エドキサバン・メチルフェニデート錠 添付文書

承認日
改定日
エドキサバン・メチルフェニデート錠 添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
注意事項
A. 本製品の使用を早期に中止すると.虚血性イベントのリスクが高まります。
適切な抗凝固療法がない場合.経口抗凝固剤を早期に中止すると.虚血性イベントのリスクが高まります。 病的出血や治療終了以外の理由で本剤の投与を中止する場合は.他の抗凝固剤の投与を検討する必要があります。
B. 脊髄・硬膜外血腫。
硬膜外麻酔または脊椎穿刺を行いながらエドキサバンの治療を受けた患者では.脊椎／硬膜外血腫が発生する可能性があります。 これらの血腫は.長期的または永久的な麻痺を引き起こす可能性があります。 これらのリスクは.患者の脊椎手術の予定を立てる際に考慮する必要があります。 これらの患者における硬膜外血腫または脊髄血腫のリスクを高める要因としては.留置カテーテルの使用.非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）.血小板阻害薬.その他の抗凝固薬など止血に影響を与える他の薬剤の併用.外傷性または反復性の硬膜外または脊髄穿刺歴.脊椎変形または脊椎手術歴が挙げられます。 エドキサバン投与と脊椎内手術の最適な間隔は不明です（[PRECAUTIONS]を参照）。
神経障害の兆候や症状を発見するためには.患者を注意深く観察することが必要です。 神経障害が発見された場合は.緊急に治療を行う必要があります。 血栓症予防のための抗凝固療法を受けている又は受けようとしている患者に対しては.硬膜外麻酔又は脊椎穿刺を行う前に.有益性とリスクの評価を行うこと（【注意事項】を参照）。
薬品名］。
一般名：エドキサバンメシル酸塩錠
販売名：LIXIANA®（リキシャナ®）（リキシャナ
英語名：Edoxaban Tosilate Tablets
羽生ピンイン: Jiabenhuangsuan Aiduoshaban Pian
原材料名
本製品の有効成分は.アイドゥシャバン・メチルフェニデートです。
化学名：N-（5-クロロピリジン-2-イル）-N’-［（1S，2R，4S）-4-（N，N-ジメチルアミンカルボニル）-2-（5-メチル-4，5，6，7-テトラヒドロ［1，3］チアゾロ［5，4-c］ピリジン-2-カルボキサミド）シクロヘキシル］オキサミド.一水和物 （4-methylbenzenesulfonate） （以下「一水和物」という。
化学構造式。
分子式：C24H30ClN7O4S-C7H8O3S-H2O
分子量：738.27
物件紹介
本品は.片面に「DSC L15」と刻印されたオレンジ色の丸型フィルムコート錠（15mg規格）.片面に「DSC L30」と刻印されたピンク色の丸型フィルムコート錠（30mg規格）.片面に「DSC L60」と刻印された黄色の丸型フィルムコート錠（60mg規格）となっています。
効能・効果】1．
1.1つ以上の危険因子（うっ血性心不全.高血圧.年齢75歳以上.糖尿病.脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）の既往など）を有する非弁膜症性心房細動（NVAF）の成人患者における脳卒中及び体循環塞栓症の予防。
2.成人の深部静脈血栓症（DVT）および肺塞栓症（PE）の治療.ならびに成人のDVTおよびPEの再発予防のため。 (血行動態が不安定なPE患者への使用については[PRECAUTIONS]を参照してください）。
仕様]・・・。
プレス
C24H30ClN7O4S：（1）15mg.（2）30mg.（3）60mg。
用法・用量
使用方法
本製品は.食事と一緒に.または単独で経口摂取することができます。 (薬物動態］参照）。
用法・用量
脳卒中や体内循環の塞栓症の予防
エドキサバンの推奨用量は.1日1回60mgです。
非弁膜症性心房細動（NVAF）患者に対してエドキサバンを投与する場合は.長期的に使用する必要があります。
深部静脈血栓症（DVT）および肺塞栓症（PE）の治療.ならびにDVTおよび肺塞栓症の再発防止（静脈血栓塞栓症.VTE） ・・・・・・・・・・・・。
エドキサバンの推奨用量は1日1回60mgで.少なくとも5日間の初回非経口抗凝固療法後に開始します（[臨床試験]を参照）。 エドキサバンと非経口抗凝固薬は一緒に投与しないでください。
深部静脈血栓症.肺塞栓症（静脈血栓塞栓症.VTE）およびVTE再発予防のための治療期間は.治療効果および出血リスクを慎重に評価した上で個別に決定してください（［注意］を参照）。 短期的な治療（少なくとも3ヶ月）は一過性の危険因子（例：最近の手術.外傷.ブレーキ）に基づき.長期的な治療は恒久的な危険因子または特発性のDVTまたはPEに基づき行われるべきです。
非弁膜症性心房細動（NVAF）および静脈血栓塞栓症（VTE）に対しては.以下の臨床因子を1つ以上有する患者において.エドキサバンの推奨用量は1日1回30mgとする。
中等度または重度の腎障害（クレアチニンクリアランス（CrCL）15～50mL/min）。
低体重(60kg以下)
以下のP糖蛋白（Pgp）阻害剤との併用：シクロスポリン.ドロネダロン.エリスロマイシンまたはケトコナゾール。
表1 NVAFおよびVTE（DVTおよびPE）患者における投与量の概要
投与量ガイドラインでは.推奨用量として60mgを1日1回投与するようにまとめられています。 以下の臨床的要因の一つ以上を有する患者への推奨用量：中等度または重度の腎障害（CrCL 15～50 mL/min）30mgを1日1回。 低体重≦60kg Pgp阻害剤 シクロスポリン.ドロネダロン.エリスロマイシン.ケトコナゾール 投与ミス
飲み忘れた場合は.直ちに本剤を服用し.翌日も1日1回の服用を継続する。 患者は.飲み忘れたことにより.同じ日に2倍の量を服用してはならない。
他の医薬品から本製品への切り替え.または本製品から他の医薬品への切り替え
NVAFおよびVTE患者における抗凝固療法を継続することは重要である。 場合によっては.抗凝固療法を調整する必要があります（表2）。
表2 薬剤の切り替え
他剤から本剤への切り替え 原薬から推奨方法への切り替え ビタミンK拮抗薬（VKA） 本剤の国際標準比（INR）が2.5以下であればVKAを中止し.本剤を開始する。 VKA以外の経口抗凝固薬
ダビガトラン
リバーロキサバン
アピキサバン 次に経口抗凝固薬の投与が予定されているときは.ダビガトラン.リバーロキサバン又はアピキサバンを中止し.本剤の投与を開始する（［臨床試験］の項参照）。 非経口抗凝固薬 この製品は.これらの薬剤を一緒に使用しないでください。
皮下抗凝固剤（例：LMWH.スルフォラファン）。
皮下抗凝固薬注射を中止し.次回皮下抗凝固薬注射予定時に本剤の投与を開始する。 ノーマルヘパリン（UFH）の静脈内投与。
点滴を中止し.4時間後に本剤による治療を開始する。
 本剤から他剤への変換 原薬推奨方法への変換 本剤のビタミンK拮抗薬（VKA） 本剤からVKAへの変換時に.十分な抗凝固作用が得られないことがある。 他の抗凝固剤に変更する際には.適切な抗凝固療法を継続することが必要です。
経口剤の選択：60mg投与の患者には.本剤30mgを1日1回.適量のVKAとともに服用させる。
30mgを投与される患者（次の臨床的要因の1つ以上がある場合：中等度から重度の腎障害（CrCL 15-50 mL/min）.低体重または何らかのPgp阻害剤との併用）には.本剤15mgを適切な用量のVKAとともに1日1回服用すること。
地域の医療慣行にもよるが.VKA使用歴のある患者には維持用量のVKAを考慮するか.有効なINRに基づいたVKAレジメンを推奨することが推奨される。
