承認日：○○年○○月○○日 ○○年○○月○○日
マキテンタン錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
胚・胎児への毒性
本製品は胎児毒性があるため.妊娠中の女性には使用禁忌である。 妊娠可能な女性は.治療開始前.治療中および治療終了後1カ月ごとに妊娠の可能性を排除し.治療中および治療終了後1カ月は確実な避妊をする必要があります。
薬品名】 錠剤］
一般名：マキテンタン錠
販売名：OPSUMITÒ
英語名：Macitentan Tablets
羽生ピンイン：Maxitengtan Pian
原材料名
有効成分：マキテンタン
化学名：N-［5-（4-ブロモフェニル）-6-［2-［（5-ブロモピリミジン-2-イル）オキシ］エトキシ］-ピリミジン-4-イル］-N’-プロピール スルホニルジアミン
化学構造式。
分子式：C19H20Br2N6O4S
分子量：588.27
物件紹介
本製品は.白色からオフホワイトの両面起毛円形フィルムコーティング錠で.片面に「10」の文字が刻まれています。
効能・効果
本剤は.エンドセリン受容体拮抗薬（ERA）で.肺動脈性肺高血圧症（PAH.WHO グループ1）の治療薬として.疾患の進行を遅らせることを目的としています。 疾患進行とは.死亡.プロスタグランジンアナログの静脈内投与または皮下投与.PAHの臨床的悪化（6分間歩行距離の減少.PAH症状の悪化.他のPAH治療の必要性）などを指します。 また.本製品は.PAH患者さんの入院を減少させました。
本剤の有効性試験は.WHO 機能分類 II-III の PAH 患者を対象に.平均 2 年間投与した長期試験である。 患者さんには.本製品の単剤投与またはホスホジエステラーゼ-5阻害剤.吸入プロスタグランジンアナログとの併用投与が行われました。 患者には.特発性または遺伝性PAH（57％）.結合組織疾患に伴うPAH（31％）.シャント修復を伴う先天性心疾患に伴うPAH（8％）が含まれていた。
仕様]・・・。
10mg
用法・用量］
治療の開始と監視は.肺動脈性肺高血圧症の治療に経験のある医師が行う必要があります。
用法・用量
本剤の投与量は.1日1回10mgを目安に経口投与する。 食事と一緒に.または空腹時に服用することができます。 患者さんは.錠剤を半分に割ったり.砕いたり.噛んだりすることをお勧めしません。 10mg.1日1回投与以上の試験は.PAH患者を対象に実施されていないため.推奨されません。
投与漏れ
本製品は.毎日決まった時間に服用してください。 飲み忘れた場合は.できるだけ早く補い.次の服用は決められた時間に行うこと.また.その飲み忘れを補うために2回服用してはならないことを患者さんに伝える必要があります。
妊娠可能な年齢の女性のための妊娠検査薬
妊娠可能な年齢の女性には.妊娠検査が陰性である場合にのみ治療を開始する必要があります。 投与中は毎月妊娠検査を実施すること（「妊婦・授乳婦等への投与」の項参照）。
肝不全のある患者さん
薬物動態のデータに基づき.軽度.中等度又は重度の肝障害のある患者において.用量調節の必要はない（「薬物動態」の項を参照）。 しかし.中等度または重度の肝障害を有するPAH患者における本製品の使用に関する臨床経験はない。 中等度の肝障害のある患者には.本剤の使用は推奨されない。 重篤な肝障害のある患者や.臨床的に有意な肝トランスアミナーゼの上昇（3×正常上限値（ULN）以上）が認められる患者には.本剤の投与を開始してはならない。 本剤の投与開始前に肝酵素検査を実施し.臨床的な指示に応じて投与期間中に再検査を行うこと。 (「使用上の注意」の項参照)。
腎不全の患者さん
薬物動態データに基づくと.腎障害のある患者において用量調節は必要ない。 重度の腎障害PAH患者における本製品の使用に関する臨床経験はなく.このような集団での使用には注意が必要である。 腎不全の患者では.本剤投与中の低血圧及び貧血のリスクが高くなる可能性があるため.血圧及びヘモグロビンの監視を考慮すること。 透析を受けている患者には本剤の使用は推奨されない（【薬物動態】の項参照）。
[副反応】をご覧ください。］
臨床的に重要な有害事象は以下の通りです。
