消化管間質腫瘍（GIST）は.消化管に発生する間葉系由来の腫瘍で.軟部肉腫の一群である。 欧米諸国の統計によると.GISTの年間発生率は約10万分の1～2であり.肉腫全体の約1/5を占め.単一の肉腫の中で最も多いタイプになっています。
1998年に日本人研究者が本疾患の病態を発見し.KITタンパク質を比較的特異的に発現するこの稀な腫瘍を.消化管に発生する多くの間葉系腫瘍と区別してから.すでに15年以上が経過しています。 近年.症例数の増加や経験の蓄積に伴い.無症状や手術中に偶然発見された小さなGISTが見つかることも珍しくありません。
2006年以降.いくつかの病理学的研究により.直径1cm以下の胃GISTは中高年に多く.その発見率は最大で3％～35％であることが確認されています。 これは.臨床GISTの発生率よりかなり高い。 このような少量生産のGISTは.近年.臨床家の注目を集めています。 本稿では.小型GISTに関する現在の理解について.我々の見解を述べる。
I. 小型GISTの概念の変遷と疫学
小型GISTをどのように定義するかは.本質的に議論のあるところです。 欧米の学者たちは.F-I神経線維腫症やカーニー三徴症などの家族性GISTやGIST関連症候群に間質細胞ofcajal（ICC）過形成が多いことを長い間確認しており.これらの顕微鏡的に見える帯状の連続したICC過形成はすべてGD117陽性である。
1988年の時点で.日本の研究者たちは胃切除標本の連続切片による微小平滑筋腫の検出率を16.4％（46/286）と報告していた。 これに触発され.2006年に川野輪らは.胃癌に対する胃全摘術標本100例を5mm間隔で連続切開して調べたところ.35例（35％）に50個の顕微鏡的なGIST結節を発見した。
著者らはこれらを「顕微鏡的GIST」と呼んでいる。 これらのGISTの平均直径は1.5 ( 0.2-4.0 ) mmで.その90％は胃の上部に位置し.紡錘形細胞からなり.核分裂は検出されず.CD117は陽性であった。 同年.ドイツの病理学者Agaimyらは.下部食道癌検体におけるCD117陽性「ICC過形成」結節の検出率9.1％（7/77）を発見した。
2007年.Agaimyらは.胃GIST結節は22.5％（22/98）と剖検でより多く検出され.これらの小さな結節は慎重な巨視的検査で検出され.その後切片の染色で確認されると報告した。 結節はすべて胃の上部中央に位置し.紡錘形でCD117陽性であった。 このGIST結節を区別するために.著者らは顕微鏡検査で見つかったものを「ICC過形成」.巨視的検査で見つかったものを「GIST腫瘍小体」と呼んでいる。
これらの腫瘍は.KIT変異率が46％.PDGFRA変異率が4％です。 その直後.Mayo Clinicの病理学教室がピッツバーグ大学およびMD Anderson Cancer Centreと共同で下部食道がんおよび食道胃複合がんの150検体を再検査し.GIST腫瘍小体がこれらの検体の10％（15/150）に多く.平均直径1.3 (0.2-3.0) mm.すべて紡錘細胞でCD117に陽性染色することが確認されました。 とCD34染色が陽性である。
彼らは.このような微小なGIST結節を.1981年に田窪らが7mm以下の食道平滑筋腫瘍について述べたように「実生」と表現し.Agaimyらが述べた「ICC過形成」と同列に扱っている。 「さらに彼らは.これらの播種性の孤立した「苗型GIST」は.生殖細胞系変異を有する家族性GISTやGIST関連症候群の帯状に連続する全身性ICC過形成とは異なることを指摘した。
消化管の他の場所における小型 GIST の分布をさらに理解するために.2008 年に Agaimy らは.回腸組織を含む右半切除標本を含む約 7,000 例の大腸切除標本（1 例あたり平均 5 枚の固有筋層付きヘマトキシリン・エオジン染色スライド）の病理切片を再度検討し.回腸遠位部と結腸からの顕微鏡的 GIST 検出率がわずかであることを示しました。 約0.1％です。 そこで.Agaimyらは.これらの顕微鏡的GIST所見を定義するために.ICC過形成の使用をやめ.MicroscopicGISTを採用した。
2010年.イタリアの35の病理センターで臨床的に切除された原発性GIST929例から直径2cm未満の小型GIST170例がスクリーニングされ.その内訳は胃に115例.小腸に39例.大腸に10例.中央値は1.1 (0.2-2.0) cmであった。 本研究は.サンプル数の多い数少ない後ろ向き研究で.1cm以下の小型GISTと1～2cmのGISTの臨床病理学的特徴を比較したものである。