INR≧2.0になった時点で本剤の投与を中止すること。 大半の患者（85％）は.VKA併用療法開始後14日以内にINR≧2.0を達成する。14日以降はVKAによる治療を中止し.INR2～3を達成するまでVKA用量の調節を継続することが推奨される。
併用療法開始後14日間に少なくとも3回INRを測定することが推奨され.本剤のINR測定への影響を最小限にするために.毎日の投与前に測定することが望ましい。 本剤とVKAの併用により.本剤投与後のINRは最大で46％上昇した。 非経口製剤の選択：次の予定投与時には本剤を中止し.非経口抗凝固剤及びVKA療法を開始する。 INR≧2.0に安定したら.非経口抗凝固薬を中止し.VKA療法を継続する必要があります。 VKA以外の経口抗凝固剤の次の予定投与時には.本剤の投与を中止し.VKA以外の抗凝固剤治療を開始すること。 これらの薬剤は.この非経口抗凝固薬と同時に使用しないでください。 次回の投与予定時には本剤の投与を中止し.非経口抗凝固療法を開始する。 特殊な集団
腎機能評価
本剤の投与開始前に.クレアチニンクリアランス（CrCL）を算出して全患者の腎機能を評価し.末期腎不全患者（CrCL < 15 mL/min）を除外し.CrCL 15-50 mL/minの患者（30 mg 1日1回）及びCrCL > 50 mL/minの患者（60 mg 1日1回）における本剤の適正使用に関する指針にする必要があります。 本剤の用量を指導し.クレアチニンクリアランスの高い患者への使用の可否を決定する（【使用上の注意】を参照）。
投与中に腎機能の変化が疑われる場合には.腎機能を評価すること（低液量血症.脱水症.特定の薬剤との併用時など）。
本剤の臨床開発において.腎機能（CrCL 単位 mL/min）は Cockcroft-Gault 法により評価した。 計算式は次のとおりです。
クレアチニン(μmol/L)。
1.23 ×（140-年齢［歳］）×体重［kg］（×0.85.女性）
血清クレアチニン[μmol/L]値
クレアチニン（mg/dL）。
(140-年齢[歳]）×体重[kg]（×0.85.女性）。
72 × 血清クレアチニン［mg/dL］
この方法は.本製品による治療前および治療中の患者のCrCLを評価するために推奨される。
腎臓障害
軽度の腎機能障害（CrCL > 50～80 mL/min）のある患者には.本剤60mgを1日1回投与することが推奨されています。
中等度から重度の腎障害（CrCL 15-50 mL/min）のある患者には.1日1回30 mgを推奨する（［薬物動態］の項参照）。
末期腎不全（ESRD）（CrCL < 15 mL/min）または透析を受けている患者には推奨されません（［使用上の注意］および［薬物動態］の項参照）。
肝機能障害
本剤は.凝固障害を有する肝疾患患者及び臨床的に関連する出血の危険性のある患者には禁忌である（【禁忌】を参照）。
重篤な肝障害のある患者には使用しないこと（［使用上の注意］および［薬物動態］を参照）。
軽度から中等度の肝障害のある患者には.1日1回60 mgを推奨する（[薬物動態]の項参照）。 本剤は.軽度から中等度の肝障害のある患者には注意して使用すること（［使用上の注意］参照）。
臨床試験では.肝酵素の上昇（ALT/AST > 2 x ULN）または総ビリルビン≥ 1.5 x ULNを有する患者は含まれていない。 したがって.このような集団では本剤を慎重に使用する必要がある（［使用上の注意］及び［薬物動態］参照）。 本剤の投与開始前に.肝機能を確認する必要があります。
体重
体重60kg以下の患者には1日1回30mgを推奨する（［薬物動態］の項参照）。
老人の患者
減量は必要ない（［薬物動態］の項参照）。
性別
減量は必要ない（［薬物動態］の項参照）。
本剤とP糖蛋白（P-gp）阻害剤との併用について
P-gp阻害剤（シクロスポリン.ドロネダロン.エリスロマイシン.ケトコナゾール）との併用では.1日1回30mgを推奨する（［薬物相互作用］の項参照）。
本製品とアミオダロン.キニジン.ベラパミルを併用する患者には減量の必要はない（［薬物相互作用］の項参照）。
本剤と他のP-gp阻害剤（HIVプロテアーゼ阻害剤を含む）との併用は検討されていない。
小児
18歳未満の小児および思春期の患者における本剤の安全性および有効性は確立されておらず.データはありません。
除細動を行う患者
除細動を必要とする患者さんは.本剤の服用を開始または継続することができます。 抗凝固剤による治療歴のない患者で.経食道心エコー（TEE）により誘導された心臓除細動を行う場合.十分な抗凝固作用を確保するため.本剤は心臓除細動の少なくとも2時間前に開始すべきである（［臨床試験］の項参照）。 心筋梗塞は.当日の本製品服用後12時間以内に実施すること。
除細動を行うすべての患者に対して：除細動を行う前に.患者が本製品を処方通りに服用していることを確認すること。 心臓除細動を行う患者は.確立された抗凝固療法ガイドラインに従って.治療の開始と期間を決定する必要があります。
副反応】について］
安全性プロファイルの概要
エドキサバンの安全性は.NVAF患者21,105人（ENGAGE AF-TIMI 48試験）およびVTE（DVTおよびPE）患者8,292人（Hokusai-VTE試験）を含む2つの第3相試験で評価されました。
平均薬物曝露期間は.エドキサバン60mg群（30mgへの減量を含む）ではENGAGE AF-TIMI 48試験の7,012例で2.5年.北斎-VTE試験の4,118例で251日であった。
ENGAGE AFTIMI 48試験で2,256例（32.2%）.北斎-VTE試験で1,249例（30.3%）にエドキサバン60mg群（30mgへの減量を含む）で有害事象が発現しました。
両試験において.出血に関連する副作用（選択された用語に基づく）は.エドキサバン60mg群では皮膚軟部組織出血（最大5.9%）.鼻出血（最大4.7%）が.北斎VTE試験では膣出血（9.0%）が主な副作用として報告されました。
出血はどの部位でも起こる可能性があり.重篤になったり.致命的になることもある（［使用上の注意］を参照）。
エドキサバンのその他の主な副作用は.貧血.皮疹.肝機能検査異常でした。
ENGAGE AF-TIMI 48試験におけるエドキサバン60mg投与時の主な副作用の1つは肝機能異常であり.ワルファリンに対するエドキサバンの発症率はそれぞれ4.8％と4.6％であった。
ENGAGE AF TIMI 48試験において.エドキサバン60mg群では.重篤な有害事象である間質性肺疾患（ILD）が15例（0.2%）に発生したのに対し.ワルファリン群では7例（0.1%）に発生しました。 両群の患者の多くは.アミオダロンの使用や.ILDとの関連が以前から報告されている感染性肺炎の交絡因子を有していた。 試験期間中.本剤の60 mg投与群およびワルファリン投与群では.ILDによる死亡がそれぞれ5例および0例であった。 エドキサバンとILDの相関は確立されていません。
副作用一覧
表3は.2つの主要な第3相試験において.VTE（DVTおよびPE）（Hokusai-VTE試験）およびAF（ENGAGE AF-TIMI 48試験）の両方の適応症で患者に発現した有害事象の一覧です。 副反応は.システム器官と発生頻度により以下のように分類された。
非常に多い (≥ 1/10); 普通 (≥ 1/100 から < 1/10); 時々 (≥ 1/1,000 から < 1/100); まれに (≥ 1/10,000 から < 1/1,000); 非常に稀 (< 1/10,000), 不明 (利用可能なデータに基づいて推定できない).
