予後は.リンパ腫は中国でよく見られる悪性腫瘍の一つである。 リンパ腫の患者さんの生存率は.放射線治療と化学療法の両方に対する感受性が高くなったため.かなり改善されています。 コンフォーマル・シングルフォトン・エミッション・コンピューター・トモグラフィー（SPECT.SPECT/PETとも呼ばれる）は.18F-Fluorodeoxyglucose（18F-FDG）をポジトロンイメージング剤として用い.分子レベルの機能イメージング技術として腫瘍の臨床で広く用いられています。 SPECT/PETは.従来の超音波.CT.MRIに比べて高感度.高精度.かつ網羅的であり.リンパ腫の効果判定.治療指針.予後推定において従来の画像診断法よりも優位性を示し.注目度が高まっています。 本論文では.当院のリンパ腫患者70名に対する83件のSPECT/PET検査を検討し.治療初期および治療後のリンパ腫患者の効果判定におけるSPECT/PETの役割を分析した。
材料と方法
1.臨床データ
1998年5月から2008年11月までに.当院で手術または穿刺生検病理組織検査で確認されたリンパ腫患者70名に対して.合計83件のSPECT/PET検査を実施した。 患者は男性38人.女性32人で.年齢の中央値は49（17-81）歳であった。 非ホジキンリンパ腫（NHL）57名.ホジキンリンパ腫（HL）13名である。 治療前のAnn ArborステージI-IIは11例.ステージIII-IVは59例で.A群46例.B群24例であった。
2.メソッド
代謝イメージングには米国ADAC社のVertexPlusEPIC MCD/AC SPECT/PETを使用した。18F-FDGは中国原子能科学研究院から提供され.放射化学的に95%以上の純度を持つ。注入の4時間以上前から空腹時血糖値<7.9 mmol/Lで18F-FDGが注入された。 撮像剤を注入する前に.15分間静かに休んでください。 18F-FDG 129.5～168.5 Mbqを静脈内注射後.1時間安静にして排尿後.撮影を行う。 SPECT/PET撮影は.各ベッド撮影にエミッション撮影とトランスミッション撮影が含まれる。 ベッドは30％から50％ほど重なっていた。 画像は2回の繰り返しで処理され再構成され.減衰補正（AC）と非減衰補正（NOAC）の画像が得られ.横断面.矢状面.冠状面.3次元立体視画像が示された。
3.試験結果の判定
その結果を定性・定量的に分析する。 定性的解析とは.目視検査とも呼ばれ.X線フィルム.コンピュータ透視による2Dおよび3D立体視を含むすべての画像を.少なくとも2名の経験豊富な核医学医師が同時に確認し.18F-FDGの異常取り込みの有無を判断することを意味します。 正常部位（脳.心臓.消化管.腎臓.膀胱など）以外で18F-FDGの取り込みが異常に増加した場合.悪性病変と判断される。 定量分析は.比率法とも呼ばれ.腫瘍と正常組織の放射能数の比率（T/NT）を計算することを指します。 すなわち.処理された18F-FDG画像上で.コンピュータによる関心領域（ROI）法を用いて.腫瘍病変の疑いのある部位とそれに対応または隣接する反対側の正常組織部位でROIを概括し.腫瘍の疑いのある組織とそれに対応または隣接する正常組織（バックグラウンド）との取り込み比（T/NT）を計算する。 T/NTR2.0は悪性病変とする。
4.診断・病期分類の基準
全患者の病理診断は.WHO 2001年血液型リンパ腫診断基準に従って.北京大学第一病院病理部により行われた。 臨床病期はAnn Arbor病期分類基準に基づいて決定された。
5.有効性評価基準
治療効果を評価するための追跡調査指標として.無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）を用い.PFSは診断から病勢進行.再発または疾患関連死までの期間.OSは診断から疾患関連死までの期間と定義しました。
6.統計手法
統計処理および解析には.SPSS 13.0ソフトウェアを適用した。 予後因子の一変量解析は生存解析Kaplan-Meier法で行い.群間比較はLog rank testを用いた。 差の統計的有意性はP < 0.05で考慮した。
結果
1.化学療法の早期効果判定のためのSPECT/PET代謝イメージング 化学療法2～4サイクル後にSPECT/PET検査を実施した患者は40名で.そのうち2サイクル後5名.3サイクル後2名.4サイクル後33名であった。 結果は14名で陽性となり.そのうち10名は1-15ヶ月（中央値3ヶ月）で進行または再発し.6名は6-35ヶ月（中央値16ヶ月）で死亡した。 26名の患者が検査結果を陰性とし.そのうち4名は11-25ヶ月目に病勢進行または再発（中央値15ヶ月）し.1名は12ヶ月目に死亡した。
図1 化学療法2-4回後のSPECT/PET結果の無増悪生存率曲線
