ auc 0.94 (0.67, 1.33)
ソホスブビル
↑ Cmax 1.91 (1.26, 2.90)
↑ AUC 3.16 (2.25, 4.44)
GS331007
↓ Cmax 0.69 (0.52, 0.93)
↔ AUC 1.09 (0.87, 1.37) HIV 抗ウイルス剤：逆転写酵素阻害剤エファビレンツ/エムトリシタビン/テノホビルジソプロキシルフマル酸塩
(600mg/200mg/300mg/日）/レディパビル（90mg/1日1回）c/ソホスブビル（400mg/1日1回）c.d エファビレンツ
↔ Cmax 0.87 (0.79, 0.97)
↔ auc 0.90 (0.84, 0.96)
Cmin 0.91 (0.83, 0.99) ↔ Cmin 0.91 (0.83, 0.99)
エムトリシタビン
Cmax 1.08 (0.97, 1.21) ↔ Cmax 1.08 (0.97, 1.21)
↔ auc 1.05 (0.98, 1.11)
Cmin 1.04 (0.98, 1.11) ↔ Cmin 1.04 (0.98, 1.11)
テノホビル
↑ Cmax 1.79 (1.56, 2.04)
↑ AUC 1.98 (1.77, 2.23)
↑ Cmin 2.63 (2.32, 2.97)
レディパビル
↓ Cmax 0.66 (0.59, 0.75)
↓ auc 0.66 (0.59, 0.75)
↓ Cmin 0.66 (0.57, 0.76)
ソホスブビル
ソホスブビル↔Cmax 1.03 (0.87, 1.23)
↔ auc 0.94 (0.81, 1.10)
GS331007
GS331007 ↔ Cmax 0.86 (0.76, 0.96)
GS331007 ↔ AUC 0.90 (0.83, 0.97)
↔ Cmin 1.07 (1.02, 1.13) レディパビル・ソホスブビル錠.エファビレンツ/エムトリシタビン・テノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩では用量調節は必要ありません。エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩
(200mg/ 25mg/ 300mg 1日1回）/ レディパビル（90mg 1日1回）c/ ソホスブビル（400mg 1日1回）c.d エムトリシタビン
↔ Cmax 1.02 (0.98, 1.06)
↔ auc 1.05 (1.02, 1.08)
Cmin 1.06 (0.97, 1.15) ↔ Cmin 1.06 (0.97, 1.15)
リルピビリン
リピビリン ↔ Cmax 0.97 (0.88, 1.07)
リピビリン ↔ AUC 1.02 (0.94, 1.11)
リピビリン ↔ Cmin 1.12 (1.03, 1.21)
テノホビル
↔ Cmax 1.32 (1.25, 1.39)
↑ auc 1.40 (1.31, 1.50)
↑ Cmin 1.91 (1.74, 2.10)
レディパビル
↔ Cmax 1.01 (0.95, 1.07)
↔ auc 1.08 (1.02, 1.15)
↔ Cmin 1.16 (1.08, 1.25)
ソホスブビル
ソホスブビル↔Cmax 1.05(0.93, 1.20)
↔ auc 1.10 (1.01, 1.21)
GS331007
↔ Cmax 1.06 (1.01, 1.11)
GS331007 ↔ AUC 1.15 (1.11, 1.19)
↔ Cmin 1.18 (1.13, 1.24) レディパビル・ソホスブビル錠及びエムトリシタビン・リビリン・テノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩の用量調節は必要ない。アバカビル／ラミブジン
(600mg/ 300mg 1日1回）/ Ledipavir（90mg 1日1回）c/ Sofosbuvir（400mg 1日1回）c,d Abacavir
↔ Cmax 0.92 (0.87, 0.97)
↔ auc 0.90 (0.85, 0.94)
ラミブジン
ラミブジン↔Cmax 0.93 (0.87, 1.00)
ラミブジン ↔ AUC 0.94 (0.90, 0.98)
↔ Cmin 1.12 (1.05, 1.20)
レディパビル
レディペイブ↔Cmax 1.10 (1.01, 1.19)
レディペイブ ↔ AUC 1.18 (1.10, 1.28)
Cmin 1.26 (1.17, 1.36) ↔ Cmin 1.26 (1.17, 1.36)
ソホスブビル
ソホスブビル↔Cmax 1.08(0.85, 1.35)
↔ auc 1.21 (1.09, 1.35)
GS331007
↔ Cmax 1.00 (0.94, 1.07)
GS331007 ↔ AUC 1.05 (1.01, 1.09)
HIV 抗ウイルス剤：HIV プロテアーゼ阻害剤アタザナビルをリトナビル（300mg/100mg 1 日 1 回）で増量 ↔ Cmin 1.08（1.01, 1.14） ↔ リディパビルソホスブビル錠.アバカビル/ラミブジンは用量調節の必要なし。
(300mg/ 100mg 1日1回）/レディパビル（90mg 1日1回）c/ソホスブビル（400mg 1日1回）c.d アタザナビル
↔ Cmax 1.07 (1.00, 1.15)
↔ auc 1.33 (1.25, 1.42)
↑ Cmin 1.75 (1.58, 1.93)
レディパビル
↑ Cmax 1.98 (1.78, 2.20)
↑ AUC 2.13 (1.89, 2.40)
↑ Cmin 2.36 (2.08, 2.67)
ソホスブビル
ソホスブビル↔Cmax 0.96(0.88, 1.05)
↔ auc 1.08 (1.02, 1.15)
GS331007
↔ Cmax 1.13 (1.08, 1.19)
GS331007 ↔ AUC 1.23 (1.18, 1.29)
↔ Cmin 1.28（1.21, 1.36）ライジパビル・ソホスブビル錠又はアタザナビル（リトナビルによる昇圧）の用量調節は必要ない。
テノホビル／エムトリシタビン＋アタザナビル／リトナビルの併用療法については.以下をご参照ください。アタザナビル（300mg/100mg 1日1回）＋エムトリシタビン/テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（200mg/300mg 1日1回）/レディパビル（90mg 1日1回）c/ソホスブビル（400mg 1日1回）c.d リトナビルで昇圧した場合。

fアタザナビルとの併用投与
↔ Cmax 1.07 (0.99, 1.14)
↔ auc 1.27 (1.18, 1.37)
↑ Cmin 1.63 (1.45, 1.84)
リトナビル
リトナビル↔Cmax 0.86 (0.79, 0.93)
↔ auc 0.97 (0.89, 1.05)
↑ Cmin 1.45 (1.27, 1.64)
エムトリシタビン
↔ Cmax 0.98 (0.94, 1.02)
↔ auc 1.00 (0.97, 1.04)
Cmin 1.04 (0.96, 1.12) ↔ Cmin 1.04 (0.96, 1.12)
テノホビル
↑ Cmax 1.47 (1.37, 1.58)
↔ auc 1.35 (1.29, 1.42)
↑ Cmin 1.47 (1.38, 1.57)
レディパビル
↑ Cmax 1.68 (1.54, 1.84)
↑ AUC 1.96 (1.74, 2.21)
↑ Cmin 2.18 (1.91, 2.50)
ソホスブビル
ソホスブビル↔Cmax 1.01(0.88, 1.15)
↔ auc 1.11 (1.02, 1.21)
GS331007
↔ Cmax 1.17 (1.12, 1.23)
↔ auc 1.31 (1.25, 1.36)
↑ Cmin 1.42 (1.34, 1.49) テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とアタザナビル/リトナビルを併用した場合.エルジピビル/ソホスブビル錠はテノホビル濃度を上昇させる。
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の安全性は.レディパビルソホスブビル錠とリトナビル又はコビシスタット等の薬物動態改善剤との併用において確立されていない。
この併用療法は.他の治療法がない場合は.注意深く使用し.頻繁に腎臓のモニタリングを行う必要があります（[使用上の注意]を参照）。
アタザナビルの濃度も上昇し.ビリルビン値の上昇/黄疸のリスクと関連します。このリスクは.HCV治療の一環としてリバビリンを使用している場合に高くなります。リトナビルブーステッドジリナビル
(800mg/ 100mg 1日1回) / レディパビル (90mg 1日1回) ディリナビル
↔ Cmax 1.02 (0.88, 1.19)
↔ auc 0.96 (0.84, 1.11)
Cmin 0.97 (0.86, 1.10) ↔ Cmin 0.97 (0.86, 1.10)
レディパビル
↑ Cmax 1.45 (1.34, 1.56)
↑ AUC 1.39 (1.28, 1.49)
↑ Cmin 1.39 (1.29, 1.51) ライジパビル・ソホスブビル錠及びジリナビル（リトナビルで昇圧）の用量調節は不要であった。
テノホビル／エムトリシタビン＋ジリナビル／リトナビルの併用療法については.以下をご参照ください。リトナビル強化型ジリナビル
(800mg/100mg 1日1回）/ソホスブビル（400mg 1日1回）ディリナビル
↔ Cmax 0.97 (0.94, 1.01)
↔ auc 0.97 (0.94, 1.00)
Cmin 0.86 (0.78, 0.96) ↔ Cmin 0.86 (0.78, 0.96)
ソホスブビル
↑ Cmax 1.45 (1.10, 1.92)
↑ AUC 1.34 (1.12, 1.59)
GS331007
↔ Cmax 0.97 (0.90, 1.05)
↔ AUC 1.24（1.18, 1.30）リトナビルブーステッドジリナビル（800mg/100mg 1日1回）＋エムシタビン/テノホビルジソプロキシルフマレート（200mg/300mg 1日1回）/レディパビル（90mg 1日1回）c/ソフオスブビル（400mg 1日1回）c.d