表3 NVAFおよびVTE患者における副作用の一覧表
システム 臓器分類 頻度 血液・リンパ系障害 貧血が多い 血小板減少が多い 時折 免疫系障害 過敏性反応が多い 急性アレルギー反応が多い アナフィラキシーが多い 神経系障害 めまいが多い 頭痛が多い 頭蓋内出血（ICH）が多い 時々くも膜下出血が多い 眼障害 結膜・強膜出血が多い 眼内出血が多い 心障害 心膜出血が多い 血管障害 その他の出血が多い 時折 呼吸器.胸部及び縦隔の障害 鼻出血が一般的 喀血が時々ある 消化器の障害 下部消化管出血が一般的 上部消化管出血が一般的 口腔/咽頭出血が一般的 吐き気が一般的 腹痛が一般的 後腹膜出血がまれ 肝胆道の障害 血液ビリルビン上昇一般 γ-グルタミルトランスフェラーゼ上昇一般 血液アルカリフォスファターゼ上昇時々 トランスアミナーゼ上昇時々 アスパルテートアミントランスフェラーゼ上昇時々 皮膚及び皮下組織障害 皮膚の場合。 軟部組織出血 共通発疹 共通そう痒症 共通蕁麻疹 時折.筋骨格系及び結合組織障害 筋肉内出血（筋膜コンパートメント症候群なし） 稀に関節内出血 稀に腎及び尿障害 裸眼血尿/尿道出血 共通性器及び乳障害 膣出血1 共通全身障害及び薬剤投与部位障害 穿刺部位出血 共通検査 肝機能検査異常 共通傷病.中毒性 と手術合併症 手術部位出血 時折硬膜下出血 稀に手術出血 稀に1 報告率は.臨床試験の女性集団に基づくものである。 膣からの出血は.50歳未満の女性患者ではよく見られますが.50歳以上の女性患者では時々見られます。
特に注意すべき副反応
薬理作用の機序によっては.組織や臓器からの潜血または大量出血のリスクを高め.出血に伴う貧血を引き起こす可能性があります。 徴候.症状および重症度（致死的結果を含む）は.出血および/または貧血の部位.グレードまたは程度によって異なる（［過量投与］.出血対策の項を参照）。
臨床試験において.エドキサバンの長期投与患者では.VKA治療と比較して粘膜出血（鼻出血.消化管出血.泌尿器出血等）及び貧血がより一般的であることが示されています。 したがって.十分な臨床観察に加えて.ヘモグロビン／赤血球圧容量などの検査所見を適切に判断することが.潜血の発見につながる可能性があります。 特定の患者グループ.例えばコントロールされていない重度の動脈性高血圧の患者および/または止血に影響を与える併用療法を受けている患者では出血のリスクが高まる可能性があります（[使用上の注意]の出血の危険の項参照）。 月経の出血が増加したり.長引いたりすることがあります。 出血の合併症は.衰弱.顔面蒼白.めまい.頭痛.あるいは原因不明の腫脹.呼吸困難.原因不明のショックとして現れることがあります。 本剤の既知の合併症として.重度の出血に続発する筋膜コンパートメント症候群や血液灌流不全による腎不全が報告されています。 したがって.抗凝固療法を受けている患者さんの状態を評価する際には.出血の可能性を考慮する必要があります。
禁忌事項]。
本剤の有効成分又は他の賦形剤に対して過敏症の患者。
臨床的に重大な活動性出血のある患者。
凝固障害を有する肝疾患の患者であって.臨床的に適切な出血リスクを有する患者。
現在または最近の消化管潰瘍.出血のリスクが高い悪性腫瘍.最近の脳または脊髄損傷.最近の脳.脊髄または眼科手術.最近の頭蓋内出血.既知または疑いのある食道静脈瘤.動静脈奇形.血管瘤または主要椎体内または脳内血管奇形など.大出血のリスクが大きい病変または状況。
制御不能な重症高血圧症。
UFH.低分子ヘパリン（エノキサパリン.ダルテパリン等）.ヘパリン誘導体（フォンダパリヌクスナトリウム等）.経口抗凝固剤（ワルファリヌクス.ダビガトラネート.リバロキサバン.アピキサバン等）等の他の抗凝固剤との併用は禁忌。ただし例外として.経口抗凝固療法への転換または中心静脈または動脈カテーテルの開存維持に必要となる通常ヘパリン（UFH）の投与量は.禁忌に該当します。
妊娠中及び授乳中の女性（[妊娠中及び授乳中の女性の薬]を参照）。
[注意事項】をご覧ください。］
本剤15mgは単独では効果が不十分な場合があるので.本剤30mgからVKA（表1.【用法・用量】参照）への変更時には.適切な量のVKAと併用して使用すること。
NVAF患者への本製品の投与中止は.脳卒中のリスクを高めることになります
適切な抗凝固療法がない場合.経口抗凝固剤を早期に中止すると.虚血性イベントのリスクが高まります。 病的出血や治療終了以外の理由で本剤の投与を中止する場合は.他の抗凝固剤を検討する必要があります。
出血の危険性
エドキサバンは出血のリスクを高め.重篤で致命的な出血を引き起こす可能性があります。 他の抗凝固剤と同様に.出血のリスクが高い患者さんには注意が必要です。 重篤な出血が生じた場合には.本剤の投与を中止すること（【副作用】及び【薬剤の過量投与】の項参照）。
臨床試験において.エドキサバンの長期投与患者では.VKA療法と比較して粘膜出血（鼻出血.消化管出血.泌尿器出血等）及び貧血がより一般的であることが示されています。 したがって.十分な臨床観察に加えて.ヘモグロビン／赤血球圧容量などの検査所見を適切に判断することが.潜血の発見につながる可能性があります。
いくつかのサブグループ（以下に記述）は.出血のリスクが高くなります。 投与開始後は.これらの患者をよく観察し.出血性合併症や貧血の徴候や症状に注意してください（［副反応］の項参照）。 原因不明のヘモグロビンや血圧の低下があった場合.出血箇所を探す。
硬膜外麻酔または脊椎穿刺を行いながらエドキサバンの治療を受けた患者では.脊椎／硬膜外血腫が発生することがあります。 これらのリスクは.脊髄手術のために患者のスケジュールを組み.これらの患者を硬膜外血腫または脊髄血腫のリスクが高くなるようにする要因を評価する際に考慮する必要があります。
本剤の抗凝固作用は.標準的な臨床検査では信頼性をもってモニターすることができない。
エドキサバンに対する特異的な拮抗薬はありません（[薬物の過量投与]の項を参照）。
血液透析はエドキサバンのクリアランスに大きな影響を与えません（[薬物動態]を参照）。
老人の患者
高齢者における本剤とアセチルサリチル酸（ASA）との併用は.出血のリスクが高くなる可能性があるため（【薬物相互作用】参照）.慎重に使用すること。
腎臓障害
腎機能が正常な被験者と比較して.軽度の腎障害（CrCL > 50-80 mL/min）.中等度の腎障害（CrCL 30～50 mL/min）.重度の腎障害（CrCL < 30 mL/min.透析なし）では血漿中AUCがそれぞれ32%.74%.72%増加した（［用法］用量の調節を参照のこと）。
末期腎臓病または透析を受けている患者には推奨されない（［用法］および［薬物動態］を参照）。
NVAF患者における腎機能
クレアチニンクリアランスが増加した場合.本剤で十分に管理されたワルファリン治療と比較して.エドキサバンの効果が低下する傾向がある（【臨床試験】を参照）。 したがって.エドキサバンは.クレアチニンクリアランスの高いNVAF患者において.患者の血栓塞栓症および出血のリスクを慎重に評価した後にのみ使用する必要があります。
腎機能の評価：本製品による治療を受けるすべての患者は.治療開始時および治療中にクレアチニンクリアランス（CrCL）をモニターする必要があります（［用法］を参照）。
肝機能障害