著者らは.1c.m以下のものを「マイクロGIST」.1〜2cmのものを「ミリGIST」と呼んだ。 2011年.スイスの病理学者がAgaimyらと同様の方法で.死後の胃の検体578個を注意深く調べたところ.「ミリGIST」は.「マイクロGIST」.「ミリGIST」.「ミリGIST」と呼ばれるようになった。 2011年.スイスの病理学者がAgaimyらと同様の方法で.死後の胃の検体578個を注意深く巨視的に検査し.彼らが「Minute GIST」と呼ぶ17例（2.9%）を同定しました。
これらのGISTの平均直径は9.8（5-55）mmで.5.5cmのGISTを除き.残りの「Minute GIST」も顕微鏡的には核異方性と核分割がない良性の紡錘形細胞で.KIT変異率64％（11/17）.PDGFRA変異率6％（1）であった。 変異率は.KITが64％（11/17）.PDGFRAが6％（1/17）であった。
NCCNガイドラインでは.2010年に初めて小型胃GISTの管理を推奨し.2cm未満の胃GISTを「very smallGIST」と呼んでいます。 今回改訂された中国専門家コンセンサス2013年版では.初めてmicro GISTの定義が明確にされ（本号393～398ページ参照）.直径1cm以下のGISTをmicro GISTと呼ぶことが提案されています。 “は合理的です。 2cm未満のGISTを総称して「小型GIST」と呼びます。
小型GISTの生物学的挙動
前述の各国の病理学者によって小型GISTの研究に対するアプローチは異なるが.我々は.消化器がん検体.剖検検体を問わず.また.巨視的検査.顕微鏡による再検査.連続切片による検体全体の顕微鏡検査により.ほぼすべての胃からのマイクロまたは小型GISTは紡錘形細胞からなり.顕微鏡的核異常や核分裂はなく.形態的には良性であることを発見している。
また.Agaimyらは.剖検胃微小GISTの49％に中心部の萎縮性石灰化を認め.前者から進展したと疑われる眼底組織に純萎縮性石灰化の小結節を認めた例があり.これらの良性微小GISTの大部分はいずれ退縮・消失すると推測している。 KITとPDGFRAの変異がGISTの発症に重要なイベントであることはすでに分かっています。
2002年.Corle ssらは.GISTの変異状況と腫瘍の進行や悪性度が相関しているかどうかを調べるため.微小GISTに対して初めて変異アッセイを行った。13の検体は.剖検または臨床で偶然発見され.顕微鏡的には良性の形態（核異常や核分裂なし）を持っていた。
その結果.84.7%（11/13）の症例でKIT変異が検出された。 これらの研究は.APC遺伝子の欠失が大腸腺腫を引き起こすのと同様に.KITまたはPDGFRA変異がGIST発症の重要な初期イベントであることを示唆しています。不顕性マイクロGISTから臨床病変への進行は.さらなるがん遺伝子の活性化.がん遺伝子の不活性化またはエピジェネティック変化を伴うかもしれない.他の未知の要素を伴うはずです。 また.胃の中央上部に微小GISTが発生しやすいのは.内外の他の未知の要因が関係している可能性があります。
臨床的には.小型GISTに焦点を当てた長期追跡調査はあまり多くありません。 Miettinenらによってレトロスペクティブに解析された1765例の胃GISTのうち116例は.GISTが2cm以下.核分裂像が5/50以下であった。 HPFの場合.再発やGIST関連の死亡はなかった。2cm以下のGISTで核分裂像が5/50HPF以上の8例も再発や死亡はなかったが.症例数が少なすぎて評価できない。
空腸GIST906例のレトロスペクティブスタディにおいて.2cm以下.核型5/50HPF以下の69例は再発も死亡もなかった：および2cm以下.核型5/50HPF以上の2例と死亡1例；したがって後者は高リスクと分類されるが.指摘された症例数は少なかった。
イタリアで行われた170の小型GISTのレトロスペクティブな解析では.すべての微小GISTにおいて核分割指数が0.07_0.18/mm2（高倍率視野約10個分）と極めて低く.1cm以上の小型GISTでは0.43 -1.04/mm2 に増加し.中央径8cmのグループの報告に近い（ 0.56/mm2）。 mm2）である。
長期経過観察では.術後再発転移を認めたのは1.5cm直腸GIST（>5/50HPF）1例と2cm小腸GIST1例（0例）のみであった。
私たちはこれまで.すべてのGISTが潜在的に悪性であるか.または悪性であると仮定してきました。 NCCNガイドライン2013年版では.胃と小腸の原発性限局性GISTの術後再発リスクを個別に評価するためにAFIPリスク評価分類（表1のデータと一致）を初めて引用し.核分裂像が5/50HPF以下の胃と小腸の2cm未満の小型GISTは良性GISTであると初めて提案した。
