原発性肝細胞癌に対するインターベンション治療の現状と進歩

原発性肝細胞癌（HCC）は消化器系によくみられる悪性腫瘍であり.発生率が高く.再発率が高く.予後不良であり.5年生存率は極めて低い。肝細胞癌に対するインターベンション治療の現状と進歩について概説する。
1.1 経カテーテル的肝動脈化学塞栓療法経カテーテル的肝動脈化学塞栓療法(TACE)は.現在.中期から末期の肝細胞癌に対する主な治療法であり.その原理は.腫瘍に血液を供給する動脈を塞栓することによって腫瘍を虚血壊死させ.縮小させることである。主な適応は.外科的根治切除が不可能で肝機能が良好.門脈血栓症がない.腫瘍容積が全肝の70％を超えない.第2期切除を希望する.術後予防などで重度の肝機能障害や腎機能障害がない.などである。 TACEは重度の肝機能障害や腎機能障害がある患者には適さないが.腫瘍が再発・転移しやすく.複数回の治療が必要になることが多いという欠点がある。
近年.超微小カテーテル技術の応用により.肝区域または肝下区域塞栓療法が実現し.有効性がさらに向上している。TACEを施行した切除不能肝細胞癌患者8510例を日本人研究者が解析した結果.生存期間中央値は34カ月で.1年.3年.5年.7年後の生存率はそれぞれ82％.47％.26％.16％であった。 1年生存率は92.5％.2年生存率は88.9％であり.門脈癌血栓症の患者でもTACEを行うことで平均生存期間を9.5ヶ月延長でき.1年生存率は25％であった。
1.2熱化学塞栓療法は.正常細胞は45℃以上に加熱されると死滅し始めるのに対し.腫瘍細胞は一般的に40℃～43℃にしか耐えられないという細胞の熱感受性の違いに基づいている。同時に.がん組織内の活性酸素種を増加させ.あらゆる段階のがん細胞を死滅させることができる。また.血液中のTリンパ球やNK細胞の数を急速に増加させることができ.腫瘍の転移を制御する上でプラスの役割を果たすことができる。短期効率と1年生存率はそれぞれ79.2％と50.0％に達した。適応：原発性および転移性孤立性腫瘍：直径3cm未満または3病変未満：直径3～8cm.3病変未満.大量の腹水.重度の黄疸および肝不全.重度の凝固機能障害は禁忌である。肝切除の前にPVEが広く行われており.有効性が確認されている。しかし.肝細胞癌の病変が広範囲に及ぶものがあるため.PVEを行っても残存肝はまだ機能的な必要性を十分に補うことができず.現時点ではTACEが補完的な治療法として望ましい。
2.非血管インターベンション療法
主に経皮的局所焼灼療法を指し.すなわち.経皮的肝経皮ルートから腫瘍標的領域まで焼灼針を刺し.化学的および／または物理的方法を用いて腫瘍床を破壊するもので.主に以下のものが含まれる。
2.1 化学的アブレーション
2.1.1 経皮的腫瘍内無水エタノール注入：化学的アブレーションであり.治療のメカニズムは無水エタノールのタンパク質凝固作用と二次的な微小血管塞栓作用であり.腫瘍内の抵抗は周囲の肝組織よりも低いため.無水エタノールは腫瘍内によく広がり.治療的役割を果たすことができ.低コスト.安全.合併症が少ないという利点があり.肝領域のどの部分でも実施可能である。腫瘍径が2cm未満の患者に対しては.根治切除術と同等の90％～100％の治療効果が得られ.腫瘍径が3cm未満で腫瘍数が3個以下の患者に対しては.経皮的エタノール注入（PEI）後の5年生存率は64.7％に達するが.腫瘍径が大きい場合には完全な不活性化が困難な場合が多いという欠点がある。新しい切除針は.18Gの針棒と3本の引き込み可能なサブ針で構成され.各針棒には4つの注入孔がある。 12個の注入孔は同時に注入されるため.直径5cmまでの腫瘍まで拡散させることができるが.それでも繰り返し治療が必要である。