f-ジリナビルの併用投与について
↔ Cmax 1.01 (0.96, 1.06)
↔ auc 1.04 (0.99, 1.08)
Cmin 1.08 (0.98, 1.20) ↔ Cmin 1.08 (0.98, 1.20)
リトナビル
リトナビル↔Cmax 1.17 (1.01, 1.35)
↔ auc 1.25 (1.15, 1.36)
↑ Cmin 1.48 (1.34, 1.63)
エムトリシタビン
↔ Cmax 1.02 (0.96, 1.08)
↔ auc 1.04 (1.00, 1.08)
Cmin 1.03 (0.97, 1.10) ↔ Cmin 1.03 (0.97, 1.10)
テノホビル
↑ Cmax 1.64 (1.54, 1.74)
↑ auc 1.50 (1.42, 1.59)
↑ Cmin 1.59 (1.49, 1.70)
レディパビル
↔ Cmax 1.11 (0.99, 1.24)
↔ auc 1.12 (1.00, 1.25)
↔ Cmin 1.17 (1.04, 1.31)
ソホスブビル
↓ Cmax 0.63 (0.52, 0.75)
↓ auc 0.73 (0.65, 0.82)
GS331007
↔ Cmax 1.10 (1.04, 1.16)
↔ auc 1.20 (1.16, 1.24)
↔ Cmin 1.26 (1.20, 1.32) レピディパビル・ソホスブビル錠は.テノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩と併用するジリナビル/リトナビルとの併用でテノホビル濃度を上昇させる。
レディパビル・ソホスブビル錠とリトナビル又はコビシスタット等の薬物動態改善剤との併用におけるテノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩の安全性は確立していない。
この併用療法は.他の治療法がない場合は.注意深く使用し.頻繁に腎臓のモニタリングを行う必要があります（[使用上の注意]を参照）。リトナビルで増強されたロピナビル＋エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は.相互作用について検討されていない。
期待される。
↑ ロピナビル
↑ リトナビル
↔ エムトリシタビン
↑ テノホビル
↑ Ledipavir
↔ ソホスブビル
↔ GS331007 レイジピビル・ソホスブビル錠にロピナビル・リトナビル及びテノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩を併用した場合.レイジピビル・ソホスブビル錠はテノホビル濃度を高めると予想される。
レディパビル・ソホスブビル錠と薬物動態改善剤（リトナビル.コビシスタット等）を併用する場合のテノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩の安全性は確立していない。
この併用療法は.他の治療法がない場合は.注意深く使用し.頻繁に腎臓のモニタリングを行う必要があります（[使用上の注意]を参照）。リトナビルでブーストされたティプラナビルとの相互作用は検討されていない。
期待される。
↓ レディパビル
ソホスブビル ↓ ソホスブビル
↔ GS331007
(Pgp誘導）レディパビル・ソホスブビル錠とティプラナビル（リトナビルで昇圧）の併用により.レディパビルの濃度が低下し.レディパビル・ソホスブビル錠の効果が減弱すると予想されます。 HIV抗ウイルス剤：インテグラーゼ阻害剤「ラルテグラビル」（Raltegravir
(400mg 1日2回）／Ledipavir（90mg1日1回） d raltegravir
↓ Cmax 0.82 (0.66, 1.02)
↔ auc 0.85 (0.70, 1.02)
↑ Cmin 1.15 (0.90, 1.46)
レディパビル
↔ Cmax 0.92 (0.85, 1.00)
↔ auc 0.91 (0.84, 1.00)
↔ Cmin 0.89 (0.81, 0.98) レディパビル・ソホスブビル錠及びラルテグラビルの用量調節は必要ない。ラルテグラビル
(400mg 1日2回）／ソホスブビル（400mg 1日1回） d ラルテグラビル
↓ Cmax 0.57 (0.44, 0.75)
↓ auc 0.73 (0.59, 0.91)
↔ Cmin 0.95 (0.81, 1.12)
ソホスブビル
ソホスブビル↔Cmax 0.87(0.71, 1.08)
ソホスブビル↔AUC 0.95(0.82, 1.09)
GS331007
↔ Cmax 1.09 (0.99, 1.19)
GS331007 ↔ AUC 1.02 (0.97, 1.08) エルビテグラビル/コビシスタット/エムトリシタビン/プロポフォールテノフォビル（150mg/150mg/200mg/10mg 1日1回）/レティジパビル（90mg 1日1回）c/ソフォスブビル（400mg 1日1回）c
観察結果：エベロリムス↔Cmax 0.98(0.90, 1.07) ↔ AUC 1.11(1.02, 1.20) ↑ Cmin 1.46(1.28, 1.66) コビシスタット↔Cmax 1.23(1.15, 1.32) ↑ AUC 1.53(1.45, 1.62) ↑ Cmin 3.25(2.88, 3.67) ) エムトリシタビン ↔ Cmax 1.03 (0.96, 1.11) ↔ AUC 0.97 (0.93, 1.00) ↔ Cmin 0.95 (0.91, 0.99) プロポフォール・テノフォビル ↑ Cmax 0.90 (0.73, 1.11) ↑ AUC 0.86 (0.78, 0.95) リジピビル ↑ Cmax 1.65 (1.53, 1.78） ↑ AUC 1.79（1.64, 1.96） ↑ Cmin 1.93（1.74, 2.15）Sofosbuvir↑ Cmax 1.28（1.13, 1.47） ↑ AUC 1.47（1.35, 1.59）GS-331007↑ Cmax 1.29（1.24, 1.35） ↑ AUC 1.48（1.44, 1.53）↑ Cmin 1.66（1.60, 1.73）レビジパミビルソホスブビル錠.エベロリムス/コビシスタット/エムトリシタビン/プロポフォールテノフォビルの用量調整は必要ない。エファビレビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩
(150mg/150mg/200mg/300mg1日1回）/Ledipipavir（90mg1日1回）c/Sofosbuvir（400mg1日1回）c 相互作用は検討されていない。
期待される。
↔ エムトリシタビン
↑ テノホビル
観測された結果。
エファビレビル
↔ Cmax 0.88 (0.82, 0.95)
↔ auc 1.02 (0.95, 1.09)
↑ Cmin 1.36 (1.23, 1.49)
コビシスタット
↔ Cmax 1.25 (1.18, 1.32)
↑ AUC 1.59 (1.49, 1.70)
↑ Cmin 4.25 (3.47, 5.22)
レディパビル
↑ Cmax 1.63 (1.51, 1.75)
↑ auc 1.78 (1.64, 1.94)
↑ Cmin 1.91 (1.76, 2.08)
ソホスブビル
↑ Cmax 1.33 (1.14, 1.56)
↑ AUC 1.36 (1.21, 1.52)
GS331007
↑ Cmax 1.33 (1.22, 1.44)
↑ auc 1.44 (1.41, 1.48)
↑ Cmin 1.53 (1.47, 1.59) エベロリムス/コビシスタット/エムトリシタビン/テノホビルジソプロキシルフマレートとの併用において.レイジピビルソフスブビル錠はテノホビル濃度を上昇させると予想されます。
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の安全性は.レディパビルソホスブビル錠とリトナビル又はコビシスタット等の薬物動態改善剤との併用において確立されていない。
この併用療法は.他の治療法がない場合は.注意深く使用し.頻繁に腎臓のモニタリングを行う必要があります（[使用上の注意]を参照）。ドルチラビル
(50mg/日）＋エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（200mg/300mg/日）／レティジパビル（90mg/日）c／ソホスブビル（400mg/日）c Dortilavir（ドルチラビル）。
↔ Cmax 1.15 (1.07, 1.23)
↔ auc 1.13 (1.06, 1.20)
Cmin 1.13 (1.06, 1.21) ↔ Cmin 1.13 (1.06, 1.21)
エムトリシタビン
Cmax 1.02 (0.95, 1.08) ↔ Cmax 1.02 (0.95, 1.08)
↔ auc 1.07 (1.04, 1.10)
Cmin 1.05 (1.02, 1.09) ↔ Cmin 1.05 (1.02, 1.09)
テノホビル
↑ Cmax 1.61 (1.51, 1.72)
↑ auc 1.65 (1.59, 1.71)
↑ Cmin 2.15 (2.05, 2.26)
レディパビル
↑ Cmax 0.85 (0.81, 0.90)
↑ auc 0.89 (0.84, 0.95)
↑ Cmin 0.89 (0.84, 0.95)
ソホスブビル
↑ Cmax 1.06 (0.92, 1.21)
↑ AUC 1.09 (1.00, 1.19)
GS331007
↑ Cmax 0.99 (0.95, 1.03)
↑ AUC 1.06 (1.03, 1.09)
↑ Cmin 1.06 (1.03, 1.09) 用量調節は必要ない。ドルチラビルの相互作用は検討されていない。
期待される。
↔ ドルチラビル
↔ レディパビル
↔ ソホスブビル
↔ GS331007 用量調節の必要なし。ハーブのサプリメントであるセントジョーンズワートについては.相互作用は調査されていません。
期待される。
↓ レディパビル
↓ ソホスブビル
↔ GS331007
(Pgp誘導）レディパビル／ソホスブビルは.強力な腸内Pgp誘導物質であるセント・ジョーンズ・ワートとの併用は禁止されている（【禁忌】参照）。 HMG-CoA還元酵素阻害薬ロスバスタチン ↑ ロスバスタチン ↑ ロスバスタチン
