ビスフォスフォネートの共通点と個性的な点
動作原理
ビスフォスフォネートは.ピロフォスフォネート分子の安定な類似体である。 破骨細胞はミネラル化した骨基質に集積し.酵素による加水分解で骨吸収を引き起こすが.ビスフォスフォネートは破骨細胞を介した骨吸収を抑制する作用がある。 ビスフォスフォネートは.破骨細胞の成熟を阻害し.成熟破骨細胞の機能を抑制し.骨吸収部位での破骨細胞の凝集を抑制し.腫瘍細胞の拡散.浸潤.骨基質への接着を阻害する。
効能・効果
1.高カルシウム血症
2.骨の痛み。
3.骨関連事象（SRE）の治療と予防。 骨関連事象（SRE）は.乳がんの骨転移を有する患者さんのQOLに重大な影響を及ぼすもので.病的骨折.脊髄圧迫.骨痛緩和や病的骨折・脊髄圧迫の予防・治療のための放射線治療.骨格手術.骨痛治療のための抗がん剤レジメン変更.悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症などが挙げられます。 現在.乳がんの骨転移に対してビスフォスフォネートを使用するのは.主にSREの発生を抑えることが目的です。
ビスフォスフォネートは.乳がんの骨転移の治療に有効であることが臨床試験で証明されています。 現在では.英国のNICE（National Institute for Clinical Recommendations for Treatment Options：国立医療技術評価機構）が推奨する.進行乳がんの骨合併症の治療に広く使用されています。 そして.その後の臨床研究により.ビスフォスフォネートが乳がんの骨転移を有する患者さんの骨関連事象（SRE）を予防できることが実証されました。 したがって.乳癌骨転移で予想生存期間が3ヶ月以上.クレアチニンが3.0mg/dL以下の場合は.治療に必要な化学療法およびホルモン療法と併用して.速やかにビスフォスフォネートを投与する必要があります。
ビスフォスフォネートの化学構造は.中心の炭素原子に結合する側鎖に違いがあり.ビスフォスフォネート系の薬剤の臨床活性や有効性は様々です。
ビスフォスフォネートの第一世代は.30年前に臨床応用されたクロドロネートに代表されます。
用法・用量：クロドロン酸二ナトリウム.経口 1600 mg/日.3C4 週間。クロドロン酸二ナトリウムは主に腎臓から排出されるので.クロドロン酸投与中は十分な水分摂取を保つことが重要である。 クロドロン酸二ナトリウムカプセルは丸呑みすること。 なお.1日1回1600mgの投与が推奨されるが.1日1回1600mgを超える場合は.超過分を2回に分けて投与することが推奨される。 いかなる場合においても.クロドロネートは.カルシウムまたは他の2価の陽イオンを含む牛乳.食物または医薬品と一緒に服用してはならない。これらの物質は.クロドロネートの吸収を低下させるからである。
第二世代は.パミドロン酸二ナトリウムやアレンドロン酸などの含窒素ビスフォスフォネート系薬剤で.第一世代よりも骨吸収抑制作用が強くなっています。
用法・用量：パミドロネート 60～90 mg を 2 時間以上かけて 1～4 週間かけて静脈内投与する。
第3世代では.複素環構造を持つ含窒素ビスフォスフォネートのゾレドロン酸と.環状構造を持たない含窒素薬のイバンドロン酸が.第2世代よりさらに強度と有効性を向上させました。
用法・用量
ゾレドロン酸 4mg iv>15分.1 / 3-4 週間。
Ibandronate 6mg iv>15分.1 / 3-4 週間。
1.転移性骨疾患に対するイバンドロン酸の効能・効果
通常用量：6mgを15分以内に1回／3-4週間ごとに点滴静注する。
2.イバンドロン酸のローディング用量（Loading Dose）：イバンドロン酸のローディング用量は.激しい痛みを伴う転移性骨痛の患者さんに迅速な緩和をもたらすことが可能です。
現在.海外ではイバンドロン酸の静注用と経口用が販売されており.イバンドロン酸6mgの静注用とイバンドロン酸50mgの経口用は同等であり.ビスフォスフォネートの経口用は在宅での投与や経口化学療法剤.内分泌剤との併用が容易であることが特徴である。
5.2 ビスフォスフォネートの適応と使用時期
専門家の意見
ビスフォスフォネート製剤が推奨される
ビスフォスフォネートは推奨されない
骨転移による高カルシウム血症
骨転移による骨痛
ECT異常.X線（またはCT.MRI）異常で骨転移が確認された場合
ECT異常.X線は正常だが.CTやMRIで骨破壊が見られる。
骨痛の症状がなくても.骨破壊の画像診断が可能
X線が正常で.CTやMRIで骨破壊が見られないECTの異常
骨転移の危険性のある患者（乳酸脱水素酵素高値またはアルカリフォスファターゼ高値の患者）
5.3 ビスフォスフォネート製剤の使用方法と注意事項
1.ビスフォスフォネートを使用する前に.患者の血清電解質レベルを検査し.特に血中クレアチニン.血清カルシウム.リン酸.マグネシウム及びその他の指標に重点を置いて検査する必要がある。
2.第1世代のクロドロネート.第2世代のパミドロネート.第3世代のゾレドロン酸.イバンドロネートは.いずれも乳がんの骨転移の治療に役立つことが臨床研究により明らかになっています。 いずれも高カルシウム血症.骨痛.骨転移関連事象の予防および治療に使用することができます。 第3世代のビスフォスフォネートであるゾレドロン酸やイバンドロネートは.臨床研究により.有効性が高く.毒性が低く.使いやすいという利点があることが分かっています。