無水エタノールと酢酸の注射は.どちらも即座に組織の壊死を引き起こし.その結果.注射針の周囲にタンパク質壊死膜が形成され.薬剤の拡散が制限され.腫瘍内に均一に分布させることが困難になる。フランスで行われた単施設臨床試験では.小型肝細胞癌の治療に対する透視下CTガイド下経皮的酢酸注入は.低リスクで最近の有効性が良好であり.腹水や重度の凝固機能障害を有する患者にも使用可能であることが示されたが.肝細胞癌の高い再発率と病変の多点発生がこの手技の臨床応用を制限している。現在.酢酸焼灼術は中国では淘汰され.日本でも一部の国で使用されているのみである。 PEIとTACEにはそれぞれ特徴があり.TACEは腫瘍を一度に不活化することが困難で.再発率や転移率が高く.TACEを繰り返すと肝機能障害も悪化する。PEIは正常な肝機能を損なわず.ヨード油欠乏域の治療に有効であるが.腫瘍内での無水エタノールの拡散に限界があるため.大きな肝細胞癌には適さない。 TACEとPEIの併用はお互いの長所を補い合うことができ.どちらも単独治療と比較して生存率が有意に改善する。
2.2 物理的アブレーション
2.2.1 経皮的ラジオ波焼灼療法：
経皮的ラジオ波焼灼療法は.腫瘍に対する低侵襲温熱療法の新しい技術である。研究によると.RFAは腫瘍の血管新生を阻害し.腫瘍の血液供給を減少させ.腫瘍の成長を制限することができるので.腫瘍の血管新生の段階で腫瘍の進行を止めることがRFAの治療メカニズムの1つである。これはRFAのもう一つの重要な治療メカニズムである。
RFAの近年の主な進歩は.マルチフォーク電極針.クラスター電極針.冷却装置付き電極針の臨床応用により.組織の炭化が減少し.治療効果が向上したことです。完全切除率は92.5％に達し.術後1年.2年.3年.4年.5年の累積生存率はそれぞれ95.1％.85.6％.75.7％.60.7％.47.5％であった。 RFAとPEIの適応が類似していることから.Serorらは両者の有効性を比較したところ.2年全生存率はそれぞれ91.2％.70.8％であり.有意差があり.RFAはPEIよりも有効であることが示唆された。このことは.1個で直径5cm以下の小肝細胞癌.または腫瘍数が1〜3個で直径3cm以下の小肝細胞癌では.RFAの総合的有効性がPEIよりも優れているというDorosの報告と一致している. 小型肝細胞癌.手術不能または再発肝細胞癌.転移性肝細胞癌はすべてRFA治療の適応である。また.柴田らの対照試験では.小型肝細胞癌に対するTACEとRFA併用療法は.RFA単独療法と比較して有効性に差はなく.併用療法は必要ないと結論している。
消化管に隣接する肝細胞癌病変や横隔膜上部に位置する肝細胞癌病変.巨大な血管に囲まれた肝細胞癌病変など特殊な部位の肝細胞癌に対しては.RFAはリスクの高い手技であり.PEIはこのような症例に対する治療法の候補となる。 RFAは0.5〜2.8％の針管留置を引き起こすと報告されているが.針管焼灼術はこの合併症をほぼ回避できる。重度の肝機能障害.大量の腹水.凝固機能障害.びまん性肝細胞癌.妊娠.ペースメーカー装着の患者はRFA禁忌と考えるべきである。肝細胞癌の新しい治療法であるRFAは.大規模なサンプル.前向き対照研究.長期追跡研究が不足しており.RFAの有効性をいかに向上させるかが臨床上の大きな課題となっている。
2.2.2 経皮的マイクロ波焼灼療法：
経皮的マイクロ波凝固療法（PMCT）は.複数の針と他の方法の組み合わせにより.1回で腫瘍を不活性化する量を大幅に増加させ.肝細胞癌の非外科的治療においてますます重要な役割を担っており.その原理はRFAと類似している。 PMCTの原理はRFAと似ており.腫瘍組織の温度を上昇させ.変性させ.凝固壊死させるもので.加熱効率が高く.有効凝固域が大きく.コンフォーマル調節が強く.完全壊死が可能で正常肝組織へのダメージが少ないなどの利点がある。しかし.RF群の治療回数はマイクロ波群より有意に少なく.治療時間はマイクロ波群より有意に長い。 2005年.米国肝臓学会はRFAとPEIを肝癌治療のガイドラインに加えた。