(薬物トランスポーターOATP及びBCRPの阻害）レディピビル・ソホスブビル錠とレスルバスタチンの併用によりレスルバスタチンの濃度が有意に上昇（AUCが数倍上昇）し.横紋筋融解症を含むミオパシーのリスクが増加することが報告されています。レディパビル・ソホスブビル錠とロスバスタチンの併用は禁止されている（【併用禁忌】の項参照）。プラバスタチンg ↑ プラバスタチンは.レディパビル・ソホスブビル錠.プラバスタチンともに用量調節は必要ない。他のスタチン系薬剤が期待される。
↑ レディパビル・ソホスブビル錠ともにスタチンの用量調節は必要ない。麻薬性鎮痛剤メタドンの相互作用は検討されていない。
期待される。
↔ レディパビル・ソホスブビル錠・メタドンの用量調節は必要ない。メタドン
(メタドン維持療法［30～130mg/日］）／ソホスブビル（400mg 1日1回） dR メタドン
↔ Cmax 0.99 (0.85, 1.16)
↔ auc 1.01 (0.85, 1.21)
Cmin 0.94 (0.77, 1.14) ↔ Cmin 0.94 (0.77, 1.14)
S メタドン
S メタドン ↔ Cmax 0.95 (0.79, 1.13)
S メタドン ↔ AUC 0.95 (0.77, 1.17)
S メタドン ↔ Cmin 0.95 (0.74, 1.22)
ソホスブビル
↓ Cmax 0.95 (0.68, 1.33)
↑ AUC 1.30 (1.00, 1.69)
GS331007
↓ Cmax 0.73 (0.65, 0.83)
↔ AUC 1.04 (0.89, 1.22) 免疫抑制剤シクロスポリン g 相互作用は検討されていない。
期待される。
↑ Ledipavir
↔ ライジパビル・ソホスブビル錠.シクロスポリンについては用量調節は必要ない。シクロスポリン
(600 mg 単回投与)/ソホスブビル (400 mg 単回投与) h シクロスポリン
↔ Cmax 1.06 (0.94, 1.18)
↔ auc 0.98 (0.85, 1.14)
ソホスブビル
↑ Cmax 2.54 (1.87, 3.45)
↑ AUC 4.53 (3.26, 6.30)
GS331007
↓ Cmax 0.60 (0.53, 0.69)
↔ AUC 1.04 (0.90, 1.20) タクロリムスとの相互作用は検討されていない。
期待される。
↔ レディパビル・ソホスブビル錠・タクロリムスの用量調節は必要ない。タクロリムス
(5 mg 単回投与)/ソホスブビル (400 mg 単回投与) h タクロリムス
↓ Cmax 0.73 (0.59, 0.90)
↑ AUC 1.09 (0.84, 1.40)
ソホスブビル
↓ Cmax 0.97 (0.65, 1.43)
↑ AUC 1.13 (0.81, 1.57)
GS331007
↔ Cmax 0.97 (0.83, 1.14)
↔ AUC 1.00 (0.87, 1.13) 経口避妊薬ノルゲストレル/エチニルエストラジオール（ノルゲストレル 0.180 mg/0.215 mg/0.25 mg/エチニルエストラジオール 0.025 mg）/ レディパビル（90 mg 1日1回） d メチルプロゲステロン
↔ Cmax 1.02 (0.89, 1.16)
↔ auc 1.03 (0.90, 1.18)
Cmin 1.09 (0.91, 1.31) ↔ Cmin 1.09 (0.91, 1.31)
メチルノルトリプチリン
↔ Cmax 1.03 (0.87, 1.23)
AUC 0.99 (0.82, 1.20) ↔ AUC 0.99 (0.82, 1.20)
Cmin 1.00 (0.81, 1.23) ↔ Cmin 1.00 (0.81, 1.23)
エチニルエストラジオール
↑ Cmax 1.40 (1.18, 1.66)
↔ auc 1.20 (1.04, 1.39)
↔ Cmin 0.98 (0.79, 1.22) 経口避妊薬の用量調節は必要ない。ノルゲストレル/エチニルエストラジオール（ノルゲストレル 0.180mg/0.215mg/0.25mg/ エチニルエストラジオール 0.025mg）/ ソホスブビル（400mg 1日1回） d メチル・プロゲステロン
↔ Cmax 1.07 (0.94, 1.22)
↔ auc 1.06 (0.92, 1.21)
Cmin 1.07 (0.89, 1.28) ↔ Cmin 1.07 (0.89, 1.28)
メチルノルトリプチリン
↔ Cmax 1.18 (0.99, 1.41)
↑ AUC 1.19 (0.98, 1.45)
↑ Cmin 1.23 (1.00, 1.51)
エチニルエストラジオール
↔ Cmax 1.15 (0.97, 1.36)
↔ auc 1.09 (0.94, 1.26)
↔ Cmin 0.99 (0.80, 1.23) a. 試験薬単独または併用での薬物動態平均比（90%CI）。効果なし＝1.00とした。
b. すべての相互作用試験は.健康なボランティアを対象として実施されました。
c. ハーボニーを投与した。
d. 薬物動態学的相互作用がないとするカットオフは 70～143％の範囲であった。
e. これらの薬剤は.類似の相互作用が予測されるカテゴリーに属する。
f. ハーボニーと同時（12時間間隔）に投与されたアタザナビル／リトナビル＋エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩.またはジルナビル／リトナビル＋エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩でも同様の結果が得られています。
g. この試験は.他の2つの直接作用型抗ウイルス剤で実施された。
h. 生物学的同等性/同等性閾値は 80～125%の範囲であった。
[薬物の過剰摂取】です。］
なお.ledipavirおよびsofosbuvirの最高用量は.1回120mg.1日2回.10日間および単回1,200mgであり.健康成人を対象としたこれらの試験において.これらの用量では副作用は認められず.報告された副作用の頻度と程度はプラセボ群と同様であった。より高用量での効果は不明である。
ライジパビル・ソホスブビル錠の過量投与に対する特異的な解毒剤はない。過量投与が発生した場合.患者は毒性の徴候がないか監視する必要があります。ライジパビル・ソホスブビル錠の過量投与時の治療には.バイタルサインの監視や患者の臨床状態の観察など.一般的な支持措置が必要です。血液透析では.血漿蛋白との結合率が高いため.ライジパビルの除去率はあまり期待できません。血液透析は.sofosbuvirの循環主要代謝物であるGS331007の除去に有効であり.その抽出率は53％であった。
[臨床試験】を実施しました。］
ジェノタイプ1型慢性HCV感染症の中国人成人患者を対象とした臨床効果（0131試験）。
中国を含む国際多施設共同オープンラベル臨床試験において.ジェノタイプ1型慢性HCV感染症の未治療者および治療者を対象に.レディパビル／ソホスブビル12週間投与の安全性と有効性が検討されました。
治療対象者（n = 206）の平均年齢は47歳（範囲：21～72）.対象者の50.0％は男性.全対象者（100％）は中国人.平均肥満度は23.4kg/m2（範囲：14.4～33.5kg/m2）で27.7％は25kg/m以上のBMIを有していました。ベースライン時に32/206名（15.5%）が代償性肝硬変を有し.100/206名（48.5%）がHCV治療の既往を有していた。 HCV治療歴のある100名のうち.前治療が失敗した理由は.再発・破たん（47％；47名）.非奏功（25％；25名）.インターフェロン不耐性（28％；28名）であった。被験者の大多数はIL28B CC対立遺伝子を保有していた（76.2％）。ベースラインのHCV RNAの平均値（SD）は6.3（0.63）log10 IU/mLで.82.5％の被験者がベースラインのHCV RNA値が³ 800,000 IU/mLであった。
SVR12は206名全員（100.0%）で達成されました（95%CI：98.2%～100.0%）。未治療者のSVR12率（100％；95％CI：96.6％～100.0％）は.過去のSVR率57.0％（p < 0.001）を有意に上回り.事前に設定した優越性の基準を満たした。
海外試験における臨床効果および安全性
レディパビル／ソホスブビルの有効性は.3本の海外非盲検第3相試験で.ジェノタイプ1型の慢性HCV感染患者さん合計1,950人のデータを基に評価されています。 3つのフェーズ3試験には.肝硬変ではない未治療の患者さんを対象とした試験（ION3）.肝硬変の有無を問わず未治療の患者さんを対象とした試験（ION1）.HCVプロテアーゼ阻害剤含有レジメンを含むインターフェロンベースの治療が無効な.肝硬変の有無を問わず患者さんを対象とした試験（ION2）が含まれています。の研究（ION2）。これらの試験では.代償性肝疾患の患者さんが対象でした。 3本の第3相試験すべてにおいて.ledipavir/sofosbuvirとリバビリンとの併用または非併用での有効性が評価されています。
また.レディパビル／ソホスブビルの有効性については.ソホスブビル＋リバビリン＋ペグインターフェロンによる治療歴のある患者を対象とした第2相および第3相試験（1118試験およびION-4試験）.ジェノタイプ2のHCV感染患者を対象とした第3相試験（1903試験）.ジェノタイプ3のHCV感染患者を対象とした第2相試験（1701試験）および第2相試験の1つを実施した結果.いずれの試験においても.その有効性が確認されています。 (1701試験）.ジェノタイプ4.5および6のHCV感染患者を対象とした2本の第2相試験（1119試験およびELECTRON-2試験）.特定の集団を対象とした1本の第3相試験および3本の第2相試験（ION-4（HIV重複感染）.SOLAR-1とSOLAR-2（移植後および代償性肝硬変）および 1116試験（12歳～18歳の青年期））。