胚・胎児への毒性（[使用上の注意]の項参照）。
肝毒性（[使用上の注意]の項参照）
体液貯留（[使用上の注意]の項を参照）。
ヘモグロビンの減少（[使用上の注意]の項参照）。
臨床試験経験
臨床試験は様々な条件下で実施されるため.ある薬剤の臨床試験で観察された副作用の発現率は.他の薬剤の臨床試験で観察された発現率と直接比較することはできませんし.臨床現場で観察される発現率を反映するものではありません。
本剤の安全性データは.主に肺高血圧症患者742名を対象としたプラセボ対照臨床試験（SERAPHIN試験）から得られたものです（【臨床試験】の項を参照）。 本試験では.本製品の曝露期間は最長で3.6年であり.曝露期間の中央値は約2年でした（1年：N=542.2年：N=429.>3年：N=98）。 有害事象による治療中止の全発生率は.マキテンタン10mg投与群とプラセボ投与群で同程度（約11％）であった。 表1は.プラセボ群（3％）に比べ.マキテンタン投与群で高頻度に発現した副作用を示したものである。
表1 副作用
副作用 マキテンタン 10mg
(N=242)
(%) プラセボ
(N=249)
(%) 貧血 13 3 上咽頭炎・咽頭炎 20 13 気管支炎 12 6 頭痛 14 9 インフルエンザ 6 2 尿路感染症 9 6 製造販売後経過観察
本剤の承認後の使用において.以下の副作用が確認されました。 これらの反応は.サンプル数が不明な集団から自発的に報告されたものであるため.その頻度を確実に推定することや薬物曝露との因果関係を明らかにすることは必ずしも可能ではありません。
各種免疫系障害：過敏症反応（血管浮腫.そう痒症.発疹）。
呼吸器.胸部および縦隔の障害：鼻づまり
消化器障害：本剤投与中に肝トランスアミナーゼ（ALT.AST）の上昇及び肝障害が報告されているが.ほとんどの症例で代替病因（心不全.肝硬変.自己免疫性肝炎）が同定できる。 エンドセリン受容体拮抗薬（ERA）では.アミノトランスフェラーゼの上昇.肝毒性.肝不全の症例が知られています（[使用上の注意]の項参照）。
全身性疾患及び投与部位の各種反応：浮腫/体液貯留。 投与後数週間以内に水腫及び体液貯留の副反応が生じ.一部は利尿剤.体液管理又は入院による代償性心不全の治療を必要とする（「使用上の注意」の項を参照）。
心疾患：症候性低血圧
[禁忌】とされている。］
妊娠
妊婦に使用すると胎児に障害を与える可能性があります。 本製品は.妊娠中の方には禁忌とされています。 動物実験では.マキテンタンには催奇形性が認められています。 妊娠中に本剤を使用する場合は.胎児へのリスクの可能性について患者に説明する必要があります。 (注意事項］および［妊娠中・授乳中の方の使用］の項を参照）。
[注意事項】をご覧ください。］
胚・胎児への毒性
本製品は.妊娠中の使用に伴う胎児への危害の可能性があるため.妊婦には禁忌とされています。 妊娠可能な年齢の女性では.治療開始前に妊娠を除外し.確実な避妊を行い.治療中は毎月妊娠検査を行う（［用法・用量］および［妊娠中および授乳中の女性における使用］の項を参照）。
肝毒性
肝トランスアミナーゼ（AST.ALT）の増加は.PAHとエンドセリン受容体拮抗薬（ERA）に関連しています。 エンドセリン受容体拮抗薬（ERA）の適用は.トランスアミナーゼの上昇.肝毒性および肝不全を引き起こす可能性があります。 肺高血圧症に対するマキテンタン投与試験におけるトランスアミナーゼ上昇の発生率を表2に示す。
表2 SERAPHIN試験におけるアミノトランスフェラーゼ上昇の発生率
マキテンタン 10mg
(N=242) プラセボ
(N=249)> 3 x 正常上限値 3.4% 4.5% > 8 x 正常上限値 2.1% 0.4% マキテンタンのプラセボ対照試験において.マキテンタン10mg群では肝性有害事象による中止は3.3％であったのに対し.プラセボ群では1.6％であった。 肝酵素検査は本剤投与開始前に実施し.投与中は臨床症状に応じて見直すこと（【副作用】の項参照）。
本製品は.重度の肝障害または肝トランスアミナーゼの上昇（正常上限の3倍以上）のある患者には使用を開始してはならず.中程度の肝障害のある患者への使用は推奨されません。 本製品による治療を開始する前に.肝酵素検査を行うことが推奨されます。
