軟部肉腫（STS）は.間葉系および末梢神経組織由来の不均一性の高い固形悪性腫瘍で.臨床的には珍しく.青年期および45-55歳の中高年に多く.全身性悪性腫瘍の1％を占めています。 軟部肉腫の重要な生物学的特徴は.局所再発と進行した遠隔転移であり.ほとんどの患者は肉腫からの遠隔転移の結果.死亡する。 近年.STSの生物学的挙動に対する理解が深まるにつれ.手術を中心とした包括的治療が徐々に臨床応用され.生存率に影響を与えることなく切断率や再発率の低下.QOLの向上に反映され.一定の進歩が見られるようになりました。
1.外科的治療
軟部肉腫の治療の鍵は早期発見と早期治療であり.理想的な治療結果は最初の治療が正しく.徹底して行われるかどうかにかかっています。 術前に確定的な組織診断ができないため外科的切除が困難であり.術後の再発が避けられない。 軟部肉腫の再発率を改善できない状況が続いているのは.手術療法の不規則性と切除断端の陽性率の高さに直接関係しています。
肉腫の治療において手術単独はもはや適切ではありませんが.軟部肉腫の外科的切除は.特に低悪性度の肉腫においては.依然として最も重要な治療法です。 最も一般的な手術は.被膜内切除.辺縁切除.広範切除.根治手術.四肢温存分割切除.切断術などである。 その中でも根治的切断術は局所再発率が5％程度と最も低くなっています。 この20年間で.外科的治療はより保守的になっています。 軟部肉腫の総合的な治療法の研究が進むにつれて.切断は大幅に減少しています。 現在では.重要な神経や血管を侵す巨大な腫瘍で.潰瘍や感染.出血を抑えられない方.腫瘍によって生命が脅かされた方.腫瘍が隣接する病的骨折を起こした方.過去に遠位切断を行ったが.現在は腫瘍の再発と局所リンパ節転移があり根治手術などでは救えない方にのみ切断が適応されます。 現在.軟部肉腫の治療は.体の機能を損なわずに同じ効果を得ることを前提に.可能な限り中等度の外科的切除とその他の補完的な治療が行われています。 手術技術の急速な進歩に伴い.切除可能な軟部肉腫と切除不可能な軟部肉腫の境界がさらに明確になってきています。
2.放射線治療
近年.軟部肉腫の治療において放射線治療は一定の効果を上げており.STSに対する放射線治療の時期や選択にはまだ議論があるが.術前・術後に放射線治療を追加することがより有効であることは学者の間で一致している。
2. 1 術前放射線治療
多くの学者は.より大きく悪性の軟部肉腫に対しては.術前放射線治療が術後放射線治療よりも有益であると考えています。 推進派は.術前放射線療法は手術の範囲を縮小し.腫瘍の増殖を促進するリスクを低減し.腫瘍切除率を向上させ.局所腫瘍制御率を高めることができると考えています。 しかし.術後の切開合併症の発生率は高くなります。 しかし.四肢のSTSに対して50Gyの術前放射線治療と66Gyの術後放射線治療を行った2群間の無作為化比較では.2年以内に線維化.関節硬直.水腫の発生率は術前放射線治療の方が術後放射線治療より低かったが.統計的に有意な差はなかった。
2. 2 術後放射線治療
組織学的悪性度の高い難治例では.術後放射線治療の使用が必要かつ正当化されることが多く.短期的には満足のいく結果が得られる。 しかし.術後の放射線治療は.主に微小な不顕性病変の残存を抑えるのに有効ですが.腫瘤や大きな結節性巨視的腫瘍には効果がないことが多いのです。 また.術後放射線治療は.術前放射線治療と比較して.標的部位が大きく.線維化.関節硬直.水腫などの晩期合併症が起こりやすいという特徴があります。 にもかかわらず.一部の学者はいまだに術後放射線治療を推奨しており.術前放射線治療は切除が不可能な肉腫や原発巣の定義が不十分な肉腫にのみ用いるべきであると考えている。 近年.大きさを問わず中高悪性度の肉腫には放射線治療支援手術が標準的な治療法となっています。 しかし.5cm以下の腫瘍の場合.再発率が低いため.放射線治療は必須ではありません。
2. 3 組織間浸透マウント後放射線治療
マウント後照射は.好気的条件下での新鮮な創傷における腫瘍細胞の放射線感受性の上昇を利用し.術中直接可視化による放射線治療の標的性を高めるため.創傷治癒後の外部照射と相まって.腫瘍床に残存するがん細胞を制御・死滅させて.外科的切除を補う効果があり.特にG223肉腫に対して根治性を発揮している。 Siddharthaら。
中央値45ヵ月の追跡の結果.表在性腫瘍のDFSは深在性腫瘍より良好であり（P = 0.02）.5cm以下の腫瘍患者のOSは有意に良好であり（P = 0.05）.60Gy以上の照射量ではLC.DFS.OSに有意な優位性が認められた（P < 0. 05）。 (皮下の線維性変性が腫瘍の主な原因であった）。 皮下の線維性変性が主な合併症であった。