治療期間は各試験で一定とした。血清HCV RNA値は.臨床試験中にCOBAS TaqMan HCV assay (version 2.0) (High Pure Systemと併用して使用)を用いて測定されました。本測定法の定量下限（LLOQ）は25IU/mLです。 HCV治癒率を決定する主要評価項目はSVR12で.治療終了後12週目にHCV RNAがLLOQ未満であることと定義されています。
肝硬変を有さず治療を受けていない成人を対象とした海外試験：ION3（0108試験） – ジェノタイプ1型
ION3では.治療を受けていないジェノタイプ1のCHC患者を対象に.リバビリン併用または非併用の8週間のレディパビル／ソホスブビル投与と12週間のレディパビル／ソホスブビル投与が評価されました。患者さんは1：1：1の割合で3つの治療グループのいずれかに無作為に振り分けられ.HCVの遺伝子型（1a対1b）によって層別化されました。
表7：ION3試験における人口統計学的情報およびベースライン特性
患者分布 LDV/SOF
8週間
(n = 215) LDV/SOF+RBV
8週間
(n = 216) LDV/SOF
12週間
(n = 216) 合計
(n = 647) 年齢（年）：中央値（範囲）53 (2275)51 (2171)53 (2071)52 (2075) 男性 60% (130) 54% (117)59% (128)58% (375) 人種：黒人/アフリカ系アメリカ人 21% (45)17% (36)19% (42)19% (123) 白人 76% (164)81% (176)77% (167)78% (507)Genotype 1a80% (171)80% (172)80% (515)aIL28CC Genotype 26% (56)28% (60)26% (56)27% (172)FibroTestb によるメタビルスコアー F0F133% (72)38% (81)33% (72)35% (225) F230% (65)28% (61)30% (65)30% (191) F3F436% (77)33% (71)37% (79)35% (227) 読めない＆lt; 1% (1)1% (3)0% (0)< 1% (4)a. LDV/SOF 8 週間投与群では.ジェノタイプ 1 のサブタイプが確認されていない患者さんが 1 名いました。
b. FibroTest の欠落のない結果と Metavir スコアの対応：00.31 = F0F1; 0.320.58 = F2; 0.591.00 = F3F4 による。
表8：ION3における試験回答率
LDV/SOF
8週間
(n = 215) LDV/SOF+RBV
8週間
(n = 216) LDV/SOF
12週間
(n = 216) SVR 94% (202/215)93% (201/216)96% (208/216) SVRが得られなかった患者の転帰治療中のウイルス学的障害 0/2150/2160/216 再発a 5% (11/215)4% (9/214)1% (3/216) その他 1% (2/215)3% (1/2/2/3/3)その他 6/216)2% (5/216) Genotype Genotype 1a93% (159/171)92% (159/172)96% (165/172) Genotype 1b98% (42/43)95% (42/44)98% (43/44)a. 再発の分母は治療中の最後の評価でHCV RNA < LLOQが得られた患者数である。人数
b. その他には.SVRが達成されず.ウイルス学的失敗の基準を満たさない患者（例：lost to follow-up）が含まれます。
リバビリンを含まないレディパビル／ソホスブビルの8週間投与は.リバビリンとの併用によるレディパビル／ソホスブビルの8週間投与（治療差0.9％.95％信頼区間：3.9～5.7％）とレディパビル／ソホスブビルの12週間投与（治療差2.3％.97.5％信頼区間：7.2～3.6％）と比較して劣らないことが示された。ベースラインのHCV RNAが600万IU/mLの患者において.レディパビル/ソホスブビルの8週間投与でのSVR12は97％（119/123）.12週間投与では96％（126/131）であり.レディパビルとソホスブビルの併用により.より高い治療効果が得られた。
表9：ION3試験におけるベースライン特性別の再発率.ウイルス学的失敗集団*。
LDV/SOF
8週間
(n = 213) LDV/SOF+RBV
8週間
(n = 210) LDV/SOF
12週間
(n = 211) 性別男性 8% (10/129)7% (8/114)2% (3/127) 女性 1% (1/84)1% (1/96)0% (0/84) IL28 遺伝子型 CC4% (2/56)0% (0/57)0% (0/54) 非CC6% (9/157)6% (9/153)2% (3/157) ベースライン時 HCV RNAa HCV RNA < 600 million IU/mL2% (2/121)2% (3/136)2% (2/128) HCV RNA≥6 million IU/mL10% (9/92)8% (6/74)1% (1/83)* 追跡不能または同意を撤回した患者を除く。
a. HCV RNAの値はRoche社のTaqMan分析を用いて決定された。患者のHCV RNAは診察によって異なる場合がある。
肝硬変の治療歴のない成人を対象とした海外試験：ION1（0102試験） – ジェノタイプ1型
ION1は.肝硬変患者を含むジェノタイプ1型慢性HCV感染症の未治療患者865名を対象に.12週間および24週間のLedipavir/sofosbuvir投与とリバビリン無併用を評価した無作為化オープンラベル試験（1：1：1無作為化）です。肝硬変の有無とHCV遺伝子型（1a対1b）により無作為化された。
表10：ION1試験における人口統計学的情報およびベースライン特性
患者分布 LDV/SOF
12週間
(n = 214) LDV/SOF + RBV 12 週間
(n = 217)LDV/SOF
24週
(n = 217)LDV/SOF+RBV投与 24週間
(n = 217) 合計
(n = 865) 年齢（年）：中央値（範囲）52 (1875)52 (1878)53 (2280)53 (2477)52 (1880) 男性 59% (127)59% (128)64% (139)55% (119)59% (513) レース：黒人/アフリカ系アメリカ人 11% (24)12% (26)15% (15) (32)12% (26)12% (108) 白人 87% (187)87% (188)82% (177)84% (183)85% (735) 遺伝子型 1aa68% (145)68% (148)67% (146)66% (143)67% (582) IL28CC遺伝子型 26% (55)35% (76) 24% (52)34% (73)30% (256) FibroTestb で決定したメタビルスコア F0F127% (57)26% (56)29% (62)30% (66)28% (241) F226% (56)25% (55)22% (47)28% (60)25% (218) F3F447% ( 100)48% (104)49% (107)42% (91)46% (402) 読めない< 1% (1)1% (2)< 1% (1)0% (0)< 1% (4)a. LDV/SOF12週間投与群2名.LDV/SOF+RBV12週間投与群1名.LDV/SOF12週間投与群で1名が該当しました。24週間治療群.LDV/SOF+RBV 24週間治療群の2名で.ジェノタイプ1のサブタイプが確認されていません。
b. FibroTest の欠落のない結果と Metavir スコアとの対応： 00.31 = F0F1; 0.320.58 = F2; 0.591.00 = F3F4 に従っている。
表11：ION1における回答率の検討
LDV/SOF
12週間
(n = 214) LDV/SOF+RBV 12 週間
(n = 217)LDV/SOF
24週
(n = 217)LDV/SOF+RBV 24週間
(n = 217)SVR99％（210/213）97％（211/217）98％（213/217）99％（215/217）SVR達成できなかった患者の転帰治療中のウイルス学的失敗 0/213a0/217< 1% (1/217)0/216 再発b< 1% (1/212)0/217&lt 1％ (1/215)0/216 その他 1％ (2/213)3% (6/217)< 1% (2/217)< 1% (2/217)< 選択したサブグループの SVR 率 Genotype 1a98% (142/145)97% (143/148)99% (144/146)99% (141/143) ) ジェノタイプ1b 100% (67/67)99% (67/68)97% (67/69)100% (72/72) 肝硬変d なし 99% (176/177)97% (177/183)98% (181/184)99% (178/180) あり 94% (32/34)100% (33/33)97% (32/31) 33)100% (36/36) a. LDV/SOF12週投与群から1名.LDV/SOF+RBV24週投与群から1名が除外されたが.いずれもジェノタイプ4の慢性HCV感染症であったためである。
b. 再発の分母は.治療中の最終評価時にHCV RNA < LLOQを有する患者数である。
c. その他には.SVRが達成されず.ウイルス学的失敗の基準を満たさない患者（例：lost to follow-up）が含まれます。
d. 肝硬変の状態が不明な患者は.このサブグループ解析から除外した。
肝硬変および治療歴のある成人の患者を対象とした海外試験：ION2（0109試験） – ジェノタイプ1型
ION2は.HCVプロテアーゼ阻害剤を含むインターフェロンベースのレジメンによる前治療が無効であった肝硬変およびジェノタイプ1型HCV感染症の患者さんを対象に.リバビリン併用または非併用で12週間および24週間のレディパビル/ソホスブビル治療を評価した無作為化オープンラベル試験（1：1：1ランダム化グループによる）です。無作為化群は.肝硬変の有無.HCV遺伝子型（1a vs 1b）.HCV治療歴の有無（再発・破たん.無反応）によって層別化されました。
表12：ION2試験における人口統計学的情報およびベースライン特性
患者分布 LDV/SOF
12週間
(n = 109) LDV/SOF+.