肝障害を示唆する症状（悪心.嘔吐.右上腹部痛.疲労.食欲不振.黄疸.暗色尿.発熱またはそう痒症）を報告するよう患者に指導する必要があります。 臨床的に意義のあるトランスアミナーゼ上昇が起こった場合.トランスアミナーゼ上昇が正常上限の2倍を超えるビリルビン上昇を伴う場合.または肝障害の臨床症状が見られる場合は.本剤の投与を中止すること。 肝障害の臨床的徴候がない患者において.肝酵素値が正常になった時点で本剤の再開を検討する。
水分保持
末梢性浮腫および体液貯留は.PAHの臨床的影響として知られており.エンドセリン受容体拮抗薬（ERA）の副作用としても知られています。 PAH患者を対象としたマキテンタンのプラセボ対照試験において.浮腫の発生率はマキテンタン10mg群21.9％.プラセボ群20.5％であった。
左室機能障害を有する患者は.エンドセリン受容体拮抗薬（ERA）治療開始後.著しい体液貯留の特別なリスクがある。 左心室機能不全による肺高血圧症患者を対象とした小規模試験では.プラセボ群に比べ.マキテンタン群ではより多くの患者が著しい体液貯留を経験し.心不全悪化のため入院することが示された。 市販後.マキテンタン投与開始後数週間以内に水腫および体液貯留が報告されており.一部の患者は利尿剤の介入または心不全の悪化による入院を必要としました（【副作用】の項を参照）。
マキテンタン治療開始後は.体液貯留の徴候を観察する必要があります。 臨床的に重要な体液貯留事象が発生した場合.その原因が本剤によるものか.基礎疾患である心不全によるものか.また本剤の投与中止が必要であるか等を判断するために.患者の評価を行う必要があります。
ヘモグロビンの減少
ヘモグロビン濃度および赤血球比容積の減少は.他のエンドセリン受容体拮抗薬（ERA）の投与後に起こり.マキテンタンを用いた試験でも同様に観察されています。 これらの減少は.投与期間の初期に発生し.その後安定した。 肺高血圧症患者を対象としたプラセボ対照試験において.マキテンタン10mg投与群ではベースラインから18ヵ月後まで平均約1.0g/dLのヘモグロビン減少が認められ.プラセボ群では変化がなかった。 ヘモグロビンが10.0g/dLを下回ったのは.マキテンタン10mg投与群の8.7％.プラセボ群の3.4％であった。 ヘモグロビンが減少したこれらの患者さんが輸血を必要とすることはほとんどない。 重篤な貧血のある患者には.本剤の投与を開始することは推奨されない。 ヘモグロビンは.本剤の投与開始前に検査し.臨床症状に応じて投与中に繰り返し検査すること（【副作用】の項参照）。
肺静脈閉塞性疾患(PVOD)の設定における肺水腫
本剤の使用により肺水腫の徴候が現れた場合には.関連するPVODの可能性を検討する必要がある。 確認された場合.製品の販売を中止する。
精子数の減少
他のエンドセリン受容体拮抗薬（ERA）は.精子形成に悪影響を及ぼす可能性があります。 男性患者には.本剤の生殖能力への影響の可能性について説明すること（「妊娠と授乳期」及び「薬理作用と毒性」の項参照）。
妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠
本製品は.妊婦の胎児に障害を与える可能性があるため.妊娠中は禁忌とされています。 マキテンタンは.ウサギおよびラットにおいて.試験したすべての用量で催奇形性を示し.いずれの種においても無影響量は確立されていない。 妊娠中に本剤を使用する場合.又は本剤服用中に妊娠した場合には.胎児に対する本剤の危険性について患者に説明すること（【禁忌】の項参照）。
授乳中の女性
本製品がヒトの母乳中に分泌されるかどうかは不明である。 マキテンタンおよびその代謝物は.授乳中のラットの乳汁中に存在する。 多くの薬剤が母乳中に分泌される可能性があり.乳児がマキテンタンにより重篤な副作用を起こす可能性があるため.授乳婦は授乳を止めるか.本剤の投与を中止することが推奨されます。
妊娠可能な年齢の女性および男性
女性
