消化管間質腫瘍（GIST）は.消化管内のカジャール間葉系細胞から発生する腫瘍群である。 チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であるイマチニブの登場は.GISTの治療パラダイムに革命をもたらし.NCCN.ESMO.中国のGIST専門家コンセンサスでは.中～高リスクGISTに対して術後1～3年間アジュバンド標的療法を行うべきとされています。
実際.新しい臨床エビデンスが発表され.再発リスクの高い症例に対する術後補助療法の最適なタイミングはまだ決定していません。 さらに.Z9001遺伝子検査と予後に関する研究の発表により.完全切除後のGIST患者に対する個別の補助治療レジメンを開発するために遺伝子検査を利用することが好まれます。エクソン9変異例では補助治療の効果を得るために高い投与量が必要となり.エクソン11変異例では補助治療による再発・転移のリスクが著しく減少します。
イマチニブが臨床使用されて10年以上が経過した現在.再発転移が徐々に増加しており.このような患者群に対して.QOLの向上と生存期間の延長を目的とした合理的な治療戦略を策定することが臨床上の緊急課題となっています。 外科的に切除された再発性転移性GISTに対する標的療法。
1.イマチニブ第一選択治療。
2002年に行われた多施設共同オープン第II相臨床試験（B2222試験）により.標準治療量のイマチニブ400mg/日でGISTの病勢コントロール率が83.7％に達することが初めて示され[1].生存期間中央値は57ヶ月.9年生存率は35％に達しました[2]。 フランス肉腫グループによる無作為化比較第III相臨床試験（BFR14試験）の結果.イマチニブ治療を受けた転移性GIST患者では.治療中断群と比較して.投与継続により無増悪生存期間中央値が延長することが示されました（p<0.05< span="">）［3］。
一般に.TKIによる前治療歴のない転移再発GIST症例に対しては.イマチニブ400mg/dを優先的に投与すべきとされており.TKIによる前治療歴のある患者には.まず遺伝子検査で変異の種類を明確にし.エクソン9変異を有する患者には.イマチニブ800mg/dが推奨されます。
欧州のEU-AUS試験では.手術不能または転移性のGIST患者946名を対象に.イマチニブ400mg/日投与群と800mg/日投与群に無作為に割り付け.エクソン9変異を有する患者には800mg/日投与により無増悪生存期間を延長し.高い全生存率を達成できることが示されました。 北京大学付属癌病院のデータと我々の臨床現場から.国民が800mg/日の投与強度に耐えることは難しく.一般的には600mg/日の投与が推奨されます。
2.スニチニブによるセカンドライン治療。
2006年.Demetriらは.イマチニブによる二次治療でスニチニブが無効となったGISTを対象とした国際多施設共同無作為化比較試験の結果を報告しました。スニチニブ治療群はプラセボ群と比較して患者の進行までの期間中央値を大幅に改善（27.3週.6.4週）.治療群の患者の全生存期間もコントロール群と比較して良好（73.9週.35.7週）となっています。 中国における最新の単施設研究によると.イマチニブ耐性後にスニチニブを投与された45名の患者の治療3ヶ月後の完全寛解率.部分寛解率.病勢安定率はそれぞれ15.6%.8.9%.46.7%でした。多因子解析により.エクソン9変異と野生型患者ではエクソン11変異患者より無増悪生存率と全体生存率が優れていました（P＜0.05＜）。span=””>）となります。
また.スニチニブを投与されたイマチニブ耐性患者48名を対象とした国内試験では.50mg/日を4週間投与し2週間停止する投与法と37.5mg/日継続経口投与法の2つの投与法の有効性が分析され.エクソン9変異のある患者はエクソン11変異のある患者よりも予後良好であり.スニチニブ37.5mg/日継続経口投与法は安全性と信頼性が高いと示されました。 再発転移性GISTにおける外科的治療の位置づけ
近年.進行したGISTの治療は.手術に代わって標的治療が主流となっています。 しかし.標的治療による完全寛解率はまだ満足できるものではなく.一部の患者さんでは原発性または二次性抵抗性が生じる可能性があり.進行性GISTの治療における手術の位置づけを再評価する必要があります。 標的治療後に進行性疾患（PD）を有する進行性GISTに対する外科的切除は.依然として生存期間を延長する可能性があることが.メタアナリシスにより示されています。
再発・転移性GIST患者に対する術前TKIは腫瘍サイズを有意に縮小し.治療効果および外科的切除率と正の相関がある。 効果のある患者には早期の外科的介入が望ましく.PDを発症すると完全切除は困難である。 An らは.進行性 GIST の 249 例をレトロスペクティブに解析し.そのうち 35 例に腫瘍縮小術（切除病変が 75％以上）を施し.追跡調査の結果.イマチニブに先立つ腫瘍縮小術は患者の予後を改善しないことが示されました。 したがって.イマチニブは.局所進行性GISTの第一選択薬であり続けるべきです。