2013年版の我々のGISTコンセンサスもこれに倣い.病理診断の項では良性から悪性までをカバーするWHOのGISTの定義を引用しつつ.参考文献としてAFIPリスク評価を追加した（本号393-398ページ参照）。 利用可能な文献から.胃の小型GISTが偶然発見された報告は多く.症例数もかなり多いことが容易に理解できる。しかし.他の部位の小型GISTの追跡調査に関するデータはあまりない。
限られたデータから.胃の小型GISTでは.核分裂片が5/50HPF以下であれば.術後再発のリスクはなく良性と判断できる：一方.核分裂片が5/50HPF以上のものは症例数が少なく.悪性のリスクを評価するには不十分である.と結論できる。 小腸・直腸の小型GISTについても.核型が5/50HPF以下では症例数が少ないにもかかわらず再発リスクは低いが.核型が5/50HPF以上では症例数が少ないにもかかわらず再発の実績が明らかで.再発リスクは高いと考えるべきであろう。
III.小型GISTの臨床管理
上記のAgaimyらの研究は.胃の小型GISTは腸より有意に多いという我々の通常の臨床観察を裏付けるものであり.NCCNは2010年に2cm未満の胃GISTの管理について別途見解を示している。 我々の2013年版コンセンサスは.基本的にその処分と同様.これらの提案された小型GISTに対して超音波胃カメラを実施し.超音波内視鏡の有害因子（不整断端.潰瘍化.強いエコー源性.不均一性）と組み合わせれば外科的切除を検討すべきとする。
それ以外の場合は.6～12ヶ月間隔で超音波内視鏡検査を繰り返し.手術を控えることもあります（本号393～398ページ参照）。 前述と合わせて.小型胃GISTの大多数は.顕微鏡的には非浸潤性形態を有し.その生物学的挙動において自己限定的な増殖を示します。 超音波内視鏡でより活発な増殖を示唆する有害因子を示す小型GISTのみを切除し.残りの大部分は経過観察することが安全かつ合理的であるはずです。
胃の小型GISTの多くは生涯続くか.自然に萎縮・変性して積極的な外科的介入を必要としない場合があります。 一方.小腸や大腸の小さなGISTについては.積極的に外科的に切除すべきと筆者は考えています。 しかし.これらの部位の小型GISTに関する我々の知識は.症例数が少ないことと.これまでに報告された小腸部位の小型GISTの多くが腹部悪性腫瘍の手術中に偶然発見され.患者はしばしば他の腫瘍で死亡したことを除けば.まだ限られており.これらの小型GISTの悪性リスクは正しく理解されているとは言い難い。
さらに.小腸の小型GIST切除例では.核分割像の数にかかわらず.再発転移の履歴がある。 そのため.これらの部位の小型GISTに対しては.より積極的な早期外科治療が望まれます。 一方.術中の偶発的な所見で疑わしい小型GISTは.部位に関係なく可能な限り切除することが望ましいとされています。
小型GISTの手術は局所切除が中心ですが.正確には腫瘍の位置と増殖パターンを考慮して決定する必要があります。 手術の原則は.腫瘍の完全切除と切除断端の陰性化を確保することに変わりはありません。 腹腔鏡手術の適用にかかわらず.胃の内因性小型GISTは.術前または術中に内視鏡的に局在を確認し.正確な切除を行うことができます。 近年.中国では胃の小型GISTに対する内視鏡治療が盛んに議論されています。
理論的には.GISTは胃がんとは異なり.組織が固有筋層から発生するため.一般的な内視鏡切除では陰影の確保が難しく.また切除が深すぎると穿孔の危険性があるため.胃がんとは異なる。 中国では.Yao Liqingらが胃・食道胃複合型GISTの内視鏡的・二顕微鏡的切除について多くの探求と試みを行っています。
内視鏡手術.腹腔鏡手術.両手併用手術.従来の開腹手術のいずれであっても.GISTの手術管理の基本は.手術の安全性を確保し.GISTの外科的切除の原則にかなうことである。 GISTの内視鏡治療に関する長期追跡データがないことから.我々のコンセンサスでは.この技術は経験豊富な内視鏡センターでの探索的治療と研究に限定すべきであり.ルーチンに推奨されるものではないことを推奨している。
以上のように.GISTの特殊なサブクラスであるsmall GISTの臨床管理は.まだほとんど理解されていないため.論争の的となっています。 中国における小型GISTへの強い関心は.必然的に新しい研究成果を生み出し.我々の集団における異なる部位での小型GISTの発生を理解し.最終的に小型GISTが臨床病変に発展する謎を解くことにつながると考えています。