本製品は重篤な肝障害のある患者には推奨されない（［用法］及び［薬物動態］を参照）。
本製品は.軽度または中等度の肝障害のある患者には注意して使用すること（［用法・用量］を参照）。
臨床試験では.肝酵素の上昇（ALT/AST > 2 x ULN）または総ビリルビン≥ 1.5 x ULNを有する患者は含まれていない。 したがって.このような集団では本剤を慎重に使用する必要がある（［用法］及び［薬物動態］を参照）。 本剤の投与開始前に.肝機能を確認する必要があります。
本製品を1年以上投与された患者には.定期的な肝機能のモニタリングが推奨されます。
手術やその他の介入を行うための中止
手術等の介入時に出血のリスクを軽減するために抗凝固療法を中止しなければならない場合は.本剤の投与を少なくとも介入の24時間前に中止すること。
エドキサバンの最終投与から24時間後まで介入を遅らせるかどうかを決定する際には.出血のリスクの増加と介入の緊急性を比較検討する必要があります。 本剤の抗凝固作用は1～2時間で効果を発揮することを考慮し.手術等のインターベンション後に十分な止血効果が得られたと判断された時点で.再投入すること。 外科手術中又は手術後に経口投与ができない場合は.非経口投与の抗凝固剤を投与し.その後本剤の1日1回経口投与に切り替えることを検討する（【用法・用量】参照）。
止血に影響を与える他の薬物との相互作用
止血に影響を与える薬剤との併用は.出血のリスクを高める可能性があります。 これには.アセチルサリチル酸（ASA）.P2Y12血小板阻害剤.その他の抗血栓剤.血栓溶解療法.選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤（SSRI）または5-ヒドロキシトリプタミン ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）.慢性非ステロイド抗炎症剤（NSAIDsクラスの薬剤）などがあります（［薬剤相互作用］をご参照ください）。
人工心臓弁を有する中等度から重度の僧帽弁狭窄症の患者さん
エドキサバンは.心房細動の有無にかかわらず人工心臓弁を有する患者.生体心臓弁移植後最初の3ヶ月の患者.または中等度または重度の僧帽弁狭窄症の患者において試験されていません。 したがって.これらの患者への使用は推奨されません。
血行動態が不安定なPE.血栓溶解療法を必要とする患者.肺動脈タンポナーデの患者
エドキサバンの安全性と有効性は.血行力学的に不安定なPE患者.血栓溶解療法や肺動脈タンポナーデが必要な患者において検討されていないため.このようなPE患者においてエドキサバンは通常のヘパリンの代替療法として推奨されません。
活動中の癌患者
活動性の癌患者におけるVTEの治療及び／又は予防におけるエドキサバンの有効性及び安全性は確立していない。
凝固パラメーターの臨床検査
エドキサバン治療では日常的なモニタリングは必要ありませんが.抗凝固作用を校正された抗凝固第Xa因子定量分析法で評価することができ.薬物の過剰摂取や緊急手術などの特別な状況における臨床判断に役立ちます（［薬物動態］の項参照）。
エドキサバンは.第Xa因子を阻害することにより.プロトロンビン時間（PT）.INR.活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）などの標準的な凝固試験の期間を延長する。 意図した治療用量で観察された凝固検査時間の変化は小さく.ばらつきが大きいため.エドキサバンの抗凝固作用をモニタリングする上で意味のあるものではありませんでした。
走行性能と機械的処理能力への影響
本製品は.走行性能.機械的性能に影響を与えない.あるいはほとんど与えない。
妊娠中・授乳中の方へ
妊娠可能な年齢の女性
妊娠可能な年齢の女性は.エドキサバンによる治療中は避妊してください。
妊娠
妊婦におけるエドキサバンの安全性及び有効性は確立していない。 動物実験では生殖毒性が認められている（[薬理毒性]参照）。 本剤は.生殖毒性及び内因性出血のリスクの可能性があり.エドキサバンが胎盤を通過する証拠があるため.妊娠中の女性には禁忌である（【禁忌】を参照）。
授乳期
授乳中の女性におけるエドキサバンの安全性と有効性は確立していません。 動物実験のデータから.エドキサバンは母乳に分泌される可能性があることが示唆されています。 したがって.授乳中の女性には禁忌である（［禁忌］を参照）。 授乳を中止するか.エドキサバン治療を中止するかを決定する必要があります。
受胎能力
エドキサバンの生殖能力への影響を評価するためのヒトでの特別な試験は実施されていません。 雄ラットおよび雌ラットの生殖能力に関する試験では.影響は認められませんでした。 (薬理学・毒性学］参照）。
小児用】について］
18歳未満の小児および思春期の患者における本剤の安全性および有効性は確立されておらず.データはありません。
老人用
減量は必要ない（［薬物動態］の項参照）。
薬物相互作用】について］
エドキサバンは.主に上部消化管で吸収されます。 そのため.胃排出や腸管運動を亢進させる薬剤や疾患は.エドキサバンの溶解・吸収を低下させる可能性があります。
Pgp阻害剤
エドキサバンは.排出輸送タンパク質であるPgpの基質である。 薬物動態（PK）試験において.エドキサバンとPgp阻害剤（シクロスポリン.ドロネダロン.エリスロマイシン.ケトコナゾール.キニジンまたはベラパミル）を併用した場合のエドキサバン血中濃度の上昇が示されています。 シクロスポリン.ドロネダロン.エリスロマイシン.ケトコナゾールと併用する場合は.エドキサバンの用量を1日1回30mgに減量すること。 臨床データによると.キニジン.ベラパミル.アミオダロンと併用する場合.エドキサバンの投与量を減らす必要はありません（[用法・用量]を参照）。
エドキサバンは.他のP-gp阻害剤（HIVプロテアーゼ阻害剤を含む）との併用は検討されていません。
以下のPgp阻害剤と併用する場合は.1日1回30mgを投与する。
シクロスポリン：シクロスポリン単回投与500mgとエドキサバン単回投与60mgを併用した場合.エドキサバンのAUCおよびCmaxはそれぞれ73％および74％増加しました。
ドロネダロン：ドロネダロン400mgを1日2回7日間投与し.5日目にエドキサバン60mgを単回投与したところ.エドキサバンのAUCおよびCmaxがそれぞれ85％および46％増加しました。
エリスロマイシン：エリスロマイシン500mgを1日4回8日間投与し.7日目にエドキサバン60mgを単回投与したところ.エドキサバンのAUCおよびCmaxがそれぞれ85％および68％増加した。
ケトコナゾール：ケトコナゾール400mgを1日1回7日間投与し.4日目にエドキサバン60mgを単回投与したところ.エドキサバンのAUCおよびCmaxがそれぞれ87%および89%増加した。
以下のPgp阻害剤と併用する場合は.60mgを1日1回投与することが推奨される。
キニジン：キニジン300mgを1日1回.1日2回.1日3回.エドキサバン60mgを3日目に併用投与したところ.エドキサバン投与24時間後のAUCおよびCmaxが77%および85%増加した。
ベラパミル：ベラパミル240mgを1日1回11日間投与し.10日目にエドキサバン60mgを単回投与したところ.エドキサバンのAUCおよびCmaxが約53％増加しました。
