トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は.エストロゲン受容体（ER）.プロゲステロン受容体（PR）.HER-2が陰性に発現する乳がんで.乳がん全体の10～20％を占める.侵攻性で予後不良な独立した臨床病理学的タイプと考えられています。 転移性トリプルネガティブ乳がんでは.内分泌療法や抗HER2標的療法が利用できないため.依然として化学療法が主な治療手段ですが.患者さんによっては.抗血管新生標的療法を選択される場合もあります。 トリプルネガティブ乳がんは.治療法の選択肢が少なく予後不良であることから.乳がん治療の分野では依然として困難でホットな研究テーマとなっています。トリプルネガティブ乳がんが特定の化学療法剤に感受性があることを証明する信頼できる証拠はないので.現在のガイドラインでは.化学療法を受けていないトリプルネガティブ乳がんに対しては.依然としてアントラサイクリンとパクリタキセルを用いた化学療法を推奨しています。 白金製剤の作用機序は.DNAに直接結合して鎖内または鎖間の架橋を引き起こし.二本鎖DNAを解離させて細胞の成長停止を引き起こし.場合によっては細胞死を誘導することです。 二本鎖DNA損傷の修復には.BRCA1とBRCA2の両方のタンパク質が関与する相同組換え修復過程が必要であり.BRCA1またはBRCA2のいずれかに変異があると.相同組換え修復に異常が生じることになります。 BRCA1またはBRCA2変異を持つ細胞の特徴の一つは.DNA架橋剤に感受性があることです。BRCA変異乳がん患者は.すべての播種性乳がんの患者よりもトリプルネガティブ乳がんの割合が高くなります。現在.BRCA変異乳がんの転移性トリプルネガティブ乳がんに対するプラチナ系薬剤の役割を探る研究があります。2014年のサンアントニオ乳がん学会( SABCS社から.進行性トリプルネガティブ乳がんまたはBRCA1/2変異乳がんのファーストライン治療におけるカルボプラチン対ドセタキセルの臨床試験（TNT試験）の結果が報告されました。） その結果.非選択トリプルネガティブ乳がんにおいて.主要観察項目（客観的効率性）および副次的観察項目（無病生存期間）は.両剤ともほぼ同等であり.有意差は認められませんでした。 一方.BRCA遺伝子変異を有する43名の患者を対象とした試験では.カルボプラチン投与群の方がドセタキセル投与群よりも有意に高い客観的有効率が示されました。 本研究は.非選択トリプルネガティブ乳癌において.カルボプラチンはドセタキセルより優れていないが.BRCA1/2変異を有する患者においてカルボプラチン治療の有意な利点があることを示唆するものである。 BRCA検査を受けていないトリプルネガティブ乳がんにおいて.白金系化学療法レジメンが優先されるかどうかは.依然として議論の余地がある 2015年3月.転移性トリプルネガティブ乳がんの初回治療としてシスプラチン＋ゲムシタビンレジメンとパクリタキセル＋ゲムシタビンレジメンを比較した無作為化対照第3相臨床試験CBCSG006試験の結果を中国の学者がLancetOncologyに報告した。 無作為化比較第III相臨床試験。 再発した原発性トリプルネガティブ乳がん患者240名を対象とし.そのほとんどが（ネオ）アジュバント期にアントラサイクリン（80％以上）および／またはパクリタキセル（60％以上）による治療を受けていた患者です。 その結果.PFSはシスプラチン＋ゲムシタビン群がパクリタキセル＋ゲムシタビン群に比べ有意に良好であることがわかりました。 本試験は.トリプルネガティブ乳がん.特にアジュバント期にアントラサイクリンとパクリタキセルによる治療を受けた患者さんに対して.初回化学療法はシスプラチンとゲムシタビンの併用が望ましい可能性を示唆するものです。 E2100.AVADO.RIBBON-1の3つの第III相臨床試験の結果は.転移性乳がん治療におけるbevacizumabの重要性を確認するものです。 これら3つの試験の結果.ベバシズマブ＋化学療法（パクリタキセル.ドセタキセル.アントラサイクリン.カペシタビン）は.化学療法単独に比べてPFSの点で有意に優れていることが示された。 これらのトリプルネガティブ乳がん621例のメタアナリシスでは.ベバシズマブと化学療法の併用によりPFSは有意に延長したが.OSに関しては.ベバシズマブは依然としてトリプルネガティブ乳がんにおいて優位性を示さないことが示された。 無作為化比較第III相臨床試験であるTANIA試験では.