RTOG S0132試験では.ネオアジュバント・イマチニブ治療を受けたGIST患者の術後合併症率は10％未満でした。追跡期間中央値5.1年で.イマチニブ治療でSDまたは部分寛解（PR）を得たGIST患者は.再手術＋イマチニブ補助療法後の無増悪生存期間（PFS）が約3年.全生存期間（OS）が5年超でした[10]。 COMVIA試験では.再発転移性GISTの患者さんにおいて.手術と術後のイマチニブ投与により.イマチニブ単独投与よりも無再発生存期間が有意に延長することが示され.標的療法と手術の併用が標的療法単独よりも効果的であることが示唆されました。
肝転移は再発転移性GISTの中で最も多く.TKI治療ができない場合（経済的理由やアレルギーなど）.GISTの肝転移に対して手術が非外科的治療より優れていることを確認した直接的な対照試験はありませんが.消化器肉腫に関するこれまでの研究に照らし合わせると.外科的治療が非外科的治療より有意に優れているとされています。 GISTを含む肉腫の肝転移は外科的切除が最適であるが.高周波治療は外科的切除を行った場合よりも局所再発や肝内転移の割合が高いという研究報告がある。
外科手術ができないGISTの肝転移については.スローンケタリング社の過去20年間のデータによると.TKIが普及する以前は.GIST患者の26％しか外科的に切除可能な肝転移がなかったという。 完全寛解.部分寛解.病勢安定はそれぞれ5.8％.50.7％.32.4％であった。 III.手術と標的治療との併用
再発転移性GISTに対しては.標的療法が常に治療の第一選択であり基本であり.継続されるべきものです。 外科的治療は補助療法としての役割しかない。BFR14試験のサブグループ解析では.術前にイマチニブを投与した局所進行性GISTの36%で手術が行われたが.手術を行わなかった患者と比較してOSおよびPFSに有意差はなかった。 国内の単施設レトロスペクティブ解析では.外科的に切除可能な局所進行性GIST患者において.術前のイマチニブ投与により.病勢コントロール率93.3%.R0切除率86.7%.5年全生存率83%という結果が得られています。 高リスクの切除可能な原発性GISTに対して.有利な治療手段となる可能性があります。
全身状態が良好でTKI療法による病勢コントロールが良好な症例や局所進行のみの症例を外科手術の対象として選択することは.安全かつ確実な方法です。 手術の原則は.可能な限りR0またはR1を達成することです。当センターの経験に基づき.手術の安全性を確保し.術中出血や術後吻合部の瘻孔のリスクを低減するために.イマチニブ投与患者は術前1週間.スニチニブ投与患者は2週間服用を停止する必要があります。 再発転移性GISTの場合.R0またはR1切除が困難であり.原則として全例術後薬物療法を継続する。 服薬の開始時期については明確な決まりはありませんが.欧米の医師はできるだけ早く服薬を開始することを推奨し.国内の専門家は一般的に術後2～4週間で服用を開始することを推奨しています。 標的治療
イマチニブとスニチニブが無効で外科的切除が不可能な転移再発GIST患者を対象とした最近の無作為化プラセボ対照第III相臨床試験では.イマチニブ400mg/日を再度投与するグループ41例とプラセボグループ40例に無作為に分け.追跡期間中央値は5.2カ月。結果として.PFS期間の中央値は.イマチニブを投与した患者1.8カ月に対して プラセボ群ではわずか0.9ヶ月（p=0.005）であり.プラセボ群の37名がイマチニブ群にクロスオーバーした。
イマチニブ投与群で最も多く見られたグレード3の有害事象は貧血でした（29％対8％）。 著者らは.再発転移性GISTの患者さんは標準的な複合型キナーゼ阻害剤に対して耐性を獲得しているものの.複合型阻害剤に感受性のあるクローンが病巣内に残っており.したがって.この患者群ではイマチニブの継続使用により疾患の進行速度を遅らせることができると結論付けています。
イマチニブとスニチニブによる治療が無効となった転移性再発GIST患者を対象とした国際多施設共同無作為化プラセボ対照第III相臨床試験（GRID）では.マルチキナーゼ阻害剤投与群（レゴラフェニブ群）（199例）とプラセボ群（66例）に分け.結果.PFS中央値は投与群で4.8カ月.対照群で0.9カ月しかありませんでした（p <0.0001）。プラセボで進行した85名の患者がレゴラフェニブ群にクロスオーバーされました。治療群で最も多かったグレード3の有害事象は.高血圧（23%）.手足皮膚反応（20%）および下痢（5%）でした。
最新の発表された多施設共同第II相臨床試験では.イマチニブおよびスニチニブ治療が無効となったGIST患者25名にpazopanib（パゾパニブ）800mg/日を経口投与し.48％がSDを達成.PFS期間中央値1.9ヶ月.全生存期間中央値10.7ヶ月.全体的に忍容性が高く副作用も期待できないことが示されました。
以上のことから.再発転移性GISTの症例では標的治療を優先し.TKIによる治療歴のある症例では遺伝子検査を行い.変異の種類を特定する必要があることがわかりました。 エクソン9変異のある人は高用量のイマチニブで治療し.イマチニブ耐性が明らかな人はスニチニブで治療すべきです。 外科的介入はあくまで補助的治療として行うべきであるが.標的疾患のコントロールが十分な症例や局所進行のみの症例には.可能な限りR0またはR1切除を達成することを原則に.手術を考慮することもある。 Regorafenibとpazopanibは.標準治療が無効なGISTの患者さんに有効であることが示されています。