アミオダロン：アミオダロン400mgとエドキサバン60mgの1日1回併用投与では.AUCが40％増加し.Cmaxが66％増加しました。 この変化は臨床的に重要なものではありませんでした。 NVAFの治療を目的としたENGAGE AF-TIMI 48試験では.アミオダロン使用群と非使用群で同様の有効性と安全性が確認された。
P-gp誘導剤
エドキサバンとP-gp誘導剤であるリファンピシンの併用により.エドキサバンの平均AUCが低下し.半減期が短くなり.おそらく薬理作用が低下した。 エドキサバンと他のP-gp誘導剤（例：フェニトインナトリウム.カルバマゼピン.フェノバルビタール.グアンジオール）の併用により.エドキサバンの血漿濃度が低下する可能性があります。 P-gp誘導剤とエドキサバンを併用する場合は注意が必要です。
P-gp基質
ジゴキシン：エドキサバン60mg1日1回（1～14日目）とジゴキシン0.25mg1日2回（8.9日目）および0.25mg1日1回（10～14日目）を併用すると.エドキサバンCmaxが17%増加したが.定常状態でのAUCおよび腎クリアランスには有意な影響はなかった。 また.エドキサバンのジゴキシン薬物動態（PK）に対する影響を検討した結果.ジゴキシンCmaxが約28％.AUCが7％増加した。 これらの結果は.臨床的に重要なものではありません。 本剤とジゴキシンを併用する場合.用量の調節は必要ない。
抗凝固剤.抗血小板剤.NSAIDs.SSRI/SNRI
抗凝固剤：エドキサバンは出血のリスクが高まるため.他の抗凝固剤との併用は禁忌です（【禁忌】を参照）。
アセチルサリチル酸（ASA）：ASA（100mgまたは325mg）をエドキサバンと併用した場合.単独投与と比較して出血時間が延長しました。 高用量のASA（325mg）との併用により.エドキサバンの定常状態のCmaxおよびAUCは.それぞれ35％および32％増加した。 エドキサバンと高用量ASA（325mg）の長期同時投与は推奨されません。 100mgを超える用量のASAとの併用は.医師の監督のもとで行ってください。
臨床試験ではASA（低用量≦100mg/日）.他の抗血小板薬.チエノピリジン系薬剤との併用が認められており.非併用と比較して大出血イベントが約2倍増加しましたが.エドキサバン群とワルファリン群で同程度でした（【注意事項】を参照）。 低用量（100mg以下）のASAの併用は.単回投与後及び定常状態でのエドキサバンのピーク及び総暴露量に影響を与えなかった。
エドキサバンは低用量のASA（100mg/日以下）と併用することができます。
血小板阻害剤：ENGAGE AF-TIMI 48試験ではチエノピリジン系薬剤（クロピドグレル等）との併用が認められており.併用により臨床的に重要な出血のリスクが増加したが.エドキサバン群ではワルファリン群より出血のリスクが低かった（【注意】をご参照ください）。
エドキサバンと二重抗血小板療法または血栓溶解剤との併用経験は限られています。
NSAIDs：ナプロキセンとエドキサバンの併用で.エドキサバン単独と比較して出血時間が延長した。 ナプロキセンはエドキサバンのCmaxおよびAUCに影響を及ぼさなかった。 臨床試験では.NSAIDsとの併用により.臨床的に重要な出血が増加することが示されています。 エドキサバンとNSAIDsの長期併用は推奨されません。
SSRI/SNRI：他の抗凝固剤と同様に.血小板への作用が報告されているため.SSRIまたはSNRIと併用すると患者の出血リスクが増加する可能性があります。
エドキサバンの他の薬への影響
エドキサバンとの併用によりジゴキシンのCmaxは28％増加したが.AUCには影響がなかった。 エドキサバンは.キニジンのCmaxおよびAUCに影響を与えなかった。
エドキサバンとベラパミルの併用により.ベラパミルのCmaxおよびAUCはそれぞれ14％および16％減少した。
[薬物の過剰摂取】です。］
エドキサバンの過量投与により.出血することがあります。 過量投与の経験は非常に限られています。
エドキサバンの効果を打ち消す特定の拮抗薬はありません。
エドキサバンを過剰摂取した場合は.できるだけ早く活性炭を使用し.吸収を抑える必要があります。 この推奨は.過量投与や類似化合物の標準的な治療法として利用できるデータに基づいており.エドキサバンの吸収を抑えるための活性炭の使用に特に言及したエドキサバンの臨床研究はありません。
出血の管理
エドキサバン投与中の患者において出血性合併症が発現した場合には.次回のエドキサバン投与を適切に延期するか.または中止する必要があります。 エドキサバンの半減期は約10～14時間です（[薬物動態]を参照）。 出血の程度と部位に応じて.個別に対応する必要があります。 機械的圧迫（例：重度の鼻出血）.出血制御法を用いた外科的止血.輸液および血行動態のサポート.血液製剤（関連する貧血または凝固異常に応じて濃縮赤血球または新鮮凍結血漿）または血小板などの適切な対症療法を必要に応じて実施すること。
輸血や止血措置でコントロールできない生命を脅かす出血に対しては.プロトロンビン複合体（PCC）第IV因子50IU/kgを投与し.本剤の効果は点滴終了後30分後に回復することが可能です。
また.遺伝子組換えヒト凝固第VIIa因子（r-FVIIa）を使用することも可能です。 しかし.エドキサバンで治療を受けている患者さんへの本剤の使用に関する臨床経験は限られています。
地域の状況に応じて.大出血の場合は凝固専門医に相談する必要があります。
硫酸フィセチンおよびビタミンKは.エドキサバンの抗凝固作用に影響を与えません。
エドキサバン投与患者における抗線溶薬（トラネキサム酸.アミノカプロン酸）の使用経験はなく.全身性止血剤（デスモプレシン.ペプチダーゼ）の有益な使用に関する科学的根拠や経験もない。 エドキサバンは.血漿蛋白結合率が高く.透析されにくい。
臨床試験】について］
薬力学的効果
エドキサバンは.ピーク濃度（Cmax）と一致するように.1～2時間以内に急速に作用が発現する。 その薬力学的効果は.抗凝固第Xa因子アッセイによって予測することができ.エドキサバンの用量および濃度と相関がある。 エドキサバンはFXa阻害作用により.プロトロンビン時間（PT）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）等の凝固時間を延長させる可能性があります。 治療用量では.これらの凝固試験時間は予想通り変化しましたが.その変化は小さく.ばらつきも大きく.エドキサバンの抗凝固作用をモニタリングする上で重要なものではありませんでした。
リバーロキサバン.ダビガトラン.アピキサバンからエドキサバンへの切り替えが凝固マーカーに与える影響について
臨床薬理試験において.健康な被験者にリバーロキサバン20 mg 1日1回.ダビガトラン150 mg 1日2回.アピキサバン5 mg 1日2回の投与を行い.4日目にエドキサバン60 mg単回投与に切り替え.プロトロンビン時間（PT）や他の凝固バイオマーカー（抗FXa.aPTT等）への影響を検討しました。 リバーロキサバン群.アピキサバン群では.4日目にエドキサバンに切り替えた後のPTは3日目と同じであった。 ダビガトラン群では.ダビガトラン投与後にエドキサバンに切り替えた場合の方が.エドキサバン単独投与後よりもaPTT効果が強かった。 これは.その後のダビガトラン投与の効果によるものと思われるが.出血時間の延長には至らなかった。
