1.一般情報
クロザピンは.統合失調症の治療薬として開発された最初の第2世代抗精神病薬です。 本剤は.欧州で数十年にわたり使用されています。 1970年代半ばには.顆粒球欠乏症を誘発することが報告され.その後.市場から撤退した。 米国でクロザピンの使用が承認されたのは1980年代後半ですが.FDAはその使用を難治性統合失調症に限定し.使用中の綿密なモニタリングを要求しています。 近年.FDAは.自殺行動を繰り返し.慢性的な自殺の危険があると判断された統合失調症および統合失調感情障害患者における自殺リスクの低減を目的として本剤を承認しています。
また.臨床現場では.双極性障害.統合失調感情障害.精神病性うつ病など.他の治療法では効果が不十分な精神疾患に対して.本薬が超強力な治療薬として使用されています。
2.アメリカではどのように管理されているのですか？
本剤の使用にあたっては.顆粒球減少の兆候がみられたら速やかに投与を中止できるよう.患者の白血球プロファイルを注意深く観察することが必要である。 米国では.クロザピンのメーカー4社は.クロザピン服用中の患者の血球数を追跡しなければならないレジストリの機能を要求されている。薬局は.患者と指導医および製薬会社の間のつなぎ役となり.患者の白血球の状態を週単位で報告する責任を負っているのである。 過去に白血球数の低下や顆粒球不足で本剤の投与を中断した患者さんについては.全国規模のデータベースが記録されています。これらの患者さんは.企業や制度の努力にかかわらず.今後.本剤を使用することができません。
3.推奨される開始用量と漸増方法について教えてください。
なお.必要に応じて1日300～600mgまで漸増することができる。 米国では.本剤の投与量の中央値は600mg/日に近く.患者によってはより高用量を必要とする場合もあるが.900mg/日を超えないこととしている。
自殺行動を繰り返す患者に対しては.本剤の投与量は統合失調症や統合失調感情障害の治療で用いられる量と同程度とする。
4.重要な副作用は？
本剤の主な副作用は.鎮静作用.吐き気.疝痛.胸やけ.下痢などの胃腸障害.インフルエンザ様症状.特に夜間の唾液分泌過多などです。 本剤は強い抗コリン作用を有し.それに伴い.目のかすみ.口の渇き.便秘.排尿困難などの様々な副作用を引き起こす可能性があります。 高齢者は特に抗コリン作用の副作用に敏感である。 これらの副作用は.一般に.患者が薬剤に耐性を持つようになると消失します。
鎮静：本剤は眠気及び鎮静を引き起こし.身体の協調性や精神的な覚醒を損なうことがあるので.患者は副作用がこれらの活動を行う能力を妨げないことが確認されるまで.運転又は機械の操作等の危険性のある活動を避けるべきである。
体重増加：本剤を使用しているほとんどの患者さんで発生します。 患者さんによっては.この副作用の方が大きく.問題となる場合もあります。 食欲増進と食べ過ぎが体重増加の主な原因である可能性があります。 本剤投与中は.体重を注意深く観察すること。体重増加が生じた場合には.食事療法及び運動療法による介入プログラムを開始すること。
血糖値異常：SGAは.しばしば血糖値調節の異常を伴う。 本剤は血糖値を上昇させることがあり.場合によっては糖尿病を引き起こす可能性がある。 糖代謝異常や糖尿病は体重増加を伴うことが多いが.中には著しい体重増加を伴わずに糖尿病を発症する患者もいる。 体重が増加した患者さんでは.本剤の代謝性副作用の影響を受けやすくなります。 本剤を服用している患者さん.特に糖尿病の家族歴のある患者さんは.この副作用に注意し.服用中は定期的に血糖値をモニターする必要があります。
起立性低血圧：本剤は姿勢の変化により引き起こされる代償反応（血管収縮）を遮断し.一過性の血圧低下とめまいを引き起こす。 特に高齢者や降圧剤を併用している患者さんには.体が姿勢の変化に徐々に適応できるように.あまり勢いよく起き上がらないように教育することが必要です。
痙攣：本剤は痙攣を誘発することがある。高用量で.痙攣の既往歴等がある場合には.痙攣の危険性が高くなる。 この副作用は用量に関係し.600 mg/日を超える用量でリスクが増加する。 てんかんの既往歴のある患者さんは.抗てんかん薬による治療で症状が十分にコントロールされていない限り.本剤治療の良い候補者とは言えません。
顆粒球の欠乏：本剤の使用における大きな懸念事項。 この副作用の発生率は.米国では約1.2％です。 白血球の一種である顆粒球も減少するため.体の免疫機能が低下し.生命を脅かす様々な感染症にかかりやすくなるのです。