RBV
12週間
(n=111)LDV/SOFの場合
24週
(n=109)LDV/SOF+の場合
RBV
24週
(n = 111) 合計

(n = 440) 年齢（歳）：中央値（範囲）56 (2467)57 (2775)56 (2568)55 (2870)56 (2475) 男性 68% (74)64% (71)68% (74)61% (68)65% (287) レース：黒人／アフリカ系アメリカ人 22% (24)14% (16)16% (17) 18% (20)18% (77) 白人 77% (84)85% (94)83% (91)80% (89)81% (358) ジェノタイプ1a 79% (86)79% (88)78% (85)79% (88)79% (347) 過去のHCV治療 PEGIFN+RBV39%(43)42%(47)53%(58)である。 )53% (59)47% (207)a HCVプロテアーゼ阻害剤+PEGIFN+RBV61% (66)58% (64)46% (50)46% (51)53% (231)aIL28CC 遺伝子型9% (10)10% (11)14% (16)16% (18)13% (55)FibroTest assayed メタビルスコアb F0F114% (15)10% (11)12% (13)16% (18)13% (57) F228% (31)26% (29)28% (31)30% (33)28% (124) F3F458% (63)64% (71)58% (63)54% (60)58% (257) 不可抗力解釈 0% (0)0% (0)2% (2)0% (0)< 1% (2) a. LDV/SOF 24 週治療群の 1 例と LDV/SOF+RBV 24 週治療群の 1 例は.インターフェロンベースの非ポリエチレングリコール系レジメンによる前治療が無効となりました。
b. FibroTest の欠落のない結果を.以下の条件に従って Metavir スコアにマッピングした： 00.31 = F0F1; 0.320.58 = F2; 0.591.00 = F3F4.
表13：ION2における回答率の検討
LDV/SOF
12週間
(n = 109) LDV/SOF+RBV
12週間
(n=111)LDV/SOFの場合
24週
(n = 109)LDV/SOF+RBV
24週
(n=111)SVR94% (102/109)96% (107/111)99% (108/109)99% (110/111)SVRが達成できなかった患者の転帰治療中のウイルス学的失敗 0/1090/1110/109< 1% (1/111) 再発a6% (7/108)4% (4/111)0/18 1090/110 その他b0/1090/111< 1% (1/109)0/111 選択したサブグループのSVR率 Genotype 1a95% (82/86)95% (84/88)99% (84/85)99% (87/88) Genotype 1b87% (20/23)100% (23/23)100% (24/21) 肝硬変なし 95% (83/87)100% (88/88)c99% (85/86)c99% (88/89) 有d86% (19/22)82% (18/22)100% (22/22)100% (22/22) HCV治療歴 PEGIFN+RBV 93% (40/18) 43)96% (45/47)100% (58/58)98% (58/59) HCVプロテアーゼ阻害剤＋PEGIFN＋RBV94% (62/66)97% (62/64)98% (49/50)100% (51/51)a. 再発の分母は治療中の最後の評価でHCV RNA < LLOQを示した患者数である。患者数
b. その他には.SVRが達成されず.ウイルス学的失敗の基準を満たさない患者（例：lost to follow-up）が含まれます。
c. 肝硬変の状態が不明な患者は.このサブグループ解析から除外した。
d. 肝生検で Metavir score = 4 または Ishak score ≥ 5.または FibroTest score > 0.75 および (APRI) > 2 を示した。
表14は.選択したサブグループにおける12週間レジメン（リバビリン併用または非併用）の再発率を示している（前節「ベースラインのHCV耐性関連変異が治療成績に与える影響」も参照）。非皮膚炎患者では.ベースラインでNS5A RAVが存在する場合に限り.リバビリンなしのレディパビル／ソホスブビルによる治療中に再発が発生しました。肝硬変患者では.いずれの治療レジメンでも.またベースライン時のNS5A RAVの有無にかかわらず.再発がみられた。
表14：ION2試験の特定のサブグループにおける再発率
LDV/SOF
12週間
(n = 109) LDV/SOF+RBV
12週間
(n=111)LDV/SOFの場合
24週
(n = 109)LDV/SOF+RBV
24週
(n = 111）治療終了時の奏効者数 108111109110 肝硬変なし 5%(4/86)a0%(0/88)b0%(0/86)b0%(0/88) あり 14%(3/22)18%(4/22)0%(0/22)0%(0/22) ベースラインのNS5A耐性関連置換c なし 3%（3/91）なし d2% (2/94)0% (0/96)0% (0/95)f Yes24% (4/17)e12% (2/17)0% (0/13)0% (0/14) a. ベースラインのNS5A耐性関連多型はこれらの非硬変性再発患者4人全てに存在した。
b. 肝硬変の状態が不明な患者は.このサブグループ解析から除外した。
c. 解析（ディープシーケンスによる）では.EC50が> 2.5倍変化するNS5A耐性関連多型（ジェノタイプ1a HCV感染症ではK24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, P32L, S38F, H58D, A92K/T, Y93C/F/H/N/S）, 一方でジェノタイプ1a HCV感染症ではY93C/F/Sが対象とされました。 /（ジェノタイプ1bのHCV感染症ではL31I/F/M/V.P32L.P58D.A92K.Y93C/H/N/S）です。
d. 3名とも肝硬変であった。
e. 4名とも肝硬変を発症していない。
f. 治療終了時にウイルス量LLOQを達成した1名の患者は.ベースラインのNS5Aデータが欠落していたため.解析から除外した。

ソホスブビル＋リバビリン＋PEG-IFN療法が無効となった前治療歴のある成人を対象とした海外試験（1118試験.ION-4試験）。
ソホスブビル＋リバビリン＋ペグインターフェロンによる前治療が無効であった患者さんに対するレディパビル／ソホスブビル治療の有効性は.合計2つの臨床試験で支持されています。 1118試験では.ソホスブビル＋リバビリン＋PEG-IFNまたはソホスブビル＋リバビリンによる前治療が無効であったジェノタイプ1感染者44名（うち肝硬変12名）に12週間のledipavir/sofosbuvir＋リバビリンによる治療が行われ.SVRは100％（44/44例）でした。ソホスブビル＋リバビリンの前治療が無効であったHIV1型感染者（肝硬変1名を含む）において.レディパビル／ソホスブビルの12週間投与後のSVRは100％（13/13）であった。

日本人成人の肝硬変患者を対象とした海外試験（1903試験）-ジェノタイプ2型
1903試験は.日本で実施された無作為化非盲検試験で.代償性肝硬変の有無を問わずジェノタイプ2（2aおよび2b）の慢性HCV感染者で（インターフェロン治療またはペグインターフェロンベースのレジメンが事前に無効だった被験者を含む）.治療を受けていないまたは治療を受けた日本人被験者において.レディパビル／ソホスブビル12週間投与の効果をソホスブビル＋リバビリンの12週間投与と比較して検証する試験です。その結果を表15に示す。その結果を表15に示す。

表15：1903年の調査における回答率
12 週間（N=131） SOF+RBV 12 週間（N=108） SVR12126/131 (96.2%) 103/108 (95.4%) SVR が達成できなかった被験者の転帰治療期間中のウイルス学的失敗（ブレークスルー.リバウンド.反応なし） 0/1310/108 再発a4/131 (3.1%) 4/107 (3.7%) その他の転帰1 /LDV: Ledipavir, SOF: Sofosbuvir, RBV: Ribavirin。
a. 再発例については.治療中の最終評価時にHCV RNA < LLOQが検出された被験者数を分母とする。
b. その他には.SVR12が達成されず.ウイルス学的失敗の基準を満たさない被験者が含まれます。
* 肝生検.Fibroscan の結果 > 12.5 kPa または FibroTest® のスコア > 0.75 および AST:platelet ratio index (APRI) > 2 により判定される肝硬変をいう。

肝硬変の治療歴のない成人患者を対象とした海外試験：（1701試験） -ジェノタイプ3型
1701試験は.治療を受けていない代償性肝硬変の有無にかかわらず慢性ジェノタイプ3型HCV感染者を対象に.レピディパビル／ソホスブビル＋リバビリンによる12週間の治療の有効性および安全性を評価するためにデザインされた非盲検試験です。 SVR12率は89.2％（99/111例）であった。
表16：ジェノタイプ3感染症患者における奏効率（SVR12）（1701試験）
LDV/SOF+RBV
12週間
(SVR 89% (99/111) SVRが達成されなかった患者の転帰治療中のウイルス学的失敗 0% 再発a7% (8/111) その他4% (4/111) 肝硬変あり 79% (31/39) なし 94% (66/70) 不明 100% (2/2) a. 再発＝治療最終診察時にHCV RNA &lt.が達成されていること。 LLOQであるが.治療後の段階でHCV RNA≧LLOQが確認された。
b. その他には.SVR12が達成されず.ウイルス学的失敗の基準を満たさない被験者が含まれます。