上記のデータに基づき.上記の抗凝固剤からエドキサバンに切り替える場合.エドキサバンは以前の抗凝固剤の次の予定投与時点から投与してもよい（【用法・用量】を参照）。
臨床的有効性と安全性
脳梗塞・体循環塞栓症の予防
心房細動におけるエドキサバンの臨床試験では.脳卒中および循環器系塞栓症のリスクが中等度から高い非弁膜症性心房細動患者において.エドキサバンの2用量群の有効性と安全性が.ワルファリンと比較して示されました（SEE: The Clinical Study of Edoxaban）。
ENGAGE AFTIMI 48試験（イベントドリブン型.無作為化.多施設共同.二重盲検.二重モデル.並行群.非劣性デザイン.第3相試験）は.平均CHADS2スコア2.8の被験者21,105人を対象に.エドキサバン30mg1日1回投与群.エドキサバン60mg1日1回投与群.ワルファリン投与群に無作為に分けて実施されました。 エドキサバン投与群のいずれにおいても.中等度の腎機能障害（CrCL 30～50 mL/min）.低体重（£ 60 kg）.特定のPgp阻害剤（ベラパミル.キニジン.ドロネダロン）の併用といった臨床因子が一つ以上ある場合には.投与量を半減させた。
有効性の主要評価項目は.脳卒中（虚血性または出血性）とSEEの複合エンドポイントであった。 有効性の副次評価項目は.脳卒中.脳卒中.心血管疾患死亡の複合エンドポイント.主要有害事象（MACE）.すなわち.非致死性心筋梗塞.非致死性脳卒中.非致死性脳卒中.心血管疾患または出血による死亡.脳卒中.SEE.全死因死の複合エンドポイントである。
エドキサバン60mg群および30mg群の試験薬物曝露期間の中央値は2.5年であった。 エドキサバン60mg群および30mg群の試験フォローアップ期間中央値は2.8年.被験者年間曝露量中央値は60mg群15,471人.30mg群15,840人.被験者年間フォローアップ期間中央値は60mg群19,191人.30mg群19,216人であった。
ワルファリン投与群のTTR（INRの目標値2.0～3.0範囲内の時間）中央値は68.4％であった。
有効性の主要解析項目の目的は.治療中または最終投与から3日以内の修正 intention-to-treat (mITT) 集団において.エドキサバン群ではワルファリン群に対して初発脳卒中またはSEEまでの時間が非劣性であることを示すことであった。 本試験の結果.エドキサバン60mg群は.有効性の主要評価項目である脳卒中またはSEEにおいて.ワルファリン群に対して非劣性であった（HRの上限97.5％CIは事前に規定した非劣性基準値1.38未満）（表-4）。
表4 ENGAGE AF-TIMI 48試験における脳卒中および体循環塞栓イベント（mITT.治療期間中）の推移
主要評価項目 エドキサバン 60mg（30mgに減量） （N = 7,012） ワーファリン
(初発脳梗塞/SEEa n182232 イベント発生率（%/yr）b1.181.50HR （97.5% CI） 0.79（0.63, 0.99） 非劣性 P valuec<0.0001 初発虚血性脳卒中 n135144 イベント発生率（%/yr）b 0.870.93HR（95% CI） （N = 7,012） （N = 8,023 ) 0.94 (0.75, 1.19) 初回出血性脳卒中 n4076 イベント率 (%/yr)b0.260.49HR (95% CI)0.53 (0.36, 0.78) 初回SEE n (%/yr)a8 (0.05)13 (0.08)HR (95% CI)0.62 (0.26, 1.50) 略語:HR =ワルファリンと比較したリスク比.CI =信頼区間.n =イベント数.mITT =修正 intention-to-treat.N =mITT集団の被験者例数.SEE =体循環系塞栓イベント.yr =年。
a 1人の被験者が複数の行にカウントされる場合があります。
b イベント率（%/yr）は.イベント数/被験者数-年間被爆者数で算出。
c 両側 P 値は非劣性カットオフ値 1.38 に基づいている。
ITT集団（優越性解析対象集団）において，試験期間中に脳卒中またはSEEと判定された症例数は，60mg群296例（1.57％／年），ワルファリン群337例（1.80％／年）であった。 エドキサバン60mg群のHRは.ワルファリン投与群の被験者と比較して0.87（99％CI：0.71.1.07.優位性p値0.08）であった。
サブグループ解析の結果.ENGAGE AFTIMI 48試験で30mgに減量した60mg投与群の被験者（体重60kg以下.中等度腎障害.Pgp阻害剤の併用）の主要評価項目イベント発生率は.ワルファリン群の年間2.66％に対し.2.29％でした［HR（95％CI）： 0.86（0.66, 1.13）］。
年齢.体重.性別.腎機能状態.脳卒中またはTIAの既往.糖尿病.P-gp阻害剤を含む主要サブグループについて事前に特定した有効性結果は.必要に応じて用量調整を行った被験者も含め.本試験における全人口に対する主要有効性結果と概ね一致しています。
ワルファリン群では.平均目標範囲到達時間（TTR）コントロールが短い臨床試験施設（最低3四分位値.INR TTR≦57.7%～≦73.9%）の主要評価項目リスク比（エドキサバン60mg対ワルファリン）は0.73～0.80であり.ワルファリン治療コントロールが最も優れていた臨床試験施設（有効治療範囲INR値≦57.7%～73.9%）では.エドキサバンと比較した場合.エドキサバンと対照群と比較した場合.主要評価項目リスク比は1.0～2.8となりました。 四分位値4 >73.9%）では.1.07であった。
エドキサバンは.試験の主要評価項目（脳卒中／SEE）と腎機能に対する相互作用の点で.ワルファリンと比較して統計的に有意でした（p値：0.0042；mITT.試験期間全体）。
ENGAGE AF-TIMI 48試験のNVAF患者におけるクレアチニンクリアランスカテゴリー別の虚血性脳卒中／SEEを表5に示す。CrCLが上昇すると.両治療群でイベント発生率は減少した。
表5 ENGAGE AF-TIMI 48試験におけるクレアチニンクリアランスカテゴリー別の虚血性脳卒中/SEEイベント数.試験期間全体におけるmITT解析セット
CrCLサブグループ（mL/min） エドキサバン 60mg
(N = 7,012) ワーファリン
(N = 7,012) n イベント数 イベント数
発生率
(%/年) n イベント数 イベント数
発生率
(%/年) HR (95% CI) ≥ 30 to ≤ 501,302,631.891,305672.050.93 (0.66, 1.31)> 50 to ≤ 702,093851.512,106951.700.88 (0.66, 1.18)> 70 to ≤ 901,661,450.991.1, 703501.080.92 (0.61, 1.37)> 90から≤ 110927271.08960260.981.10 (0.64, 1.89)> 110から≤ 130497141.01469100.781.27 (0.57, 2.85)&gt。 130462100.7841830.25 – * 略語：n＝被験者数.全試験期間のmITT集団.n＝サブグループの患者数。