妊娠検査：妊娠可能な年齢の女性患者は.本製品による治療を開始する前に妊娠検査が陰性であり.本製品を服用している間は毎月妊娠検査を行う必要があります。 妊娠または妊娠が疑われる場合には.患者に医療従事者に連絡するよう助言する必要があります。 何らかの理由で妊娠が疑われる場合は.妊娠検査を実施する必要があります。 妊娠検査薬の結果が陽性である患者には.胎児への潜在的なリスクについて説明すること（［使用上の注意］及び［用法・用量］の項参照）。
避妊：本剤投与中および投与後1カ月間は.妊娠可能な年齢の女性患者は確実な避妊を行うこと。 患者さんは.効果の高い避妊法（子宮内避妊具（IUD）.皮下埋め込み.卵管避妊法）または併用（ホルモン法とバリア法の一方または両方）を選択することができます。 パートナーが避妊法としてパイプカットを選択した場合.ホルモン法またはバリア法を同時に使用する必要があります。 緊急避妊を含む患者の妊娠の計画及び予防のためのカウンセリングを行うか.避妊に関するカウンセリングの訓練を受けた他の医療専門家を指名すること（【注意事項】の項を参照）。
男性
精巣への影響：他のエンドセリン受容体拮抗剤（ERA）と同様に.本剤は精子形成に悪影響を及ぼす可能性がある（「使用上の注意」及び「薬理作用と毒性」の項を参照）。
小児用
小児に対する安全性及び有効性は確立していない。
老人用
肺高血圧症を対象とした本製品の臨床試験において.被験者の14％が65歳以上であり.これらの被験者では.若年層と比較して安全性および有効性に全体的な差は認められませんでした。 75歳以上の患者における本製品の臨床経験は限られており.このような集団における使用には注意が必要である。
[薬物相互作用］。
CYP3A4 強力な誘導剤
リファンピシンなどのCYP3A4強力な誘導剤は.マキテンタンの曝露量を著しく減少させる可能性があります。 本製品とCYP3A4強力な誘導物質（例：リファンピシン.セント・ジョーンズ・ワート.カルバマゼピン.フェニトイン）の併用は避けるべきである。
CYP3A4 強力阻害剤
ケトコナゾールなどのCYP3A4強力阻害剤との併用により.マキテンタンの曝露量はほぼ2倍になります。 リトナビルなど多くのHIV治療薬は.CYP3A4の強力な阻害剤である。 イトラコナゾール.ケトコナゾール.ボリコナゾール.クラリスロマイシン.テリスロマイシン.ネファゾドン.リトナビル.サキナビルなどの強力なCYP3A4阻害剤との併用は避けてください。 HIV治療のためにCYP3A4強力阻害剤を使用する必要がある場合は.他の肺高血圧症治療薬を選択する必要があります。
In vitro試験
マキテンタン10 mgを1日1回投与したときの血漿中濃度では.マキテンタンはCYP酵素に対する阻害・誘導作用はなく.多剤耐性タンパク質（P-gp.MDR-1）の基質でも阻害剤でもない。 マキテンタンおよびその活性代謝物は.有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP1B1およびOATP1B3）の基質でも阻害剤でもなく.肝胆汁酸輸送に関わるタンパク質（胆汁酸輸送ポンプ（BSEP）およびナトリウム依存性タウロコール酸共輸送ポリペプチド（NTCP））とは有意な相互作用がないことがわかった。
In vivo試験
マキテンタンに対する他の薬物の影響：健常者において検討した他の薬物のマキテンタンおよびその代謝物に対する影響を図1に示す。
図1 健常者において検討したマキテンタンおよびその代謝物に対する他の薬剤の影響
リトナビル等の他の強力なCYP3A4阻害剤によるマキテンタンへの影響は検討されていないが.ケトコナゾールでの影響と同様であり.マキテンタンが定常状態に達すると曝露が増加する可能性がある。
マキテンタンの他の薬への影響
ワルファリン：マキテンタンは.R-ワルファリンおよびS-ワルファリンの曝露量.国際標準比（INR）に対する影響に影響を与えなかった。
シルデナフィル：マキテンタン10mg1日1回とシルデナフィル20mg1日3回の併用により.シルデナフィルの曝露量は定常状態で15%増加した。 この変化は臨床的に重要なものではないと判断された。
[薬物の過剰摂取】です。］
健康な被験者に単回投与で600mg（承認用量の60倍）まで投与し.副作用として頭痛.吐き気.嘔吐が認められました。 過量投与時には.必要に応じて日常的な支持療法を行う必要がある。 マキテンタンは蛋白結合率が高いので.透析が有効でない場合があります。