c. 肝生検.Fibroscan の結果 > 12.5 kPa または FibroTest® スコア > 0.75 および AST:platelet ratio index (APRI) > 2 により判定された肝硬変。
肝硬変の治療歴を有する成人および未治療の成人における海外試験：（ELECTRON-2） – ジェノタイプ3
表17：ジェノタイプ3感染症患者における奏効率（SVR12）（ELECTRON-2）

LDV/SOF+RBV
12週間 LDV/SOF
12 週間 SVR 再発aSVR 再発a 未治療例 100％ (26/26)0% (0/26)64% (16/25)33% (8/24) 肝硬変のない患者 100% (20/20)0% (0/21)71% (15/21)25% (5/20) 肝硬変患者 100% (6/6)0% (0/5)25% (5/20) 1/4）75％（3/4）治療 82％（41/50）16％（8/49）NSNS 肝硬変のない患者 89％（25/28）7％（2/27）NSNS 肝硬変のある患者 73％（16/22）27％（6/22）NSNS：検討されていない。
a. 再発の分母は.治療中の最終評価時にHCV RNA < LLOQを有する患者数である。

1119試験およびELECTRON-2試験（0122試験コホート2.5群）の肝硬変の有無を問わない成人における海外試験 – Genotypes 4, 5, 6
1119試験およびELECTRON-2試験（0122試験コホート2.グループ5）は.肝硬変の有無にかかわらず.PEGIFN＋リバビリン＋/-HCVプロテアーゼ阻害剤による治療歴のない患者.または治療歴のある患者を対象としました。
治療レジメンは12週間のLedipavir/sofosbuvir（リバビリンなし）であった（表18）。
表18：レディパビル／ソホスブビル12週間投与によるジェノタイプ4.5.6型HCV感染症患者の奏効率（SVR12）。
試験 GTnTEaSVR12 再発b 肝硬変全体試験 1119 44450% (22/44)93% (41/44)100% (10/10)7% (3/44)Study 111954149% (20/41)93% (38/41)89% (8/9)5% (2/40)Study 0122 (ELECTRON2) ) 6250% (0/25) 96% (24/25) 100% (2/2) 4% (1/25) a. TE: 治療を受けた患者数。
b. 再発の分母は.治療中の最終評価時にHCV RNA < LLOQを有する患者数である。
成人HCV/HIV共感染者を対象とした海外試験：ION4（0115試験）
ION4は.ジェノタイプ1または4の慢性HCV感染症患者およびHIV1との同時感染患者を対象に.リバビリンを含まないLedipavir/sofosbuvirによる12週間の治療の安全性および有効性を評価する非盲検の臨床試験です。 PEGIFN＋リバビリン＋HCVプロテアーゼ阻害剤.またはsofosbuvir＋リバビリン＋PEGIFNによる治療が無効であった患者を対象とした治療。エムトリシタビン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とエファビレンツ.リルピビリンまたはラルテグラビルの併用による安定したHIV1型抗レトロウイルス療法を受けている患者さんです。
年齢中央値は52歳（範囲：26～72）.82％が男性.61％が白人.34％が黒人.75％がジェノタイプ1aのHCV感染.2％がジェノタイプ4の感染.76％が非CC IL28B対立遺伝子（CTまたはTT）を持ち.20％が代償性肝硬変を有していました。治療を受けたことのある患者さんは55％でした。
表19：ION-4試験における奏功率
LDV/SOF
12週間
(n = 335) SVR 96% (321/335)a SVRが達成されなかった患者の転帰治療中のウイルス学的障害1% (2/335) 再発b3% (10/333) その他1% (2/335) 特定のサブグループにおけるSVR率肝硬変患者 94% (63/67) 治療経験のある肝硬変患者 98% (46/47) ) a. ジェノタイプ 4 の HCV 感染者 8 例が試験に参加し.全員が SVR12 を達成した。
b. 再発の分母は.治療中の最終評価時にHCV RNA < LLOQを有する患者数である。
c. その他には.SVRが達成されず.ウイルス学的失敗の基準を満たさない患者（例：lost to follow-up）が含まれます。
成人HCV/HIV共感染者 – エラジケート
ERADICATEは.HIVに感染したジェノタイプ1のCHC患者50名を対象に.Ledipavir/sofosbuvirの12週間投与を評価する非盲検試験です。全例がHCVフリーで肝硬変を有しておらず.26％（13/50）がHIV抗レトロウイルス療法を受けておらず.74％（37/50）がHIV抗レトロウイルス併用療法を受けていました。中間解析の時点で.40名の患者さんが治療後12週に到達し.SVR12は98％（39/40）でした。
肝移植待機患者および移植後の患者を対象とした海外試験：SOLAR1およびSOLAR-2
SOLAR-1およびSOLAR-2は.肝移植を受けたジェノタイプ1および4のHCV感染者および／または肝疾患の悪化した患者を対象に.12週間および24週間のLedipavir/Sofosbuvirとリバビリンの併用を評価する2つの非盲検臨床試験です。研究デザインは両試験とも同じである。被験者は.肝移植の有無と肝障害の重症度によって.いずれかのグループ（7人）に分けられた（表19参照）。 CPTスコアが12点の被験者は除外された。各群において.被験者は1：1の割合で.それぞれ12週間または24週間のlidipivir/sofosbuvir + ribavirinの投与を受けるよう無作為に割り付けられた。
人口統計学的情報とベースライン特性は.治療群間で十分にバランスがとれていた。 670人の治療対象者のうち.年齢中央値は59歳（範囲：21〜81歳）.77％が男性.91％が白人.平均肥満度は28kg/m2（範囲：18〜49kg/m2）.ジェノタイプ1および4のHCV感染者はそれぞれ94％と6％.78％がこれまでのHCV治療が無効であった。非代償性肝硬変（移植前または移植後）の被験者のうち.スクリーニング時のCPTグレードBとCの割合はそれぞれ64％と36％であり.24％がベースラインのMELDスコア>15であった。
表20：SOLAR1およびSOLAR-2試験におけるジェノタイプ1型HCV感染者のプール奏効率（SVR12）。
LDV/SOF+RBV
12週間
(n = 307)a,bLDV/SOF+RBV
24週
(n = 307)a,b 移植前のSVRSVR CPT B87% (45/52)92% (46/50)CPT C88% (35/40)83% (38/46) 移植後 Metavir score F0-F395% (94/99)99% (99/100)CPT Ac98% (55/56)96% (51/53) CPT Bc89% (41/46)96% (43/45)CPT Cc57% (4/7)78% (7/9)FCH100% (7/7)100% (4/4)a. 治療後12週以前に移植を受け.移植前の最後の測定でHCV RNA < LLOQがあった12名の被験者は除外された。
b. 肝硬変が進行しておらず.肝移植を受けていない被験者2名は.いずれの治療群の組み入れ基準も満たさなかったため.除外した。
CPT A = CPTスコア5-6（代償型）.CPT B = CPTスコア7-9（代償型）.CPT C = CPTスコア10-12（代償型） c. CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = fibrosing biliary hepatitis.である。
SOLAR-1試験およびSOLAR-2試験には.ジェノタイプ4の慢性HCV感染者40名が参加し.12週間または24週間の治療後のSVR 12は.肝移植後の減圧性肝硬変のない被験者でそれぞれ92％（11/12）および100％（10/10）.減圧性肝硬変の被験者（肝臓移植前および後）ではそれぞれ60％（6/10）と75％（6/10）となっています。 6/10）.75％（6/8）であった。 SVR12が達成できなかった7名のうち.3名が再発し.3名とも肝硬変が悪化していたため.12週間のLedipavir/sofosbuvir + ribavirinによる治療が行われました。
SVR12が肝機能に及ぼす影響を評価するため.SVR12を達成し.データが入手可能なすべての非代償性肝硬変患者（n = 123）において.治療前と治療後12週目のMELDおよびCPTスコアの変化を分析した。
MELDスコアの変化：12週間のLedipavir/sofosbuvir +リバビリン投与でSVR12を達成した被験者のうち.治療前と治療後12週目のMELDスコアにそれぞれ57%（70/123）.19%（23/123）が改善または変化なし.ベースラインでMELDスコア15以上だった被験者32人のうち59%（20/123）は.ベースラインで15以上.12週目で15未満だった。 MELDスコアの改善が観察された主な理由は.総ビリルビンの改善であった。
CPTスコアと評点の変化：12週間のLedipavir/sofosbuvir +リバビリン投与でSVR12を達成した被験者のうち.治療前と治療後12週目のCPTスコアが改善または変化しなかった割合はそれぞれ60%（74/123）.34%（42/123）で.ベースラインでCPT C肝硬変だった被験者32人のうち53%（17/32）では治療後12週のCPTスコアに変化がなかった。ベースラインでCPT C肝硬変だった32名のうち.治療後12週目には53％（17/32名）がCPT B肝硬変になり.ベースラインでCPT B肝硬変だった88名のうち.治療後12週目には25％（22/88名）がCPT A肝硬変になりました。 CPTスコアの改善が観察された主な理由は.総ビリルビンとアルブミンの改善であった。
12歳～18歳の未治療および治療中の思春期患者を対象とした海外試験：（1116試験）