3.薬物療法の選択は.患者の全身状態.受けている疾患や併用療法を総合的に考慮する必要があります。 ゾレドロン酸やイバンドロン酸の静脈内投与は.点滴時間が短いという利点があります。
4.ビスフォスフォネートは.放射線療法.化学療法.内分泌療法.鎮痛剤と併用することができます。
5.ビスフォスフォネートの長期使用は.毎日500mgのカルシウムとビタミンDの補給に留意すること。
6.軽度から中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス＞30ml/min）の患者には投与量の調節は必要ないが.重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス＞30ml/min）の患者には.各製品の指示に従い.投与量の調節軽減や点滴時間の延長が必要である。
7.ビスフォスフォネート系薬剤の長期投与により.少数の患者において顎骨壊死のリスクが報告されていることから.本剤使用前の口腔内検査.日常の口腔清掃に注意し.本剤服用中は抜歯を含む口腔外科手術を行わないよう留意すること。
5.4 投与期間と投与中止の適応症
1.投与期間：乳癌に使用されるビスフォスフォネートの骨関連事象発生までの期間の中央値は6～18カ月であることが研究により示されており.投与期間は少なくとも6カ月であることが望ましい。
2.投与中止の適応症
使用中に観察された副作用で.明らかにビスフォスフォネートに関連するもの。
治療中の腫瘍の悪化.他の臓器への転移.生命を脅かすこと。
臨床医が必要と判断した場合。
ただし.他の治療で骨痛が緩和されたからといって.中止の適応にはなりません。
5.5 生化学的マーカー
現在.いくつかの生化学的マーカーは.医師がビスフォスフォネートによる治療に対する患者の反応を理解するのに役立つかもしれませんが.現在.科学分野に限定されており.臨床での使用は推奨されていません。
5.6 臨床情報および専門家の意見
1.骨転移の予防におけるビスフォスフォネートの役割
ビスフォスフォネートの骨転移の予防に関する臨床研究は現在も進行中ですが.ビスフォスフォネートは骨転移の予防に効果があり.内臓転移の予防にも効果がある可能性が示唆された研究があります。 したがって.しかし.骨転移の画像的証拠を持たない患者.および骨外転移を呈しているが骨転移の証拠を持たない患者に対しては.ビスフォスフォネートは現在推奨されていない。
2.乳がん手術後の補助療法としてのビスフォスフォネート製剤
In vitroの研究では.ビスフォスフォネートは抗腫瘍効果があることが示されているが.臨床研究はまだ進行中である。 乳癌手術後の標準的な放射線療法.化学療法.内分泌療法後にビスフォスフォネートを追加することにより.骨転移.さらには内臓転移のリスクを低減できることが小規模試験で示されていますが.大規模試験はまだ完了していないため.現時点では乳癌手術後の補助療法としてビスフォスフォネートは推奨されません。
3.乳がん患者における抗腫瘍療法誘発性骨量減少（CTIBL)
がん治療誘発性骨量減少（CTIBL）は.高齢者.化学療法後.ホルモン療法.特に卵巣抑制療法やアロマターゼ阻害剤治療後に起こりうる.真剣に取り組むべき臨床問題で.ASCO骨健康ガイドラインによれば.骨密度（BMD）を測定し ASCO ガイドラインでは.65 歳以上.または 60-64 歳で.骨粗鬆症の家族歴.体重 70Kg 未満.外傷性骨折の既往.その他の危険因子のいずれかを持つすべての患者に対し.定期的な BMD 検査を推奨しています。 また.ASCO ガイドラインでは.年齢に関係なく.次のような治療を受ける閉経後女性に対し.骨粗鬆症の治療を受けている場合.BMD 検査を行うことを推奨しています。 AI療法を受けている閉経後の女性.閉経前の女性.早発閉経を引き起こす可能性のある治療（化学療法.卵巣除神経）を受けている患者には.年齢に関係なくBMDを定期的に確認する必要があります。 BMD スコア（T-Score）が-1.0 以上の患者さんには.ビスフォスフォネートの使用は推奨されません。 骨粗鬆症に対するビスフォスフォネートの使用は.骨転移の場合と同じではなく.3～6ヶ月ごとに使用することができ.治療後のBMDスコアの変化に応じて調整されます。 一方.乳がん患者さんは.年齢や治療により骨粗鬆症のリスクがあるため.医師は定期的に骨の健康状態を評価する必要があり.現在.骨粗鬆症予防のためのビスフォスフォネートの使用は推奨していません。
4.骨関連事象の発生後.さらなる骨関連事象の発生を防ぐために薬を変更するかどうかという問題
ある特定の骨関連事象（高カルシウム.骨手術.放射線治療）の後.臨床試験では観察的エンドポイントとしてビスフォスフォネートの使用を中止しますが.臨床現場では中止せず継続すべきですが.特定の種類のビスフォスフォネートを使用中にSREによって増悪した最初の骨転移の後.他の種類のビスフォスフォネートへの切り替えが検討される場合があります。 専門家の中には.スイッチングの有用性をより多くの臨床研究データで裏づける必要があると考える人もいます。