中毒性びまん性甲状腺腫



概要

定義

中毒性びまん性甲状腺腫は、甲状腺機能亢進症の主な原因である自己免疫疾患であり、甲状腺のびまん性腫大である甲状腺中毒症として現れることがある。

甲状腺中毒症は、神経系、循環器系および消化器系の興奮性の亢進と、血液循環中の甲状腺ホルモンの過剰産生による代謝亢進を伴う一群の臨床症候群である。

罹患率

2015～2017年に中国で実施された研究の結果、中毒性びまん性甲状腺腫の有病率は約0.53％で、男性よりも女性の有病率が有意に高いことが示された[10]。

病因

疾患の原因

免疫学的要因

中毒性びまん性甲状腺腫は臓器特異的自己免疫疾患であり、特異的自己抗体は甲状腺刺激ホルモン受容体抗体（TRAb）であり、そのうち甲状腺機能亢進症を引き起こす原因抗体である甲状腺刺激抗体（TSAb）は患者の90％以上に存在する。

遺伝的要因

双生児を対象とした研究では、一卵性双生児では30％～60％、ヘテロ接合双生児では3％～9％と、一般的な有病率よりも有意に高い一致率が認められている [2] 。

環境因子

感染症、環境毒素、ストレスなども発症に関係している。

素因

中毒性びまん性甲状腺腫は遺伝的に関連しており、一部の患者は本疾患に罹患しやすい遺伝子を有している。

感染症

細菌、ウイルスなどによる感染症。

精神的刺激

激しい怒り、癇癪、激怒、過度のストレス、睡眠不足などの精神的刺激。

薬物

インターフェロン、アミオダロンなどの服用。

病態

中毒性びまん性甲状腺腫は、自己免疫異常が主な原因であり、TSHレセプターに結合するTSHレセプター抗体（TRAb）が産生され、甲状腺濾胞細胞が増殖して甲状腺ホルモンが過剰に産生される。