ジェノタイプ1型の慢性HCV感染者100名を対象とした第2相非盲検試験（1116試験）では.12歳から< 18歳までのHCV感染青年を対象にleidipavir/sofosbuvirの有効性が評価されました。合計80名（80％）が未治療で.20名（20％）が治療を受けています。本試験では.すべての患者さんに12週間のLedipavir/sofosbuvirによる治療が行われました。
人口統計学的情報とベースライン特性は.未治療の患者と治療した患者でバランスが取れていた。 100名の治療対象者のうち.年齢中央値は15歳（範囲：12～17歳）.63％が女性.90％が白人.7％が黒人.2％がアジア人.13％がヒスパニック／ラテン系.平均体重61.3kg（範囲：33.0～126.0kg）.55％がベースラインのHCV RNA値が800以上であり.HCV RNA値が100以上となりました。 000 IU/mL.81％がジェノタイプ1aのHCV感染.76％が非CC IL28B対立遺伝子（CTまたはTT）.1％が既知の肝硬変を有していた。ほとんどの患者（84％）が垂直感染で感染していた。
全体のSVR12率は98％（未治療例98％［78/80］.治療例100％［20/20］）であった。合計2/100人の患者（2％.いずれの患者も治療を受けていない）がSVR12を達成しなかった（診察の欠席が原因）。ウイルス学的失敗を経験した患者はいなかった。
[薬理学と毒性学］。
薬理作用
Ledipavirは.HCV NS5Aタンパク質（HCVウイルスソームRNAの複製とアセンブリに必要）の阻害剤である。 NS5Aは酵素的に機能しないため.LedipavirのNS5Aに対する阻害作用は生化学的手法では確認されていない。 In vitroの耐性選択試験および交差耐性試験から.Ledipavirの作用機序はNS5Aを標的とするものであることが示唆されています。
Sofosbuvirは.HCV NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ（ウイルス複製に必要）の阻害剤である。ソホスブビルは.細胞内で薬理活性を有するウリジン類似体である三リン酸（GS 461203）に代謝され.NS5BポリメラーゼによりHCV RNAに埋め込まれて複製を停止するヌクレオチド前駆体医薬品である。生化学的解析の結果.GS-461203は.遺伝子型1b.2a.3aおよび4aのHCVの組換えNS5Bのポリメラーゼ活性を50％阻害濃度（IC50）0.7-2.6μMで阻害した。 GS-461203はヒトDNAおよびRNAポリメラーゼ阻害剤でもなくミトコンドリアRNAポリメラーゼ阻害剤でもない。
抗ウイルス活性
臨床分離株のNS5A及びNS5B配列をコードする全長又はキメラレプリカに対するライジパビル及びソホスブビルのEC50値の詳細を以下の表21に示す。
表21：キメラレプコンに対するレイジパビルとソホスブビルの活性
遺伝子型レプリコンレジパビル活性（EC50.nM）ソホスブビル活性（EC50.nM）安定型レプリコン NS5A 一過性レプリコン中央値（範囲）a 安定型レプリコン NS5B 一過性レプリコン中央値（範囲）a 遺伝子型1a 0.0310.018 (0.0090.085)4062 (29128)Genotype 1b 0.0040.0 (0.0090.085) 0.0090.085 (0.0090.085) 1.0090.1 (0.0090.085) 1.0090.1 (0.0090.085) 0.0090.1 (0.0090.086) 006 (0.0040.007)110102 (45170) 遺伝子型 2a21249-5029 (1481) 遺伝子型 2b16530b-15b-genotype 3a168-5081 (24181) 遺伝子型 4a0.39-40-genotype 4d0.60-genotype 5a0.15b-15b-genotype 6a1.1b-14b – 遺伝子型 6e264b – a. 患者分離株の NS5A または NS5B を持つ一過性のレプリコン。
b. 遺伝子型2b.5a.6a及び6eに由来するNS5A遺伝子を有するキメラレプリカを用いたレピディパビル.及び遺伝子型2b.5a又は6aに由来するNS5B遺伝子を有するキメラレプリカを用いたソホスブビル。
薬剤耐性
Leidipavirに対する感受性が低下したHCVレプリコンは.ジェノタイプ1aおよび1bの細胞培養でスクリーニングされています。遺伝子型1aおよび1bでは，major NS5AのY93H置換に関連して，ledipavirに対する感受性が低下していた． NS5A RAVの標的変異導入により.1aの遺伝子型ではQ30H/R.L31I/M/V.P32L.Y93T.1bの遺伝子型ではP58D.Y93Sが.100倍から1000倍の感度変化を引き起こす置換が確認されました。遺伝子型1aではM28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S, 遺伝子型1bではA92K, Y93Hなど.1,000個の置換がある。
1b.2a.2b.3a.4a.5a.6aなど複数の遺伝子型の細胞培養において.sofosbuvirに対する感受性が低下したHCVレプリコンが選択されています。調査したすべてのレプリコン遺伝子型において.sofosbuvirに対する感受性の低下は.S282Tのprimary NS5Bへの置換と関連していた。 8つの遺伝子型のレプリコンにおいて.S282T置換の標的変異誘発により.対応する野生型と比較して.ソホスブビルに対する感受性が2〜18倍.ウイルス複製能力が89〜99％低下した。生化学的解析では.S282T置換を発現する遺伝子型1b.2a.3aおよび4aの組み換えNS5Bポリメラーゼは.対応する野生型と比較してGS-461203に対する感受性が低下していた。
交差抵抗
レディパビルはNS5Bのソホスブビル耐性関連置換S282Tに対して完全な活性を示したが，NS5Aのレディパビル耐性関連置換はすべてソホスブビルに完全感受性を示した．ソホスブビル.レディパビルともに.NS5B非ヌクレオシド阻害剤.NS3プロテアーゼ阻害剤など作用機序の異なる他の種類の直接作用型抗ウイルス剤の耐性置換に対して十分に有効であった。レディパビルに耐性のあるNS5Aを代用すると.他のNS5A阻害剤の抗ウイルス活性が低下する場合があります。
毒性試験
遺伝毒性
ライジパビル又はソホスブビルのエームス試験.ヒト末梢血リンパ球染色体異常試験及びマウス小核試験において陰性であること。
生殖毒性
ラットにおけるLedipavirの10.30及び100mg/kg/日の投与量では.交配及び受胎能力に対する悪影響は認められなかった。 100 mg/kg/day（ヒト臨床用量曝露量の約 3 倍）の雌ラットにのみ.黄体数.着床数.生存胚数のわずかな減少が見られ.母体の一過性の体重減少および摂餌量の減少に関連していた。胚・胎児発生毒性試験において.ラットでは100 mg/kg/日.ウサギでは180 mg/kg/日までの用量（それぞれヒト臨床用量曝露量の約4倍.2倍）で催奇形性は認められなかった。ラットの周産期毒性試験において.100mg/kg/日までの用量で母体及び胚・胎児の発達毒性は顕著に認められなかった。レピジパビルは母乳中に分泌される。
ソホスブビルは，ラットにおける20，100および500 mg/kg/日の用量で胚・胎児発生および生殖能に影響を与えず，500 mg/kg/日の用量における主要な循環代謝物（GS-331007）の曝露量はヒト臨床用量における曝露量の約8倍であった。最高用量では，ラット（500 mg/kg/day）およびウサギ（300 mg/kg/day）において催奇形性は認められなかった。胎児への影響は認められませんでした。
発がん性
レディパビル
レディパビルはトランスジェニックマウスで6ヶ月間の発がん性試験を行い.発がん性は認められませんでした。ライジパビルの2年間のラットがん原性試験において.雄ラットは100 mg/kg/日.雌ラットは30 mg/kg/日までの用量で薬剤関連腫瘍の発生率の有意な増加は認められず.ラットの高用量における曝露量はヒト1日投与量の10倍（雄）及び4倍（雌）であった。
ソホスブビル
マウスおよびラットの2年間の発がん性試験において.雄で600mg/kg/日.雌で200mg/kg/日までの用量.雄で750mg/kg/日までの用量では発がん性は認められなかった。ラットの曝露量は.ヒトの1日投与量の13倍（雄）.17倍（雌）であった。
薬物動態] 薬物動態
吸収量
HCV感染患者にレディパビル／ソホスブビルを経口投与した場合.レディパビルの血漿中濃度の中央値は投与後4時間に観察された。ソホスブビルは速やかに吸収され.投与後約1時間で血漿中濃度のピーク（中央値）が観察されました。 GS331007の血漿中濃度の中央値は投与後4時間に観察された。
HCV感染患者を対象とした母集団薬物動態解析に基づく幾何平均定常状態AUC024は.leidipavir（n = 2,113）.sofosbuvir（n = 1,542）およびGS331007（n = 2,113）でそれぞれ 8,530, 1,380 および 12,500 ng-h/mL となり.leidipavirは.sofosbuvir（n = 4,542）の定常状態におけるAUC024の平均値は.leidipavur （n = 2,113) で 0.3 mg/Lでした。ソホスブビルとGS331007のAUC024およびCmaxは健康成人およびHCV感染者でほぼ同じであった。HCV感染者では健康成人（n = 191）に比べて24％低いAUC024が観察された。
中国人被験者（n = 206）を対象とした集団PK解析によると.定常状態のAUC0-24はledipavir（n = 206）.sofosbuvir（n = 56）およびGS-331007（n = 206）でそれぞれ11,400.1,590および14,200 ng/h/mLであった。
食品への影響
ライジピビル/ソホスブビル単回投与時のソホスブビルのAUC0infは.空腹時に比べ中脂肪食または高脂肪食で約2倍高かったが.ソホスブビルのCmaxには有意差はなかった。そのため.ハーボニーは食事に関係なく投与することができます。
流通