[臨床試験】を実施しました。］
肺動脈性肺高血圧症(PAH)
肺動脈性肺高血圧症の症候性（WHO機能分類（FC）II-IV）患者742名を.プラセボ群（n=250）.マキテンタン1日1回3mg群（n=250）.マキテンタン1日1回10mg群（n=242）にランダムに割り付けた.長期（平均曝露期間：約2年）の多施設プラセボ対照試験で病勢進行に対する効果が実証されています。 群（n=242）であった。
主要評価項目は.最初の死亡.重大な罹患イベント（心房中隔切除術.肺移植.プロスタグランジンアナログの静脈内投与または皮下投与.「その他の肺高血圧の悪化」については二重盲検治療＋7日間と定義）までの期間とした。 その他の悪化とは.1）6分間歩行距離（6MWD）がベースラインから15％以上持続的に減少.2）肺高血圧症の症状の悪化（WHO機能分類の悪化）.3）肺高血圧症の他の治療が必要.などと定義する。 これらの他の悪化事象はすべて.治療サブグループに対して盲検化された独立した判定委員会によって確認された。 主要な副次的評価項目は.肺高血圧症による死亡または肺高血圧症による入院までの時間であった。
患者の平均年齢は46歳（14％が65歳以上）であった。 患者の大多数は白人（55％）またはアジア人（29％）で.女性（77％）であった。 患者の約52％がWHO機能分類II.46％がIII.2％がIVであった。
調査対象者では.特発性または遺伝性肺高血圧症が最も多く（57%）.次いで結合組織疾患に伴う肺高血圧症（31%）.シャント修復を伴う先天性心疾患に伴う肺高血圧症（8%）.その他の原因（薬剤・毒物（3%）およびHIV（1%）による肺高血圧症）であった。
ベースライン時.登録患者の大半（64％）は.経口ホスホジエステラーゼ阻害薬（61％）および/または吸入/経口プロスタグランジンアナログ（6％）によるPAH特異的治療を安定した用量で受けていました。
治療期間の中央値は.プラセボ群101週.マキテンタン10mg群118週であり.最長で188週であった。 二重盲検治療終了時までの主要評価項目の発生は.プラセボ群に比べ.マキテンタン10mg群で45％減少した（HR 0.55, 97.5% CI 0.39-0.76; log rank p< 0.0001）（表3および図2参照）。 マキテンタン10mg群の効果は.主に臨床的な悪化事象（6MWDの減少.PAH症状の悪化.他のPAH治療の必要性）の減少であった。
図2 SERAPHIN試験における主要評価項目イベントのKaplan-Meierリスク推定値
リスク数 Macitentan 10 mg 242208 187171 155 91 41 Placebo 250188 160135 122 64 23 Table 3 Primary endpoint eventのまとめ
プラセボ
N=250
n (%) マキテンタン 10mg
N=242
n (%) 主要評価項目イベント*を発生した患者 116 (46.4) 76 (31.4) 初発イベントの構成比
肺高血圧症の悪化
死
プロスタグランジンアナログの静脈内/皮下投与
93 (37.2)
17 (6.8)
6 (2.4)
59 (24.4)
16 (6.6)
1 (0.4) *プラセボ群およびマキテンタン10mg群では.肺移植および心房中隔切除術を受けた患者はいなかった。
図3に示すように.サブグループ解析を行い.各因子が転帰に及ぼす影響を検討した。 年齢.性別.人種.病因.単剤または他のPAH治療との併用.6MWDベースライン.WHO機能分類ベースラインのサブグループ解析では.いずれもマキテンタン10mgの確実な有効性が実証されました。
図3 SERAPHIN試験のサブグループ分析
* マキテンタン群6名.プラセボ群7名.18歳以下
**ベースライン時にWHO機能分類Iの患者1名を含む
Eo＝マキテンタン10mg群におけるイベント数.No＝マキテンタン10mg群にランダムに割り付けられた患者数
Ep＝プラセボ群におけるイベント数.Np＝プラセボ群に無作為に割り付けられた患者数