2.2.3高密度焦点式超音波：
高密度焦点式超音波（HIFU）の臨床応用は前立腺肥大症の治療から始まり.1997年末には.中国がこの独立した知的財産技術を腫瘍の臨床治療に率先して使用し.中国がこの分野で研究水準を高めた。 HIFUの臨床応用は前立腺肥大症の治療から始まった。その作用機序は.超音波の可視性.組織浸透性.焦点などの物理的特性を利用し.その加熱効果.キャビテーション効果.機械的効果により.体外から深部の腫瘍組織を直接破壊し.局所腫瘍組織温度の急激な上昇（最高65℃以上）と細胞内タンパク質の急速な凝固を引き起こし.不可逆的な腫瘍細胞死をもたらすことである。 HIFU治療とTACEとの併用は.HCCにおいてTACE群よりも有意に有効であり.重篤な合併症もなく.安全な手技である。HIFUは深部の腫瘍も治療可能であるが.治療に時間がかかり.不規則な断端がある腫瘤に対しては.呼吸運動により治療が “off-target “となり.効果に影響することがある。
また.経皮的穿刺レーザー焼灼術もあるが.その効果は出力と作用時間に関係する。他の熱焼灼療法と比較すると.組織凝固範囲が小さく.大きな腫瘍では焼灼時間が長すぎるため.他の熱焼灼法の普及により臨床的には漸減している。
2.3 低温焼灼療法
主にアルゴンヘリウムナイフ・クライオアブレーション(AHSCA)：1850年.Arnottが進行性乳癌や子宮頸癌の局所治療に凍結食塩水(約-18℃～24℃)を低温媒体として適用し.腫瘍が縮小し疼痛が軽減したことを報告した。これは.腫瘍の治療に凍結療法を用いるパイオニアとなった。その原理は.2つのメカニズムを通して腫瘍壊死効果をもたらすことである。細胞損傷は主に凍結融解サイクルの有害作用によって瞬時に生じ.進行性の微小循環不全は血管損傷と血流停滞を引き起こし.組織壊死をもたらす。正確な位置決め.正確な温度制御.タイムリーなモニタリングの利点により.肝細胞癌治療の新しい分野を切り開いた。さらに.AHSCAは身体の抗腫瘍免疫機能を刺激することができる：手術後.腫瘍の高分子抗原成分は明らかに減少し.低分子タンパク質抗原とマクロファージが増加し.INFとPGEの活性が増強され.Ma Zhigangらは.治療後に腫瘤の81.2％が縮小または空洞を形成し.AFPの66.7％が陰性化し.手術後6ヶ月の生存率が76.9％に達したことを示した。クライオアブレーションは確かに短期的には腫瘍負荷の軽減に有効であり.生存率も手術に匹敵するが.その有効性を十分に評価するためには長期の臨床追跡調査が早急に必要である。
AHSCAの効果に影響する因子には.標的組織の損傷温度と凍結再治療率.切除回数.組織の物理的パラメータ.コールドナイフの半径などがある。組織の物理的パラメータ（血液灌流速度.代謝速度など）が異なると.形成される氷球の直径も異なる。したがって.AHSCAを実施する際には.異なる組織間の凍結および再加温特性の違い.腫瘍の大きさおよび位置を十分に考慮し.治療計画を個別に立てて有効性を確保できるようにすべきである。
各種切除術の合併症と安全性評価については.合併症と死亡率は低いというのが一般的なコンセンサスであり.多施設共同研究によると.物理的切除術の死亡率は約0.1-0.5％であり.重篤な合併症と軽度の合併症の発生率はそれぞれ2.2-3.1％と5％-8.9％である。結論として.アブレーションは肝細胞癌に対する比較的安全な治療法である。
3.標的治療
基礎医学研究の絶え間ない進歩に伴い.肝細胞癌のインターベンション治療は臨床研究から基礎研究へと徐々に進歩し.新世代の分子標的薬が臨床に応用され.インターベンショナルラジオロジーと組み合わされることで.より優れた有効性と幅広い応用の展望が得られるようになった。分子標的薬は.その標的と性質から.以下のカテゴリーに分類される：低分子の上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害薬.抗EGFRモノクローナル抗体.抗HER-2モノクローナル抗体.Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害薬。