症状

主な症状

甲状腺中毒症

主な症状としては、興奮、落ち着きのなさ、不眠、動悸、疲労、暑さへの恐怖、発汗過多、無気力、食欲亢進、排便回数増加または下痢、女性では月経過多などがある。

周期性麻痺（アジア人の若年成人男性に多い）および近位筋の進行性の脱力および萎縮を伴うことがある。

重症筋無力症は症例の1％にみられる。

びまん性甲状腺腫

甲状腺がびまん性に左右対称に腫大し、軟らかく、嚥下時に上下に動くことがある。

その他の症状

甲状腺関連の眼病

眼球突出、眼球異物感、羞明、流涙、複視、視力低下、不完全閉瞼などがみられることがあります。

脛骨前粘液水腫

浮腫は一般に下腿の前脛骨筋（ふくらはぎの前側）の下1/3にみられ、時に足背、膝背、上肢または頭部にもみられる。

病変はほとんどが左右対称で、暗赤紫色の斑または小結節として始まる。 皮膚は次第に厚くなり、最終的には樹皮状になり、下肢はより厚く、象の皮膚のような脚になる。

指先の肥厚

少数の患者では、指の軟部組織が杵と臼の形に腫れ、中手指節骨膜の下に新生骨が形成され、指の爪または足の爪の隣接する自由縁部が爪床から剥離する。

合併症

甲状腺クリーゼ

多くの場合、長期間未治療または不十分な治療を受けていた患者に起こる。

一般的な誘因としては、感染症、手術、外傷、精神的刺激などがある。

高熱や過度の発熱、大量の発汗、頻脈（140拍/分以上）、神経過敏、不安、吐き気、嘔吐、下痢などがみられる。

甲状腺中毒性心疾患

主な症状は、心房細動、心房粗動などの重篤な不整脈であるが、心肥大、心不全、狭心症、心筋梗塞などもある。

重症例では死に至ることもある。

コンサルテーション

内科

内分泌内科

過食、体重減少、易餓死、頻便、眼球突出、頸部腫脹などがある場合は受診を勧める。

救急科

高熱、大量の発汗、いらいら、意識障害などの症状が現れたら、すぐに受診することをお勧めします。

診療の準備

受診の準備：受付、書類の準備、よくある質問

診療のポイント

受診前には、病状を隠さないように化粧をしないでください。

医師が診察しやすいように、襟の高い服やネックレス、アクセサリーはなるべくつけないようにしましょう。

体重に変化がある場合は、医師の参考のため、体重測定の時間と結果を記録しておくことをお勧めします。

受診準備チェックリスト

症状発現の時期、特殊な症状などに特に注意を払う必要がある。

イライラ、パニック、空腹感、暑さや発汗への恐怖、眼球突出、甲状腺腫はあるか？

上記の症状はどのくらい続いているか？

過去6ヵ月間に体重に変化はあったか？

過労、神経質、怒りっぽい、ストレスが多いなどの症状はありますか？

高血圧、糖尿病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチなどに罹患していませんか？

血縁者に甲状腺疾患の人はいないか？

薬や食べ物に対するアレルギーはありますか？

過去6ヶ月間の検査結果（診察時に持参できるもの

臨床検査：血液検査、甲状腺機能、甲状腺自己抗体、肝機能、腎機能など。

画像検査：甲状腺超音波検査、眼底CT、眼底MRI（甲状腺に関連する眼疾患の場合）など。

その他の検査：心電図など。

最近3ヶ月間の投薬、箱やパッケージで入手可能な場合は、診察室に持参すること。

抗甲状腺薬

甲状腺ホルモン：レボチロキシンナトリウム錠。

ベータ遮断薬：プロプラノロール、メトプロロール。

ヨード含有薬：アミオダロン、複合ヨード液、ヨード含有造影剤。

グルココルチコイド：ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン。

診断

診断は以下に基づいて行われる

病歴

甲状腺機能亢進症の家族歴や、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患がある可能性がある。

感染症、精神的刺激、インターフェロンやアミオダロンなどの薬剤の服用が考えられる。

臨床症状

興奮、易刺激性、不眠、動悸、疲労、暑さへの恐怖、発汗過多、やせ、食欲亢進、便または下痢の回数増加、女性では月経過多などの症状がみられることがある。

眼球突出、眼球異物感、羞明、流涙、複視、視力低下、眼瞼閉鎖不全などがみられることもある。

診察では、甲状腺がびまん性に左右対称に腫大し、軟らかく、嚥下運動で上下に動くことがあります。甲状腺の上葉と下葉の外側に、血管雑音や触知可能な震えが聞こえることもあります。

臨床検査

甲状腺機能は、甲状腺刺激ホルモン（TSH）、血清総サイロキシン（TT₄）、血清総トリヨードサイロニン（TT₃）、血清遊離サイロキシン（FT₄）、血清遊離トリヨードサイロニン（FT₃）の値によって判定され、甲状腺機能亢進症かどうかが診断されます。

血清遊離甲状腺ホルモンはサイロキシン結合グロブリンの影響を受けず、TT₃やTT₄よりも甲状腺機能を直接反映し、特にサイロキシン結合グロブリン値が変化している患者には有効である。

この検査では、サイロトロピンが減少し、甲状腺ホルモンレベルが上昇することが示されます。

チロトロピン受容体抗体（TRAb）は、びまん性中毒性甲状腺腫の診断のための第一選択の指標であり、疾患の活動性を決定し、薬剤の休薬のタイミングを評価するのに関連します。