* 治療群のイベント数が < 5 の場合.HR は算出されない。
腎機能サブグループでは.副次的有効性評価項目の結果は.主要評価項目の結果と一致しました。
有効性試験は.ITTの全試験期間について実施されました。
脳卒中およびSEEを発症した被験者数は，エドキサバン60 mg投与群がワルファリン投与群よりも少なく（それぞれ年間1.57％，1.80％），HRは0.87（99％ CI：0.71，1.07，p-value for superior 0.0807）であった．
複合エンドポイントに対するエドキサバン60mg投与群のワルファリン投与群に対する脳卒中.SEE.CV死亡のHR（99％CI）は0.87（0.76.0.99）.MACEは0.89（0.78.1.00）.脳卒中.SEE.全死因死亡は0.90（0.80.1.01）となり.エドキサバン60mg投与群は.MACEを達成しました。
ENGAGE AF-TIMI 48試験の全死亡（判定死亡）の転帰は.エドキサバン60mg群769例（30mgに減量）に対し.ワルファリン群836例（4.35％／年）［HR（95％ CI）：0.91（0.83，1.01）］。
腎機能サブグループ（エドキサバン vs. ワルファリン）における全死亡（判定死亡）：CrCL 30～≦50 mL/min［HR（95％CI）：0.81（0.68.0.97）］.CrCL > 50～< 80 mL/min［HR（95％CI）：0.87（0.75.1.02）］.CrCL ≧ 50 mL/min［HR（95％ CI）］。80 mL/min［HR（95％CI）：1.15（0.95.1.40）］。
心血管イベントによる死亡率は.エドキサバン60mg群（30mgに減量）の方がワルファリン群より低かった［HR（95％CI）：0.86（0.77.0.97）］。
腎機能サブグループにおける心血管死亡率の有効性判定（エドキサバン vs. ワルファリン）：CrCL 30～≦50 mL/min [HR（95% CI）：0.80（0.65, 0.99）]; CrCL > 50～< 80 mL/min [HR（95% CI）：0.75（0.62, 0.90）]; CrCL ≧50 mL/min [HR（95%）：0.80（0.65）.1.8～0.9]; 腎臓の有効性判定：CrCL ≧50～50 mL/分 80 mL/min［HR（95％CI）：1.16（0.92.1.46）］。
ENGAGE AF-TIMI 48試験におけるNVAF患者の安全性
安全性の主要評価項目は大出血であった。
エドキサバン60mg投与群における大出血（それぞれ年間2.75％.3.43％）［HR（95％CI）： 0.80（0.71, 0.91）； p = 0.0009］, ICH（年間0.39％.0.85％）［HR（95％CI）： 0.47（0.34, 0.63）］ , p < 0.0001］ のリスク となり.その他の出血のリスクもワルファリン群に比べ有意に低下した（表6参照）。
致命的な出血事象の発生数は.エドキサバン60mg投与群がワルファリン投与群（0.21％.0.38％）に比べて有意に低く.主に致命的なICH出血の減少に起因した［HR（95％ CI）：0.55（0.36，0.84），p = 0.0059］［p = 0.05（0.58，0.95）； 優位性：0.005（p = 0.05，0.58，0.54］。0.0312].
表6 ENGAGE AF-TIMI 48試験における出血イベント（治療中安全性解析）の推移
 エドキサバン 60mg
(30mgに減量）。
(n = 7,012) ワーファリン
(イベント発生率（%/年）a 2.753.43HR（95% CI）0.80（0.71, 0.91） P value 0.0009 ICHb n61132 イベント発生率（%/年）a 0.390.85HR（95% CI）0.47（0.34, 0.63） 致死性出血  n3259 イベント発生率（%/年）a0.210.38HR（95% CI）0.55（0.36, 0.84） 臨床的に重要でない出血 n1,2141,396 イベント発生率（%/年）a8.6710.15HR（95% CI）0.86（0.80, 0.93） 全て確認できた出血 n1,8652, 114 イベント発生率（%/年）a 14.1516.40HR（95% CI）0.87（0.82, 0.92） 略語：ICH＝頭蓋内出血.HR＝ワルファリンと比較したリスク比率
CI = 信頼区間.CRNM = 臨床的に関連性のある非大出血.n = イベントを起こした被験者の症例数.N = 安全性集団の被験者の症例数.yr = 年数。
a イベント率（%/yr）は.イベント数/被験者数-1年間の被爆件数で算出。
b ICHには.大出血性脳卒中.くも膜下出血.硬膜外・硬膜下出血.出血に転化した虚血性脳卒中が含まれます。 判定された脳血管内出血及び非頭蓋内出血のeCRF表で報告され.判定者が確認した全てのICHは.ICHの合計にカウントされます。
c 「確認されたあらゆる出血」には.これらの判定者が定義した臨床的に重大な出血事象が含まれる。
注：1人の被験者が上記のようなタイプのイベントを持つ場合.その被験者は複数のサブグループカテゴリーにカウントされる可能性があります。 この分析には.各区分における最初のイベントが含まれます。
ENGAGE AF-TIMI 48で検討したNVAF患者におけるクレアチニンクリアランスカテゴリー別の主要イベント.致死的イベント.頭蓋内出血イベントをそれぞれ表7.8.9に示す。
 表7 ENGAGE AF-TIMI 48試験におけるクレアチニンクリアランスカテゴリー別の大出血イベント数（治療中の安全性解析時）
CrCLサブグループ（mL/min） エドキサバン 60mg
(n = 7,012) ワーファリン
(n = 7,012) n イベント数 イベント数
発生率
(%/年) n イベント数 イベント数
発生率
(%/年) HR (95% CI) ≥ 30 to ≤ 501,302963.911,3051285.230.75 (0.58, 0.98)> 50 to ≤ 702,0931483.312,1061713.770.88 (0.71, 1.10)> 70 to ≤ 901.9 (0.68, 0.68) > 50 to ≤ 501,302963.911,3051285.230.72 (0.58, 0.68) > 50 to ≤ 901.9 6611082.881,7031193.080.93 (0.72, 1.21)> 90から≤ 110927291.33960562.480.54 (0.34, 0.84)> 110から≤ 130497201.70469242.140.79 (0.44, 1.42) &gtです。 130462131.18418212.080.58 (0.29, 1.15)
 表8 ENGAGE AF-TIMI 48試験におけるクレアチニンクリアランス別の致死性出血事象数（治療中.安全性解析中）
CrCLサブグループ（mL/min） エドキサバン 60mg
(n = 7,012) ワーファリン
(n = 7,012) n イベント数 イベント数
発生率
(%/年) n イベント数 イベント数