PAHによる死亡またはPAHによる入院を副次的評価項目とした。 PAHに関連した死亡または入院のリスクは.プラセボに比べ.マキテンタン10mg投与群で50％減少した（HR 0.50, 97.5% CI 0.34-0.75; log rank p< 0.0001） （表4.図4）。
図4 SERAPHIN試験におけるPAHによる死亡または入院のKaplan-Meierリスク推定値
危険数 Macitentan 10 mg2422031831661528639 Placebo 2501881551321196222 表4 PAHによる死亡とPAHによる入院のまとめ
プラセボ
(N=250)
n (%) マキテンタン 10mg
(N=242)
n (%) PAHによる死亡またはPAHによる入院 84 (33.6) 50 (20.7) 最初のイベントの構成比
PAHによる死亡
PAHによる入院
5 (2.0)
79 (31.6)
5 (2.1)
45 (18.6)
マキテンタン10mg投与6ヵ月後の補正6分間歩行距離（6MWD）の平均増加量は.プラセボ群に対して22m（97.5％CI 3-41；p=0.0078）で.3ヵ月目の6MWDより有意に改善した。6MWDはベースラインでWHO機能分類が悪い患者（WHO機能分類III/ IVおよび機能分類I/II）でより大きく増加した。 /プラセボ群に比べ.それぞれ平均37m.12m増加した。 マキテンタン投与群で得られた6MWDの増加は.試験期間中持続した。
治療開始6ヵ月後.マキテンタン10mg群では22％の患者がWHO機能分類を少なくとも1段階改善したのに対し.プラセボ群では13％であった。
[薬理学と毒性学］。
薬理効果
Endothelin-1（ET-1）とその受容体（ETA.ETB）は.血管収縮.線維化.過形成.肥大.炎症など様々な悪影響を及ぼし.肺動脈性肺高血圧症（PAH）などの病態では.局所ET系の発現上昇が見られ.血管肥大や臓器障害に関与していると言われています。
Macitentanは.ET-1がETAおよびETB受容体に結合するのを阻害するエンドセリン受容体拮抗薬（ERAs）である。 ヒト肺動脈平滑筋細胞において.マキテンタンはET受容体に高い親和性を持ち.持続的に結合する。 マキテンタンの代謝物もET受容体に対して薬理活性を示し.in vitro試験でその効力は親薬の約20％と推定されています。
肺血行動態：肺高血圧症患者を対象とした臨床効果試験において.投与6ヵ月後の血行動態パラメータをサブグループで評価しました。 プラセボ群（N=67）に比べ.マキテンタン10mg治療群（N=57）では肺血管抵抗が37％（中央値）減少し（95％CI 22-49）.心拍数が0.6 L/min/m2 （95％ CI 0.3-0.9）増加しました。
心臓電気生理学：健常人を対象とした無作為化プラセボ対照4相クロスオーバー試験において.マキテンタン10mgおよび30mg（推奨用量の3倍）の複数回投与は.QTc間隔に有意な影響を与えなかった。
毒性試験
一般毒性：ヒトの治療用量と同程度の曝露量（AUCに基づく）の場合.マキテンタンを経口投与したイヌで血圧の低下がみられた。 ヒトの17倍の曝露量を4〜39週間投与したイヌでは.冠動脈の内膜肥厚がみられた。 種特異的感度および安全性ウィンドウに基づき.上記の結果はヒトには関係ないと考えられる。 マウス.ラットおよびイヌにヒト曝露量の12～116倍の曝露量でマキテンタンを反復投与した試験で.肝臓に異常な変化は見られなかった。
遺伝毒性：マキテンタンエームス試験.マウスリンパ腫細胞突然変異試験.ヒトリンパ球染色体異常試験及びラット小核試験の結果はすべて陰性であった。
生殖毒性
ラットおよびイヌの反復投与毒性試験では.ヒトのマキテンタン曝露量のそれぞれ7倍および23倍で精巣尿細管拡張が認められ.回復が確認された。 ヒトの曝露量の4倍の曝露量で2年間マキテンタンを経口投与したラットでは.精巣の尿細管の萎縮がみられた。 ヒト曝露量の19-44倍のマキテンタンを経口投与した雌雄ラットにおいて.生殖能力への有意な影響は認められず.雄では精子数.生存率.形態への有意な影響も認められなかった。 Macitentanを2年間経口投与したマウスでは.精巣に対する有意な影響は認められなかった。