化学療法を2～4回投与した後のSPECT/PETの結果が陽性だった人の無増悪生存期間中央値は5.5カ月.陰性だった人の無増悪生存期間は15.5カ月で.1年/2年後の無増悪生存率はそれぞれ25%/12.5%と88.2%/66.8%となり.両群間に統計学的有意差（p<0.001）が認められました（図1参照）。
図2 化学療法2-4回後のSPECT/PET所見による全生存率曲線
化学療法2～4回後のSPECT/PET所見が陽性と陰性の人の全生存期間中央値はそれぞれ12.5カ月と17カ月.1年全生存率はそれぞれ28.8％と94.1％であり.両群間に統計的有意差（P = 0.003）がみられた（図2）。
2.化学療法終了時のSPECT/PET代謝画像診断の有効性評価
合計43人の患者が.すべての治療（化学療法.放射線療法.骨髄移植を含む）終了後にSPECT/PETを受けた。 10名の患者が陽性となり.そのうち7名は2-27ヶ月目に病勢進行または再発（中央値10ヶ月）.5名は8-42ヶ月目に死亡（中央値19ヶ月）.33名が陰性となった。 の患者さんが陰性となり.そのうち5名の患者さんが13-48ヶ月目に病勢進行または再発（期間中央値32ヶ月）.2名の患者さんが33-35ヶ月目に死亡（期間中央値34ヶ月）となりました。
図3 治療終了時のSPECT/PET結果に対する無増悪生存曲線
治療終了時のSPECT/PETの結果が陽性だった人の無増悪生存期間中央値は10カ月.陰性だった人の無増悪生存期間中央値は23カ月で.1年/2年後の無増悪生存率はそれぞれ46.7%/23.3%.92.4%/83.2%となり.両群間に統計的有意差（p<0.001）が認められました（図3参照）。
図4 治療終了時のSPECT/PET所見の全生存曲線
治療終了時のSPECT/PETの結果が陽性だった人の全生存期間中央値は17カ月.陰性だった人の全生存期間中央値は27カ月で.1年/2年/3年時の全生存率はそれぞれ90.0%/60.0%/40.0%と100%/100%/82.5%.両群間に統計的有意差（p=0.001）が認められました（図4）。
ディスカッション
リンパ腫は血液系の悪性腫瘍で.年々罹患率が増加する傾向にあり.全世界の患者数は450万人以上と言われています。 現在.リンパ腫の病期判定やフォローアップのための従来の画像診断法であるCTや超音波は.小さく早期に限局した病変の検出率が低く[2].治療後の残存腫瘍巣.瘢痕組織.腫瘍再発の特定や再病期判定には限界があります[3]。 SPECT/PETのトレーサーである18F-FDGはグルコース類似体で.細胞膜 トランスポータータンパク質に取り込まれ.ヘキソキナーゼの働きで細胞内でリン酸化され.6-リン酸デオキシグルコースを生成するが.グルコース代謝経路を進むことができない。 同時に.デオキシグルコース6-リン酸は負電荷のため.細胞膜を自由に通過できず.心筋.脳.腫瘍細胞ではグルコース6-ホスファターゼが触媒するデオキシグルコース6-リン酸の脱リン酸化が弱くなっています。 -SPECT/PETは.腫瘍の局所代謝を反映し.疾患の生物学的特徴を検出するもので.リンパ腫の早期診断や正確な病期診断.治療の指針.効果判定.再発.予後判定に他より有効な非侵襲的・機能的画像技術であることが示されています。 リンパ腫の早期診断や正確な病期分類.治療の指針.効果判定.再発・予後の推定などにおいて.従来の検出方法よりも優れた効果を発揮する非侵襲的な機能画像技術である。
現代医学では.化学療法と放射線療法の併用により.リンパ腫患者の長期生存率が大幅に改善されています。 しかし.長期間の追跡調査により.治療には心肺疾患や二次腫瘍など.多くの深刻な長期的副作用も伴うことが分かっている。 早期HL患者を対象とした15年間の追跡調査では.治療関連死亡率が疾患関連死亡率よりもさらに高いことが示された。 治療による長期的な副作用の数を減らすために.治療レジメンはより個別化されるべきです。 リンパ腫治療のトレンドは.治療量の低減.患者さんのQOLの向上.長期再発率および死亡率の低減のバランスをとる.予後リスクファクターに依存した治療パラダイムへと移行しています。
予後リスク因子依存型治療モデルは.早期かつ信頼性の高い予後層別化システムに依存しています。 リンパ腫の既存の予後層で最もよく使われているのは国際予後指数（IPI）で.HL患者には年齢.性別.病期.ヘモグロビン値.リンパ球数.白血球数.アルブミン値が.HLには年齢.病期.節外病巣数.生活状況.血清 LDHの値。 最も重要な独立した危険因子であると思われる治療に対する患者の反応については.利用可能な予後危険因子はいずれも取り扱っていない。 現在.腫瘍患者の治療効果の評価は.主に治療後の腫瘍の大きさに基づいて行われていますが.治療によって引き起こされる局所的な組織の形態変化は.組織の代謝活性と比較して腫瘍細胞死よりも遅れており.X線ラジオグラフィー.CT.