レディパビル及びソホスブビルは.肝吸収トランスポーター（有機カチオントランスポーター（OCT）1.有機カチオントランスポーターポリペプチド（OATP）1B1又はOATP1B3）の基質ではない。 GS331007は有機アニオントランスポーター（OAT）1又はOAT3.OCT2等の腎トランスポーターの基質ではない。臨床試験で達成された濃度では.レディパビルはOATP 1B1または1B3.BSEP.OCT1.OCT2.OAT1.OAT3.多剤・毒物排出（MATE）1トランスポーター.多剤耐性タンパク質（MRP）2またはMRP4などの肝臓トランスポーターを阻害するものではありません。ソホスブビル及びGS331007は薬物トランスポーターであるPgp.BCRP.MRP2.BSEP.OATP1B1.OATP1B3.OCT1の阻害剤ではなく.GS331007はOAT1.OCT2及びMATE1の阻害剤ではありません。
レディパビルのヒト血漿蛋白質への結合率 > 99.8%. 健常者に[14C]レディパビル90 mgを単回投与したときの血漿中放射能比は0.51から0.66であった。
ソホスブビルのヒト血漿タンパク質への結合率は.薬物濃度に依存せず.1 µg/mL～20 µg/mL の範囲で約 6165%であった。ヒト血漿中では，GS331007の蛋白結合率は極めて低いものであった。健常者に[14C]ソホスブビル400 mgを単回投与したときの[14C]放射能の血中/血漿中比は約0.7であり.[14C]ソホスブビルの血中/血漿中比は約0.5であった。
生体内変換
In vitroにおいて.ヒトCYP1A2.CYP2C8.CYP2C9.CYP2C19.CYP2D6及びCYP3A4によるレイジパビルの代謝は検出されなかった。不明なメカニズムによる酸化的な代謝の遅れの兆候が観察されている。 14C]Ledipavir90mgの単回投与後.全身への曝露はほぼ親剤由来であった（> 98%）。また.糞便中のLedipavirは未変化体が主体であった。
ソホスブビルは肝臓で広範に代謝され.薬理学的に活性なヌクレオシドアナログ三リン酸GS-461203を形成する。活性代謝物は認められなかった。代謝活性化経路は.ヒトヒストンAまたはカルボキシルエステラーゼ1によるカルボニルスター画分の加水分解.ヒスチジン3量体ヌクレオシド結合タンパク質1によるリン酸アミド切断が順次起こり.ピリミジンヌクレオチド生合成経路でリン酸化が行われるものです。脱リン酸化によりヌクレオチド代謝物GS331007が生成するが.効率的に脱リン酸化されず.in vitroでの抗HCV活性を欠く。レディパビル／ソホスブビルでは.GS331007が全身曝露量の約85％を占めています。ソホスブビルおよびGS331007は.UGT1A1およびCYP3A4.CYP1A2.CYP2B6.CYP2C8.CYP2C9.CYP2C19およびCYP2D6酵素の基質または阻害剤ではありません。
消去
14C]レディパビル90 mgを単回経口投与したときの糞便及び尿中[14C]放射能の平均回収率は87％であり.大部分の放射能は糞便から回収された（86％）。レディパビルの未変化体の糞中への排泄量は投与量の平均70％.酸化的代謝物M19は投与量の2.2％であった。これらのデータから.未変化体であるレディパビルの胆汁排泄が主排泄経路であり.腎排泄が副排泄経路（約1％）であることが示唆された。健康なボランティアにおけるレディパビル／ソホスブビルの終末半減期中央値は.レディパビル／ソホスブビルの空腹時投与で47時間であった。
14C]ソホスブビル400 mgを単回経口投与したときの平均総回収率は92％以上であり.尿.糞及び呼気中にそれぞれ約80％.14％及び2.5％が回収されました。尿中に回収されたsofosbuvir用量の大部分はGS331007（78％）であり.さらに3.5％がsofosbuvirとして回収されました。このデータから.GS331007の主な排泄経路は腎臓であり.その大部分は活発に分泌されていることが示唆された。 leidipavir/sofosbuvir投与後のsofosbuvirおよびGS331007の終末半減期中央値はそれぞれ0.5時間および27時間であった。
レディパビル及びソホスブビルは.肝吸収トランスポーター（有機カチオントランスポーター（OCT）1.有機カチオン輸送ポリペプチド（OATP）1B1又はOATP1B3）の基質ではない。 GS-331007は腎トランスポーター（有機アニオントランスポーター（OAT）1又はOAT3含む）及びOCT2の基質ではない。
レディパビル／ソホスブビルがin vitroで他の薬剤に影響を与える可能性
臨床試験で達成された濃度では.ledipavirはOATP 1B1または1B3.BSEP.OCT1.OCT2.OAT1.OAT3.多剤・毒物排出（MATE）1トランスポーター.多剤耐性タンパク質（MRP）2またはMRP4などの肝臓トランスポーターの阻害剤ではありません。ソホスブビル及びGS-331007は薬物トランスポーターであるP-gp.BCRP.MRP2.BSEP.OATP1B1.OATP1B3.OCT1の阻害剤ではなく.GS-331007はOAT1.OCT2及びMATE1の阻害剤ではありません。
ソホスブビル及びGS-331007は.CYP及びウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素（UGT）1A1酵素の阻害剤及び誘導剤ではありません。
特殊な集団における薬物動態
人種と性別
ledipavir.sofosbuvir.GS331007のいずれにおいても.人種による臨床的な薬物動態の違いは確認されませんでした。ソホスブビルおよびGS331007では.性別による臨床的な薬物動態の違いは確認されませんでした。リジパビルのAUCおよびCmaxは.男性に比べて女性で77％.58％高かったが.性別とリジパビルの曝露量との関連性は臨床的に重要ではないと考えられた。
高齢者
HCV感染患者を対象とした母集団薬物動態解析では.解析対象年齢範囲（18～80歳）において.ledipavir.sofosbuvirおよびGS331007の曝露量に対する年齢の臨床的関連性は認められませんでした。 Leidipavir/Sofosbuvirの臨床試験では.65歳以上の患者235人（患者数の8.6％）が対象となりました。
腎臓障害
重度の腎機能障害を有するHCV陰性患者（Cockcroft-Gault法によるeGFRが30mL/min，CrCl［範囲］中央値が22［1729］mL/min）を対象にレディパビル90mgの単回投与時の薬物動態を検討した。健康な被験者および重度の腎障害を有する患者において.Ledipavirの薬物動態に臨床的に関連する差異は認められなかった。
血液透析を必要とするESRDの軽度（eGFR≧50かつ< 80 mL/min/1.73 m2）.中等度（eGFR≧30かつ< 50 mL/min/1.73 m2）.高度（eGFR < 30 mL/min/1.73 m2）およびHCV陰性の患者に400 mgを単回投与して検討した結果.HCV陰性患者の場合.1.5 mgの用量で投与することが可能でした。ソホスブビル単回投与後の薬物動態。腎機能正常者（eGFR > 80 mL/min/1.73m2）と比較して.軽度.中等度.重度の腎機能障害者では.ソホスブビルのAUC0infがそれぞれ61%.107%.171%高く.GS331007のAUC0infがそれぞれ55%.88%.451%高くなりました。 ESRD患者では.腎機能が正常な患者と比較して.ソホスブビルのAUC0infは血液透析の1時間前に投与すると28％高く.血液透析の1時間後に投与すると60％高かった。 GS331007は血液透析により約53％の抽出率で効果的に除去された。ソホスブビル400mgを単回投与した後.血液透析により4時間で投与量の18％が除去される。重度腎障害またはESRDの患者におけるソホスブビルの安全性および有効性は確立していない。
肝機能障害
重度の肝障害（CPTクラスC）を有するHCV陰性患者を対象に.leidipivir 90 mgの単回投与時の薬物動態を検討した結果.leidipivir 90 mgの単回投与時の薬物動態は.leidipivir 90 mgの単回投与時とほぼ同等であった。 HCV感染患者を対象とした母集団薬物動態解析では.肝硬変（代償性肝硬変を含む）はライジパビルの曝露量に臨床的に関連する影響を及ぼさないことが示されました。
中等度及び重度の肝障害（CPTクラスB及びC）を有するHCV感染患者を対象に.sofosbuvir 400 mgを7日間投与した際の薬物動態を検討した。 HCV感染患者集団の薬物動態解析では.肝硬変（代償性肝硬変を含む）がsofosbuvirおよびGS331007の曝露量に臨床的に関連する影響を及ぼさないことが確認されました。また.代償性肝硬変を含む肝硬変においては.ソホスブビルおよびGS331007の曝露による臨床的な影響は認められませんでした。
小児
12～18歳の青年期におけるleidipavir/sofosbuvir（90mg/400mg）投与時のleidipavir.sofosbuvirおよびGS-331007の曝露量は.第2/3相試験における成人の場合とほぼ同じであった。 12 歳未満の小児におけるレディパビル.ソホスブビル及び GS-331007 の薬物動態は決定していない（「用法・用量」の項参照）。
ストレージ
30℃以下で保存してください。
パッケージング
高密度ポリエチレン（HDPE）製ボトル.ポリプロピレン製連続ねじ込み式小児用キャップ.内面は誘導活性化アルミニウム箔.フィルムコート錠28錠.シリカゲル乾燥剤.ポリエステル綿ストッパー入り。
1箱にはフィルムコート錠28錠入りのボトルが1本入っています。
[有効期限
48ヶ月
標準
輸入登録基準：JX20160413
承認番号
輸入医薬品登録証番号
[メーカー
ギリアド・サイエンシズ・アイルランド UC
アイルランド.コーク州.カリグトヒル.IDAビジネス＆ランプ.テクノロジーパーク
電話番号：00353 214825913
ファックス：00353 214825518

医薬品副作用被害届
ギリアド（上海）ファーマシューティカルテクノロジー有限公司
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