ウサギおよびラットにおいて.マキテンタンは試験したすべての用量で子孫の成長および発育に毒性を示し.無影響量は決定されず.胎児に心血管異常および下顎弓の異常癒合が観察された。
妊娠後期から授乳期にかけてマキテンタンを投与した雌ラットでは.母体曝露量がヒト曝露量の5倍である場合に.仔の生存率の低下と雄の子孫の生殖能力の障害が見られた。
ヒトの7倍の曝露量である生後4日目から114日目までマキテンタンを与えた幼若ラットでは.体重増加の遅さと精巣尿細管萎縮が見られたが.生殖能力への影響は明らかでなかった。
発がん性：マウス及びラットにマキテンタンを2年間経口投与したとき.ヒト曝露量の75倍及び140倍のマウス雄及び雌.ヒト曝露量の8.3倍及び42倍のラット雄及び雌で.投与による発がん性は観察されなかった。
[薬物動態］。
マキテンタンおよびその活性代謝物の薬物動態試験は.主に健康な被験者を対象として実施されました。 1日1回投与されたマキテンタンの薬物動態は.1mg-30mgの範囲で比例的な用量反応関係を示した。
クロスオーバー試験の比較では.肺高血圧症患者におけるマキテンタンおよびその活性代謝物の曝露量は健常者と同様であることが示された。
吸収・分布
マキテンタンの濃度は経口投与後約8時間でピークに達する。 マキテンタンの絶対的なバイオアベイラビリティは不明である。 健康な被験者を対象とした研究では.高脂肪の朝食後にマキテンタンおよびその活性代謝物の曝露量は変化しなかった。 したがって.マキテンタンは食事の有無にかかわらず.服用することができます。
マキテンタンおよびその活性代謝物は.血漿タンパク質との結合率が高く（>99%）.主にアルブミンに結合し.α-1-酸性糖タンパク質との結合率は低い。 健常者におけるマキテンタンおよびその活性代謝物の見かけの分布容積（Vss/F）は.それぞれ約50Lおよび40Lである。
代謝とクリアランス
経口投与後.マキテンタンおよびその活性代謝物の見かけの消失半減期は.それぞれ16時間および48時間である。 Macitentanは.主にスルホンアミドによる酸化的脱プロトン化を受け.薬理活性代謝物を形成する。 この反応はチトクロームP450系（CYP）.主にCYP3A4に依存し.CYP2C19も部分的に関与している。 肺高血圧症患者では.マキテンタンの活性代謝物の全身曝露量は.定常状態の血中濃度におけるマキテンタンの曝露量の3倍であり.全薬理活性の40％を占めると予想されています。 健常者を対象とした放射性同位元素標識マキテンタンを用いた試験では.放射性活性薬剤の約50％が尿中に排出されたが.プロトタイプ薬剤や活性代謝物としては排出されていない。 排泄物からは約24％の放射性薬剤が検出されました。
特別な人々
マキテンタンおよびその活性代謝物の薬物動態に.年齢.性別.人種による臨床的な関連性は認められません。
腎障害：重度の腎障害（クレアチニンクリアランス（CrCl）15～29mL/min）を有する患者では.健常者と比較して.マキテンタンおよびその活性代謝物の曝露量はそれぞれ30％および60％増加した。 この増加は.臨床的に重要ではないと考えられる。
肝障害：軽度.中等度.重度の肝障害（Child-Pugh分類A.B.C）を有する被験者では.マキテンタンの曝露量はそれぞれ21%.34%.6%減少し.その活性代謝物の曝露量はそれぞれ20%.25%.25%減少しました。 この減少は.臨床的に重要ではないと判断された。
[ストレージ】です。］
30℃以下で保管してください。
パッケージ］
アルミ・プラスチックパッケージ.1箱30錠入り。
[有効期限］。
60ヶ月
実行標準
輸入医薬品登録基準 JX20160140
輸入医薬品登録証番号
XXXXXXXX
メーカー
会社名：アクテリオン・ファーマシューティカルズ・リミテッド
会社住所：Gewerbestrasse 16, 4123 Allschwil, Switzerland
製造者名：Patheon Italia S.P.A.
工場住所：Viale G.B. Stucchi 110, 20900 Monza (MB), Italy
国内窓口：アセテロン医薬貿易（上海）有限公司
電話：800-8196-500
ファックス: 021-80258310