3.化学療法
STSは非常に不均一な腫瘍であり.組織型.部位.病理学的グレード.腫瘍の大きさが異なれば.化学療法に対する効果も異なる可能性があります。 横紋筋肉腫やユーイング肉腫では化学療法を中心とした併用療法が有効であることが示されていますが.ほとんどの成人STSにおける化学療法の役割は十分に確立されていないのが現状です。
3. 1 効果的な薬剤
この10年間で.アドリアマイシンやイソシクロホスファミドの使用により.化学療法の効果は著しく改善されました。 手術の補助として.局所再発と遠隔転移を制御するための併用化学療法の役割は.ほとんどの場合確立されていますが.生存期間を延長する能力については.依然として議論の余地があります。 しかし.これまでのところ.20％程度の効率を達成できるのは.アドリアマイシン.イソシクロホスファミド.アズールフィラムなど数種類の薬剤に限られています。
有効な新薬の開発が今後の研究課題です。
近年の新薬研究により.ドキソルビシンリポソームはアドリアマイシンと同等の有効性を有することが判明しており.高用量の化学療法に耐えられない患者.特に標準用量のアドリアマイシンに心毒性を示す患者に対して検討することが可能である。 血管肉腫の研究では.パクリタキセルとドキソルビシンのリポソームは.アドリアマイシンやイソシクロホスファミドよりも毒性副作用が少なく.特にパクリタキセルは89%まで有効であることがわかった。
したがって.パクリタキセルは特定の血管肉腫の治療の第一選択薬として使用することができます。
アドリアマイシンまたは標準用量のイソシクロホスファミドが無効であった進行または大型の成人軟部肉腫20例において.ドキソルビシンとペグ化グリコシドの併用療法の有効性は33％であり.用量と効果の関係を確認することができた。
3. 2 化学療法の実施時期
3. 2. 1 術前化学療法（ネオアジュバント化学療法） 術前化学療法については結論が分かれているが.多くの著者は.大型で悪性度の高い進行・転移性軟部肉腫の小転移の制御と治療には術前化学療法が有効であり.原発部位を著しく縮小させ手術を容易にし.原発切除後の潜伏性二次部位の増殖促進を避け.手術時の腫瘍細胞の活性を抑え転移しにくくするとの意見に賛成である。 腫瘍細胞の活性が低下し.転移しにくくなる。
手術中は腫瘍細胞の活性が低下し.血流に拡散しにくくなります。 最近.Bernd Kasperらは.高リスクの軟部肉腫患者21名に対してネオアジュバント化学療法EIA vp16 + ADM + IFOを4サイクル行い.その後手術を行い.その効率は43％.全生存期間の中央値は全例21.6カ月以上.ネオアジュバント化学療法4サイクル後にR0切除ができた患者は62％だったと結論づけています。 結論：ネオアジュバント化学療法は腫瘍のステージを下げることができ.その結果.患者さんに長期的な利益をもたらすことができます。
3.2.2 インターベンショナルケモセラピー
3. 2. 2 インターベンション化学療法 動脈内投与には.動脈注入（止血帯の有無にかかわらず）と四肢または臓器の分離灌流があり.主に大きな原発性または再発性STSに対して.可能であれば四肢温存手術により切断を回避することを目的とします。 局所動脈灌流は.全身静脈内投与に比べて10～30倍の濃度で行うことができ.腫瘍の増殖が活発な辺縁部を制御することができます。 近年.海外では加熱療法.化学療法.生物学的療法の併用が行われています。
この組み合わせで効能はさらに向上します。 また.インターベンショナルケミカルのみならず.加熱・灌流を行うことで.薬物濃度や薬効を大幅に向上させることができます。
術後補助化学療法については.特に内臓軟部肉腫や後腹膜軟部肉腫において議論がなされてきた。 STSにおける化学療法の役割を評価することは困難である。 それでも.切除不能なSTSの治療には化学療法が広く用いられ.臓器を温存し外科的切除の可能性を高める上で重要であり.術後補助化学療法は総合治療の重要な要素として.不顕性病変の除去や縮小・遅延のために重要であります
術後補助化学療法は.不顕性病変を除去し.遠隔転移・再発を抑制・遅延させるという総合治療の重要な要素として.その役割を無視することはできません。
4.標的治療