甲状腺刺激抗体（TSAb）：TSAbはTRAbとは対照的に、この抗体がTSHレセプターに結合するだけでなく、甲状腺細胞を刺激する機能を持つことを反映しています。

患者によっては、白血球数、ヘモグロビン、好中球数、血小板数が軽度減少することがあります。

主なチェック項目は、肝機能、腎機能、電解質、血中脂質の異常です。

画像検査

甲状腺の超音波検査では、甲状腺結節や甲状腺内の血流分布に関する情報が得られます。

眼外筋超音波検査では、眼外筋の病変を評価することができる。

眼底CTや磁気共鳴画像は、眼疾患の他の原因を除外することができる。

眼外筋の大きさや眼球の位置が評価できる。

主に甲状腺機能亢進症の鑑別診断に用いられ、原因を明確にするのに役立つ。

甲状腺内の一部の組織に多量の核種が濃縮され、他の甲状腺組織や対側の甲状腺に核種の取り込みがない場合は、自律性の高機能性甲状腺腺腫である可能性が示唆されます。

甲状腺のヨード取り込みが非常に少ないか、あるいは全くない場合は、例えば甲状腺の炎症による甲状腺中毒症を示唆します。

甲状腺機能亢進症の原因を特定するのに用いることができる。

びまん性中毒性甲状腺腫の患者では、ヨード131の取り込み率が上昇することがあり、そのほとんどはピークの前方移動を伴う。

多結節性甲状腺腫および自律性高機能性甲状腺腺腫の患者は、ヨード131取り込み率の上昇または正常を示すことがある。

ヨード甲状腺機能亢進症および非甲状腺機能亢進症の患者は、ヨード131取り込み率が正常または低下していることがある。

その他の検査

心機能に異常がないか調べることができる。

心電図は洞性頻脈または心房細動を示すことがある。

鑑別診断

炎症性甲状腺中毒症

類似点：両者とも多食、やせ、発熱、発汗過多、動悸、激越などの代謝亢進症状を呈する。

相違点：炎症性甲状腺中毒症は、炎症によって甲状腺濾胞が破壊され、濾胞に蓄積された甲状腺ホルモンが過剰に循環することによって起こる。 甲状腺機能、甲状腺自己抗体検査、超音波検査、甲状腺ヨード取り込み率で鑑別できます。

単純性甲状腺腫

類似点：両者とも甲状腺の腫大を認める。

相違点：単純性甲状腺腫は代謝亢進症状がなく、甲状腺機能検査で鑑別できる。

甲状腺がん

類似点：どちらも頸部の腫大がみられる。

相違点：甲状腺がんは超音波検査で病変が確認でき、細胞病理学的検査や病理組織学的検査でがん細胞が確認できる。

治療

治療の目的：血液中の甲状腺ホルモン濃度を下げ、症状を改善し、患者の生活の質を向上させる。

治療の原則：主に薬物治療、放射性ヨード131治療、外科治療を採用し、生活習慣の管理も補足する。

薬物治療

薬物：イミダゾール、チオウラシルなどの抗甲状腺薬が一般的である。治療の初期には、β遮断薬（プロプラノロール）の使用を補助することで、甲状腺機能亢進症の臨床症状をより早くコントロールすることができ、2～6週間以内に中止することができる。