3.1 インターベンショナル・ターゲット・セラピー
131I メトトレキサマブ（リカルチン）は.肝細胞癌の放射線誘導療法に使用される新しい131I標識モノクローナル抗体である。この抗体の標的抗原であるHab18G/CD147は.腫瘍の浸潤と転移に重要な役割を果たす肝細胞癌特異的抗原であり.モノクローナル抗体が標的抗原に特異的に結合することで.癌細胞の転移・再発チャネルを減少させる。放射性131Iを腫瘍細胞に導入して腫瘍細胞への直接照射効果を得るだけでなく.抗体依存性細胞傷害効果によって腫瘍細胞を死滅させ.そのエフェクター細胞によるマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の分泌を阻害してがん細胞のさらなる拡散を防ぐという.二重の効果を達成することができる。肝細胞癌の治療におけるリカルチンの臨床試験と初期臨床応用は.有効性.安全性.実行可能性を示し.血液供給のあるすべてのタイプの肝細胞癌で一定の腫瘍縮小率を示し.近年.放射性微小球と微粒子技術の動脈注射による新しい治療戦略として浮上している。
3.2 全身性標的治療
ソラフェニブは.肝細胞癌の治療薬として初めてFDAから承認された唯一のマルチターゲット.マルチキナーゼ阻害薬であり.腫瘍の再発と転移を阻害することで生存期間を延長することが証明された最初の治療薬である。 movs2.8mo）.忍容性も良好であり.ソラフェニブとアドリアマイシンを併用した第I相および第II相試験でも.アドリアマイシンと比較して病勢進行が延長する傾向を示し.併用療法の有効性が確認された。今後.ソラフェニブを従来の手術.TACE.その他の分子標的治療薬とどのように組み合わせて効果を最大化するかが.注目し取り組むべき重要な課題であり.以下のような研究結果が示されている。進行肝細胞癌に対するソラフェニブとインターベンション（TACE.RFAなど）の併用は.腫瘍の奏効率を高め.病勢進行を延長させ.患者にとって明らかな臨床的利益をもたらす。肝細胞癌の異なる増殖経路や浸潤経路を阻害するために.他の分子標的薬も開発段階や臨床試験段階にあり.臨床的に有望である。
3.3 遺伝子治療とは.特定の標的細胞で本来発現していない遺伝子を発現させたり.特異的な方法で異常発現した遺伝子をオフにしたり抑制したりすることで病気を治療することを指し.腫瘍治療のホットスポットとなっている。主な方法としては.自殺遺伝子治療.がん遺伝子の導入（p53やras.mysなどのアンチセンス遺伝子など）治療.免疫因子遺伝子治療（IL-2.GM-CSF.IFNなど）.RNA干渉技術などがある。
さらに.いくつかの漢方薬は肝細胞癌の臨床効果を改善することができ.特に低侵襲介入.放射線治療.化学療法などで.患者の臨床症状を改善し.副作用を軽減し.生存期間を延長することなどができ.参考に値する。
結論
現在.肝細胞癌の治療にはより成熟したインターベンション治療法があり.それぞれに利点がある。 TACEと他のインターベンション治療を順次統合的に組み合わせることで.有効性が向上することが認められているが.多くの具体的な技術的ルートは臨床で標準化されておらず.より良い予後を得るためには.治療プロトコールの標準化と個別化を統一するために.より多くのランダム化比較試験が必要であり.それは確信できる：今後.肝細胞癌の基礎研究が深化し.肝細胞癌の診断と治療の技術が進歩するにつれて.インターベンショナルラジオロジーと分子生物学的治療法の組み合わせは発展する見込みがあり.肝細胞癌の治療が新しい時代を迎えることは間違いないと思われる。