超音波.MRIなどの従来の解剖学的検出技術は.治療後に残存する生きた腫瘍組織と線維性.傷ついた腫瘍組織を十分に区別することはできません。 または壊死した組織。 しかし.機能的・代謝的変化を反映するSPECT/PET 18F-FDGイメージング技術では.18F-FDGの再取り込みの有無や取り込み量を観察することで.リンパ腫治療の効果をより正確に把握することが可能です。 FDG撮影では.5人が陽性.17人が陰性でした。 追跡期間中央値24ヶ月の時点で.陽性の患者さん5名のうち4名に病勢進行が見られたのに対し.陰性の患者さん17名のうち2名に病勢進行が見られました。 NHL患者121人（うち75人はびまん性大Bリンパ腫）を含む別の研究では.化学療法2～3サイクル後の18F-FDG画像診断の役割が評価された。 全患者の追跡期間中央値は24.4カ月であった。 Hutchingsら[7]は.追跡期間中央値が3年超で.HL患者85人を含むレトロスペクティブ解析において.化学療法2～3サイクル後の18F-FDG代謝画像は.予後を改善する可能性があると指摘した。 Kostakogluら[1]は.治療前と化学療法1サイクル後のリンパ腫患者30人の18F-FDG取り込みを評価した。化学療法1サイクル後に15人が陽性で.このうち13人（87％）が再発または寛解を維持した。 FDG画像陰性化の結果は.疾患寛解の予測率が高く.追跡期間中央値19カ月で87％が完全寛解となった。23人の患者は.すべての化学療法終了時に18F-FDG画像診断を繰り返し受けたが.偽陰性率が高く（35％）.予後に対する感度および陽性予測値は低下し.無増悪生存率との関連性は低くなっている。 無増悪生存期間との相関は.化学療法1サイクル目以降ほど良好ではありません。
治療の早期評価における最も重要な問題の一つは.腫瘍が寛解.安定.進行のいずれであるかを適時に正確に判断することである。これにより.従来の化学療法レジメンに感受性のない患者は.より強力な化学療法レジメンへの切り替えや放射線治療の追加が間に合うように特定でき.治療感受性のある患者は過剰治療とそれに伴う毒性を回避して予後の改善を図ることができる。 治療開始が早い患者ほど.長期の寛解が得られることが実証されている[8]。 本研究では，40名の患者に対して化学療法の早期（2-4サイクル後）にSPECT/PETを実施した．24名が陰性であり，化学療法剤に対する腫瘍細胞の感受性が良好であることを示し，追跡期間中に進行した患者は4名，死亡した患者は1名であった． 化学療法開始早期のSPECT/PETの結果が陰性であった患者のPFS中央値は15.5カ月.5.5カ月.OS中央値は17カ月.12.5カ月であり.いずれも統計的に有意な差が認められました。 化学療法初期のSPECT/PET陽性所見は.リンパ腫患者の予後不良の重要なリスクファクターである。
化学療法後の炎症反応は高いFDGの取り込みをもたらし.化学療法の「減衰」効果は腫瘍細胞によるFDGの取り込みを減少させ.18F-FDG画像診断結果の精度に影響する。 間隔が長いほど精度が高くなります。 一方.18F-FDGによる画像診断は.治療の初期にできるだけ早く行い.治療に対する反応を評価し.次の治療の指針にする必要があります。 したがって.治療初期の18F-FDG画像診断のタイミングは.化学療法の最終サイクル後.次のサイクルの治療を開始する前に選択する必要があります。
完全寛解の達成はリンパ腫治癒の必要条件であり.完全寛解の患者さんは部分寛解の患者さんよりも長い無増悪生存期間を達成することができます。 本研究では，治療終了時に43名の患者にSPECT/PETを実施し，33名が病巣部にSPECT/PETで検出可能な残存腫瘍がないことを示す陰性結果となり，追跡調査時に進行した患者は5名，死亡した患者は2名のみだった。陽性結果の10名中7名が再発し，5名が死亡した。 治療終了時のSPECT/PETの結果が陰性と陽性の患者さんのPFS中央値はそれぞれ23カ月と10カ月.OS中央値は27カ月と17カ月で.いずれも統計的に有意な結果が得られました。 治療終了時のSPECT/PET陽性所見は.リンパ腫患者の予後不良の重要なリスクファクターです。
早期化学療法と治療後のSPECT/PET所見と予後に高い相関があることから.予後リスクファクターに依存した治療指針として活用することができます。 化学療法の初期にSPECT/PETが陰性となった患者さんは.標準レジメンで治療すればよく.追加治療の必要はない。 早期化学療法の所見が陽性であった患者さんは.特に他の危険因子と組み合わされた場合.進行.再発.死亡のリスクが高くなります。 すべての治療後にSPECT/PETの結果が陰性であった患者さんには.それ以上の治療を行う必要はありません。 治療終了時に陽性となった患者さんは.「偽陽性」を除外した上で.さらなる治療を検討する必要があります。