効果：抗甲状腺薬を使用することで、甲状腺ホルモンの合成を抑え、甲状腺機能亢進症の症状を緩和することができる。

長所：薬の安全性が高く、投与量もコントロール可能で、効果は可逆的で、永久に甲状腺機能低下症になることはない。

欠点：治療期間が長い（1～2年）、効果が遅い（4～8週間）、再発率が高い（40～60％）、副作用がある。

適応症

軽度および中等度の疾患。

軽度または中等度の甲状腺腫大。

妊婦、高齢者、他の重篤な疾患により手術が不適当な者。

手術前の準備。

手術後に再発があり、¹³¹I治療が適さない方。

中等度から重度の活動性の甲状腺関連眼疾患を有する患者。

投与量と治療経過

治療期間中は、医師の指示に従い、投与量と治療経過に従って薬を服用し、恣意的に減量したり中止したりしてはならない。

投与量は重症度によって異なり、甲状腺機能、血球数、肝機能は医師の指示に従って再検査する。

治療開始後4～12週間で、ほとんどの患者の甲状腺機能は改善または正常化し、その後は投与量を徐々に減らすことができる。

4～6週間に1回の甲状腺機能のフォローアップ検査と、血液と肝機能のモニタリングが必要です。

維持量は個人差があり、通常12～18ヵ月間維持されます。

維持期間中は1～3ヵ月ごとに甲状腺機能をチェックします。

治療効果

抗甲状腺薬治療後の寛解：抗甲状腺薬中止1年後、血清TSHおよび甲状腺ホルモンは正常である。

抗甲状腺薬の最適な中止指標：甲状腺機能正常、TRAb陰性。

再発に関連する因子：喫煙、著しい甲状腺腫大、TRAb高値の持続。

副作用

顆粒球欠乏症、発疹、中毒性肝疾患、血管炎を引き起こすことがある。

治療前に血液ルーチンと肝機能をチェックし、治療後も定期的に血液ルーチンと肝機能をモニターする必要がある。

放射性ヨード131治療

治療目的：甲状腺組織を破壊し、甲状腺ホルモン産生を減少させる。

治療メカニズム：131ヨードが甲状腺に取り込まれた後に放出されるベータ線を利用して、甲状腺組織の細胞を破壊する。

利点：甲状腺中毒症の確実なコントロールに要する時間が短い；手術のリスクを回避できる；ATD療法を適用した場合に起こりうる副作用を回避できる。

欠点：甲状腺機能低下症を引き起こす可能性があり、生涯にわたる投薬が必要となる。

抗甲状腺薬に対するアレルギー。

抗甲状腺薬の効果が低い、または再発を繰り返す。

手術禁忌または手術リスクが高い。

頸部手術または外部照射の既往歴がある。

罹病期間が長い。

高齢患者（特に心血管疾患を合併している患者）。

肝障害を合併している。

白血球減少または血小板減少の合併。

骨格筋の周期性麻痺の合併。

心房細動の合併 [4]。

妊娠中の患者。

びまん性甲状腺腫患者における甲状腺がんの疑いまたは確定の合併 [4]。

甲状腺機能低下症。

放射線甲状腺炎。

誘発性甲状腺クリーゼ

主に症状がコントロールできない重度の甲状腺機能亢進症患者に起こる。

活動性甲状腺関連眼症の悪化

眼不快感の著しい悪化を伴うことがある。

手術

利点：甲状腺中毒症を迅速かつ確実にコントロールできる；放射線被曝を回避できる；抗甲状腺薬物療法の潜在的副作用を回避できる。

欠点：甲状腺の破壊的治療；治療後に甲状腺機能低下症が起こることがあり、生涯にわたる甲状腺ホルモン補充療法が必要となる；手術自体が潜在的に危険である可能性がある。

中等度以上のびまん性中毒性甲状腺腫のある人。

甲状腺が大きく、圧迫症状がある人。

抗甲状腺薬に副作用のある人。

131I療法が禁忌の者、または131I療法が無効な者。

甲状腺の悪性腫瘍を合併している方。

中等度から重度のバセドウ病眼症のある方。

治療期間を短縮し、甲状腺機能亢進症の症状を速やかに改善するために手術を希望する患者[5]。

重症の心疾患、肝疾患、腎疾患、その他の器質的病変、悪性疾患とその他の消耗性疾患の合併など、全身状態が悪く、手術に耐えられない者。

妊娠初期または後期。

医師の監督下で適切な手術法を選択する必要があり、現在のガイドラインでは、甲状腺亜全摘術または全摘術を推奨している [5] 。

術後の呼吸困難と窒息：最も重大な術後合併症であり、ほとんどが術後48時間以内に起こる。 発見が間に合わず、適切な治療が施されなければ、窒息が起こり、生命を脅かすことになる。

反回喉頭神経の損傷：神経が切断されたり、結紮されたり、圧迫されたり、引っ張られるなど、手術による直接的な損傷である。 術後の血腫圧迫や瘢痕組織の引きつれによるものも少なくない。

上喉頭神経損傷：甲状腺に近づけないで上甲状腺動脈と静脈を切断したり、上甲状腺動脈と静脈を群発結紮したりすることによって起こる。

副甲状腺機能低下症：副甲状腺の偶発的な切断や挫傷、または手術中の血液供給障害によって引き起こされ、その発生率は甲状腺手術の範囲や以前の外科医の経験に直接関係する。

甲状腺クリーゼ：甲状腺機能亢進症手術後の生命を脅かす合併症の一つ。

バセドウ病眼症の治療

中等度から重度の活動性バセドウ病眼症のほとんどの患者には、ミコフェノール酸モフェチルの内服とグルココルチコイドの静脈内投与が第一選択治療として行われます。

バセドウ病眼症の第2選択薬としては、グルココルチコイドと眼窩放射線療法の併用、リツキシマブ、アザチオプリンとグルココルチコイド内服の併用などがある。

薬剤の選択は医師の指導の下で行い、薬剤は処方された通りに投与する必要があります。

予後

治癒

経過の長い疾患であり、積極的な治療により予後良好なものが多く、中には薬物療法により生命予後に影響を与えずに軽快するものもある。

再発を繰り返し、薬物療法で効果が不十分な場合は、放射性ヨード131による治療や外科的治療が必要となります。 手術後は甲状腺機能低下症の程度が異なるため、正常な代謝を維持するために長期間の甲状腺ホルモン補充療法が必要となります。