消化管間葉系細胞肉腫の研究では.標的治療薬イマチニブが.進行性GISTに対して良好な有効性と高い安全性.良好な忍容性を有することが明らかになりました。 しかし.治療中に.最初は感受性の高い患者さんで.その後病勢が進行した患者さんもいました。 あるキナーゼ阻害剤に耐性のある患者さんには.別のマルチターゲット型チロシンキナーゼ阻害剤が臨床的に有効であることが分かっており.スニチニブはこのカテゴリーに属します。 スニチニブは.イマチニブに不耐性の患者さんやイマチニブ投与後に病状が進行した患者さんに対して.腫瘍の血管伸長を阻害し腫瘍細胞の増殖を抑制することで効果を発揮します。 最近の多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相臨床試験（A6181004試験）では.ソタナックス（スニチニブ）＋最善の支持療法群とプラセボ＋最善の支持療法群で.疾患進行までの時間.無増悪生存期間.客観的寛解率.全生存期間を比較しました。
その結果.ソータンはGISTの患者さんにおいて.病勢進行までの期間を有意に遅らせ.無増悪生存期間を延長し.全生存期間を有意に改善し.死亡リスクを51％減少させることが明らかになりました。
ET2743は.最大で20％の切除不能な軟部肉腫と一部の薬剤耐性腫瘍に有効です。 2008年に行われた再発難治性軟部肉腫に対するET2743とアドリアマイシンの併用療法の第1相試験では.アドリアマイシン60mg/m2とET2743 1mg/m2を21日サイクルで併用した場合の安全性と有効性が実証されました。
また.天然の血管新生阻害タンパク質である血小板トロンボスポンジン1（Thrombospondin21）のアナログであるABT2510の第Ⅱ相臨床試験のデータから.ABT2510の低用量（20mg/日）および高用量（200mg/日）の両方で満足できる安全プロファイルが示されています。 ABT2510による治療を受けた再発または切除不能な軟部肉腫の無病生存期間中央値は.低用量群および高用量群ともに
4ヵ月後の無病生存率中央値はそれぞれ42％.41％.生存日数中央値は431日.295日でしたが.客観的寛解率は低くなっています。
Zemingらは.いくつかのヒト軟部肉腫でミッドカイン（MK）遺伝子の過剰発現を見出し.横紋筋肉腫の組織マイクロアレイでMKをモニタリングしたところ.転移巣の核に有意な増加があることを発見した。 最終的には.MK遺伝子の過剰発現が軟部肉腫の増殖を促進することが示唆され.また.MK遺伝子とその受容体が軟部肉腫の新しい治療標的として利用できることが示唆された。
腫瘍の分子生物学の進歩に伴い.腫瘍の分子標的化がSTSの治療においてより大きな役割を果たすと信じるに足る根拠がある。
5.総合モデルの選択
現在.軟部肉腫の治療の中心課題は.生存率のさらなる向上と安定化.再発率の低下.四肢温存率の向上とともに.より合理的な各分野の連携により患者さんのQOLをいかに向上させるか.ということにあります。 包括的モデルの選択には.腫瘍のグレード.大きさ.浸潤の範囲.合併症.患者の身体状態.治療目標の選択などの要因を組み合わせる必要があり.普遍的な同意は得られていません。 一般に.腫瘍径5m以下の低悪性度肉腫では.広範な切除を主体とするが.腫瘍径5cm超では.残存疑惑が生じた時点で術中所見と合わせて放射線療法および／または化学療法を追加する.高悪性度肉腫では.腫瘍径5cm以下では広範な切除＋放射線療法＋化学療法.5cm超では放射線療法＋温熱療法＋手術＋化学療法.血管・神経幹に腫瘍が及ぶ場合は極力放射線療法とするなどが一般的であるとされています。 腫瘍が血管や神経幹に及んでいる場合は.介入化学療法＋温熱療法＋手術＋放射線療法を行い.可能な限り四肢を温存する必要があります。
まとめると.標準治療は向上しているものの.軟部肉腫の治療にはまだまだ改善の余地があるということです。 軟部肉腫の予後を改善するために.併用療法は重要な手段となっています。 特に悪性度の高い肉腫では.外科医.病理医.放射線科医.化学療法医.形成外科医が共同で診察を行い.総合的な治療計画を立てることが提唱されています。 術前のインターベンション化学療法や術前の放射線治療により.切除困難な肉腫でも切除可能になることが多く.術後の放射線治療により断端陽性肉腫の再発を抑制することができます。 近年のほとんどの研究で.肉腫の生存率.全生存率の向上.再発・転移の抑制に化学療法が果たす役割が示されているが.統計的な有意差はない。 これまでの20年間は放射線治療が中心であったが.今後は導入化学療法の役割に注目が集まると思われるが.実際に両者が再発や生存に影響を与えるかどうかは.まだ前向きに検討する必要がある。