ファーストラインのベバシズマブと化学療法の併用が有効な患者さんにおいて.化学療法のみと比較してベバシズマブ＋化学療法群で有意な中央値の延長が認められましたが.全生存期間に関するデータはまだ得られていません。 これらの試験結果は有望ですが.経済的側面や副作用の観点から.長期的にベバシズマブ治療を継続することが正当化されるかどうかについては.依然として議論の余地があります。 ソラフェニブやスニチニブなど.血管新生阻害作用を有する他の低分子チロシンキナーゼ阻害剤は.臨床試験で部分的に有効性を示していますが.大規模臨床試験でのさらなる検証が必要です。 臨床では.トリプルネガティブ乳がん患者.特に腫瘍量が多く病勢進行が速い患者には.ベバシズマブと化学療法の併用が考慮されるかもしれない。 PARP阻害剤の探索が必要である。 BRCA欠損細胞では.相同組み換え修復経路の障害により代替DNA修復経路がより重要となっている。 ポリ（アデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ-1）（PARP1）は.DNAの一本鎖切断修復に重要な酵素で.BRCA1/2変異を有する乳がん患者さんほど感受性が高いと言われています。 2009年ASCO年次総会で発表されたトリプルネガティブ乳がんを対象としたイニパリブの第II相臨床試験の結果は.ゲムシタビン／カルボプラチンとの併用により.トリプルネガティブ転移性乳がん患者のPFSおよびOSを有意に延長するという.有望なものでした。 PFSとOSが確認されましたが.第III相臨床試験では同様の結果は得られませんでした。 現在.BRCA1/2変異転移性乳がんの治療において.Olaparibと医師が選択した化学療法レジメンを比較する無作為化対照第III相臨床試験（D0819C00003）が進行中です。 トリプルネガティブ乳がんを含む.HER2陰性およびBRCA1/2変異乳がん患者様310名を予定しています。 この研究の最終結果は.トリプルネガティブ乳がんの新たな治療戦略を提供する可能性があります。 2014年サンアントニオ乳がん学会（SABCS）にて.転移性トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対するPD-1免疫療法キイトルーダ（ペムブロリズマブ）の最初の初期データが.第Ib相試験（KEYNOTE-012）のコホートの1つから発表されました。 このコホートでは.PD-L1発現が陽性の再発またはTNBCに対するキイトルーダ単剤療法を検討しました。 その結果.キイトルーダはPD-L1陽性トリプルネガティブ乳がんに対して優れた抗腫瘍活性を示し.全奏効率は18.5％となり.本プロジェクトの研究者は近い将来.第II相臨床試験を実施する予定です。 治療指針としての遺伝子型別は.2011年にLehmannらが遺伝子解析によって初めて導入し.トリプルネガティブ乳がんを基底様1（BL1）.基底様2（BL2）.免疫調整（IM）.間葉系（M）.間葉系幹（MSL）.管状アンドロゲン受容体（LAR）の6亜型と.低用量亜型に分類することができました（図1）。 UNS)です。 トリプルネガティブ乳がんのサブタイプの特性に応じて適切な治療法を選択するための探索的知見がある。例えば.DNA損傷修復に欠陥があるBL1サブタイプはプラチナ製剤やPARP阻害剤で優先的に治療し.Mサブタイプ.BL2サブタイプ.MSLサブタイプは複数のシグナル経路が活性化しておりmTOR阻害剤.Src阻害剤.増殖因子阻害剤で治療することが可能である 2014年のSABCS学会で報告された第II相臨床試験（TBCRC）では.トリプルネガティブ乳がん424例をスクリーニングし.そのうち28例がアンドロゲン受容体陽性であることが判明しました。 アンドロゲン受容体拮抗薬治療は.トリプルネガティブ乳癌に投与することができます。 転移性トリプルネガティブ乳がんの治療は難しく.現在も化学療法が主体となっています。 トリプルネガティブ乳がん患者の中には.BRCA1/2変異を有し.DNA修復に欠陥がある患者もいるため.プラチナベースの化学療法レジメンは.BRCA1/2変異トリプルネガティブ乳がん患者にとって有益である可能性があります。 また.ベバシズマブは.一部のトリプルネガティブ乳がんに対する治療選択肢となる可能性があります。 また.PARP阻害剤やPD-1抗体などの治療薬も臨床研究中であり.トリプルネガティブ乳がんの患者さんに新たな治療の機会を提供することが期待されます。