適時に治療を行わず、より重症の患者や、治療が不十分な患者は甲状腺クリーゼを起こすことがあり、死に至ることもあります。死因の多くは、高熱と虚脱、心不全、肺水腫、重度の水分・電解質代謝障害です。

危険性

この疾患は、精神系、循環器系、消化器系、筋骨格系、皮膚など、全身の複数のシステムに影響を及ぼす可能性がある。

骨脱灰に影響を及ぼし、骨粗しょう症が発症することもある。

脛骨前粘液水腫が起こることがあり、下腿の皮膚が厚くなり、オレンジの皮や樹皮のような変化を起こすことがある。

心不全、狭心症、心筋梗塞、心不全を引き起こす甲状腺中毒性心疾患を引き起こすことがある。

未治療の甲状腺クリーゼの存在は、生命を脅かす可能性がある。

日常管理

日常管理

食事管理

高カロリー、高タンパク質、高ビタミン、低ヨウ素、低繊維質の食事をとり、水分補給に注意する。

主食は、代謝を促進する身体の能力を満たすのに十分なものでなければならない。

牛乳、卵、赤身の肉（牛肉など）、大豆製品などの良質のたんぱく質を増やし、体内の窒素のマイナスバランスを是正し、体の衰えなどを緩和する。

新鮮な野菜や果物、特にビタミンB群やビタミンCを多く含む食品、例えば未精製の粗い穀物、動物のレバー、ナッツ類、イチゴ、オレンジなどを多く摂取する。

ヨウ素が少ないので、昆布や海苔などヨウ素を多く含む魚介類は避ける。

排便回数を減らすため、セロリやサツマイモなど繊維質の多い食品の摂取を控える。

骨粗鬆症予防のため、ヨーグルト、チーズ、ナッツ類などカルシウム、リン、その他のミネラルを多く含む食品を適宜多めに摂り、日光を浴びる。

発汗、下痢、呼吸促進などで失われた水分を補給するため、1日2000～3000mlの水を飲む。ただし、心臓病を合併している人は、水腫を悪化させて心不全を引き起こすのを防ぐため、多量の飲水は避けるべきである。

運動管理

甲状腺機能のコントロールが不十分な場合は、激しい運動を避け、散歩、太極拳、ヨガなどを選択する。

心不全や重症感染症のある人は安静にして、運動は控える。

その他

ヨード含有薬剤、ヨード含有造影剤などを避ける。

受動喫煙を含む喫煙を避ける。

自己防衛を強化し、甲状腺を圧迫しないように上衣の襟はゆったりとさせ、手で甲状腺を圧迫することは厳禁である。

休息時間を適切に増やし、十分な睡眠を保ち、夜更かしを避けて症状の悪化を防ぐ。

感情をコントロールし、ストレスを軽減する方法を学び、人生の予期せぬ出来事に正しく対処する。

感染症、強い精神的刺激、トラウマなど、甲状腺の危機を誘発する要因を避ける。

毎朝、起床前に脈拍をチェックし、定期的に体重を測定する。

経過観察と見直し

治療の効果を観察し、合併症を早期に発見するために、治療後は長期的な経過観察を行う必要があります。

医師の指示に従い、甲状腺機能、肝機能、血液検査を定期的に行いましょう。

自分の体調に注意し、高熱、吐き気、嘔吐、原因不明の下痢などが現れたら、甲状腺クリーゼの可能性に注意し、速やかに医師に相談する。

予防

無理のない食生活

ビタミンを補給するため、野菜や果物を多くとり、バランスのよい食事を心がける。

昆布のようなヨウ素を多く含む食品を長期間大量に摂取することは好ましくない。

感情のコントロール

楽観的な考え方を保ち、自分にプレッシャーをかけすぎず、心の中にある不幸を解消する術を身につけましょう。

極端な多忙やプレッシャーに長期間さらされないこと。

精神的な問題を自分で解決できない場合は、すぐに精神科医の助けを求めましょう。

規則正しい生活と休息

規則正しい生活を心がけ、早起き、早寝、夜更かしをしない。

定期的な健康診断

甲状腺機能亢進症の家族歴を持つ患者は、定期的な健康診断を受ける必要があります。

また、全身性エリテマトーデスや糖尿病など、他の病気を患っている患者も定期的に健康診断を受ける必要がある。