本剤投与中の患者のうち.どの患者が顆粒球減少症になりやすいかを判断する手段はない。 したがって.米国では.本剤の使用にあたっては.毎週白血球数のモニタリングを行い.無顆粒球症の初期症状がみられた場合には.直ちに投与を中止することが求められています。 このモニタリングシステムでは.患者さんの血液サンプルを毎週採取し.薬局では1週間分のみを処方し.患者さんが6ヶ月間中断することなく服用した場合は.モニタリングの頻度を2週間ごとに減らし.1回に2週間分を処方し.12ヶ月間中断せずに服用した場合は.モニタリングの頻度を4週間ごとに減らし.1ヶ月分を処方できるようにしました。
心筋炎：本剤を使用している患者に関するプールデータは.本剤が心筋炎のリスクを高める可能性があることを示唆している。 この副作用は致死的であり.その症状は主に胸痛.息切れ.動悸などで.例外はあるものの.通常.本剤投与開始後1ヶ月以内に発現することが知られています。 製造業者は.この副作用について臨床医に警告するラベルを設定し.本剤を使用している患者さんに心筋炎の徴候や症状を報告し.疑いのある最初の兆候があれば治療を中止するよう注意を促すことが義務づけられています。
悪性症候群（NMS）：かなり稀ですが.かなり重篤で速やかに治療しないと命にかかわる可能性があります。 本剤に伴うNMSの症状は古典的な抗精神病薬と比較して比較的軽度であるが.早期発見・介入が重要であることに変わりはない。
5.安全性のメリット？
錐体外路反応（EPS）：本薬は従来の抗精神病薬と比較して.EPSをほとんど引き起こさないという利点があります。
遅発性ジスキネジア（TD）：本薬はTDをほとんど引き起こさない。また.TDの患者さんでは本薬の治療が有益である場合もある。
6.妊娠中・授乳中の安全性はどうでしょうか？
クロザピンは.一般的に使用されている抗精神病薬の中で唯一.妊娠に対する安全性がBと評価されています。 動物実験が必ずしもヒトでの予測につながるとは限らず.コントロール設定の整ったヒトでの十分な実験もない。 したがって.クロザピンを使用することの是非を検討することは依然として必要です。 妊娠中または妊娠しようとしている患者さんは.この件について主治医と相談してください。 患者さんによっては.薬剤を中止した後に再発することがあり.再投与や他の薬剤への切り替えが必要になる場合があります。
授乳中の母親は.本剤を服用してはならない。少量の本剤が母乳を通して胎児に移行する可能性があるためである。 本剤の投与中止が現実的でない場合は.授乳を開始してはならず.既に開始している授乳は中断すること。
7.併用に注意が必要な物質は何ですか？
本剤は多くの薬剤と相互作用又は相乗的に作用する可能性があり.その結果.血中濃度が変化し.有害な影響を及ぼすことがある。
カルバマゼピン：本剤は白血球減少を引き起こす可能性のある他の薬剤と同様に.顆粒球減少のリスクを高める可能性があるため.本剤との併用は避けてください。 これに加えて.カルバマゼピンは本剤の血中濃度を著しく低下させ.その効果に影響を及ぼすことがあります。
抗高血圧薬：本剤と抗高血圧薬を併用した場合.直立性低血圧のリスクが増加する可能性がある。
抗ヒスタミン剤.鎮静剤.麻酔性鎮痛剤：中枢抑制作用が重なり.鎮静症状が増強され.患者の機能が損なわれることがある。
SSRI：フルオキセチン.シタロプラム.フルボキサミン.セルトラリン.パロキセチンは本剤の血中濃度を上昇させ.効果増強や副作用の可能性があります。 SSRI を開始又は中止する場合.本剤の投与量を適宜調整する必要がある。
カフェイン：コーヒー.コーラ.市販薬に含まれるカフェインは.本剤の血中濃度を上昇させ.副作用のリスクを高める可能性があります。 これらの相互作用が疑われる場合は.カフェインの摂取を控える必要があります。
エタノール：思考力.判断力.協調性を損なうおそれがあるため.本剤との併用は避けること。
タバコ：多環芳香族炭化水素は肝酵素誘導物質であり.本剤の代謝を促進し血中濃度を低下させる可能性がある。
8.過剰摂取の安全性？
クロザピンの過量投与による症状は.錯乱.大量の唾液.低血圧.心不整脈.痙攣などで.消化される薬の量や薬の組み合わせによって退縮が異なります。 本剤は強い抗コリン作用を有し.下痢.体温上昇.瞳孔散大.心拍数増加.せん妄.幻覚及び呼吸不全を起こすことがある。
本剤を含め.薬物の過剰摂取が疑われる場合は.緊急事態と考える必要がある。 さらに.患者が服用した量を推定するために.患者の残薬パッケージの入手を試みる必要がある。
9.飲み忘れた場合はどうすればいいですか？
次の服用の時期が早い場合は.飲み忘れが判明した後.できるだけ早く服用を取り戻してください。
次の服用の時間が近い場合は.現在の服用をスキップして.通常の服用を続けてください。 倍量」を服用しないでください。