発生率
(%/年) HR (95% CI) ≥ 30 to ≤ 501,30290.361,305180.720.51 (0.23, 1.14)> 50 to ≤ 702,09380.182,106230.500.35 (0.16, 0.79)> 70 to ≤ 901,661,100.261.1, 70390.231.14 (0.46, 2.82)> 90 to ≤ 11092720.0996030.13–*> 110 to ≤ 13049710.0846950.44–*> 13046220.1841800.00–*> 13046220.1841800.00–*> 13046220.0996030.13–*&gt
 表9 ENGAGE AF-TIMI 48試験におけるクレアチニンクリアランス分類別の頭蓋内出血イベント数（治療中の安全性解析時）
CrCLサブグループ（mL/min） エドキサバン 60mg
(n = 7,012) ワーファリン
(n = 7,012) n イベント数 イベント数
発生率
(%/年) n イベント数 イベント数
発生率
(%/年) HR (95% CI) ≥ 30 to ≤ 501,302160.641,305351.400.45 (0.25, 0.81)> 50 to ≤ 702,093190.422,106511.100.38 (0.22, 0.64)> 70 to ≤ 901,661170.441.1 (%/年) 703350.890.50 (0.28, 0.89)> 90 to ≤ 11092750.2396060.260.87 (0.27, 2.86)> 110 to ≤ 13049720.1746930.26–*> 13046210.0941810.10–* 略号：n＝(ミリ) 被験者の症例数；試験期間全体におけるmITT集団；n＝サブグループの患者数
* 治療群におけるイベント数が 5 の場合.HR は算出されない。
a
治療期間：試験薬の初回投与から最終投与までの期間＋3日間。
ENGAGE AF TIMI 48試験のサブグループ解析では.エドキサバン60mg投与群のうち30mgに減量した被験者（体重60kg以下.中等度腎障害.P gp阻害薬の併用）では104例（3.05％/年）.ワルファリン投与群のうち166例（4.85％/年）に大出血事象が発生し［HR（95％）］.また.エドキサバン60mg投与群と比較した場合.エドキサバンの減量した被験者では.ワルファリンの減量した被験者で1例（2.8％）.エドキサバンと併用した場合は.1例で1年.2年で1回の頻度となった。ci): 0.63 (0.50, 0.81)] となった。
ENGAGE AFTIMI 48試験において.エドキサバン60mg投与群は.ワルファリン投与群と比較して.臨床的純益（初回脳卒中.SEE.大出血.全死亡：mITT集団.試験期間全体）で有意な改善を示した.HR（95％CI）： 0.89 (0.83, 0.96); p = 0.0024.
ENGAGE AF-TIMI 48試験では.469人の中国人がエドキサバン30mg1日1回投与群.エドキサバン60mg1日1回投与群.ワルファリン投与群にランダムに割り付けられました。 中国人を対象としたサブグループ解析の結果は.全世界の結果と一致しており.エドキサバン60mg投与群は.ワルファリン投与群と比較して.脳卒中および体循環塞栓イベントの年間発生率がそれぞれ1.82％および6.02％（HR：0.32.97.5％CI：0.11～0.90）と低く.大出血イベントは2.77％および5.79％/年 （HR：0.49）と低い。 ; 95% CI: 0.22 to 1.09）（表10）。
表10 ENGAGE AF-TIMI 48試験の主な有効性と安全性の結果（中国人の場合）
エンドポイント エドキサバン60mg（30mgに減量） ワーファリン 初発脳卒中／SEE a) n/N6/15019/163 イベント発生率（%／年） 1.826.02HR（97.5% CI） 0.32（0.11, 0.90） 大出血 b) n/N9/15018/163 イベント発生率（%／年） 2.775.1HR. 79HR（95% CI） 0.49（0.22, 1.09） 略語：HR＝ワルファリンとのリスク比.CI＝信頼区間.n＝イベント数.N＝mITTまたは安全性解析セットの被験者数.SEE＝体循環塞栓イベント.yr＝年。
a) 治療中のmITT解析セット（mITT=Modified intention-to-treat analysis set）。
b) 治療間安全性解析セット
DVT治療.PE治療.DVTおよびPE（VTE）の再発予防。
VTE患者を対象としたエドキサバンの臨床試験では.DVTおよびPE治療と再発防止に関する有効性と安全性が確認されました。
北斎VTE試験には8,292名の被験者が登録され.最初のヘパリン治療（エノキサパリンまたは通常のヘパリン）を受けた後.エドキサバン60mg1日1回投与または対照薬に無作為に割り付けられました。 対照群では.最初にヘパリンとワルファリンの併用投与を受け.目標INR（2.0〜3.0）に調整し.その後ワルファリン単剤投与を行いました。 治験責任医師は.患者さんの臨床的特徴に基づき.治療期間を3ヶ月から12ヶ月の範囲に決定しました。
エドキサバン治療群の患者の大多数は白人（69.6％）とアジア人（21.0％）で.黒人は3.8％.その他の人種は5.3％であった。
治療期間が3ヶ月以上の被験者では.エドキサバン群3,718例（91.6%）.ワルファリン群3,727例（91.4%）.治療期間が6ヶ月以上の被験者では.エドキサバン群3,495例（86.1%）.ワルファリン群3,491例（85.6%）.治療期間が12ヶ月の被験者では.エドキサバン群1,643例（40.5%）でした。 であり.ワルファリン群では1,659例（40.4％）であった。
主要評価項目は症候性VTE再発で.12ヶ月間の試験期間中に被験者が再発した症候性DVT.非致死性症候性PE.致死性PEの複合エンドポイントとして定義されました。 副次的評価項目には.VTE再発と全死亡の複合臨床転帰が含まれました。
1つ以上の臨床的要因（中等度の腎障害（CrCL 30～50 mL/min）.体重60kg以下.特定のPgp阻害剤との併用）を有する被験者には.エドキサバン30 mgを1日1回投与した。
 北斎VTE試験では.主要評価項目（VTE再発）のエドキサバン群のワルファリン群に対する非劣性が確認された（表11）。エドキサバン群130/4,118人（3.2％）.ワルファリン群146/4,122人（3.5%）がVTE再発した［HR（95% CI）：1］。 0.89 (0.70, 1.13); 非劣性 p < 0.0001]. ワルファリン投与群のTTR（INRの目標値2.0～3.0範囲内の時間）中央値は65.6％であった。 PE（DVTを伴うまたは伴わない）を報告した被験者では.エドキサバン群で47人（2.8％）.ワルファリン群で65人（3.9％）がVTE再発を経験しました［HR（95％ CI）：0.73（0.50，1.06）］。
 表11 北斎VTE試験の有効性成績-試験期間を通してのmITT集団の成績
主要評価項目 エドキサバン 60mg（30mgに減量） （n = 4,118） ワーファリン
(n = 4,122) HR (95% CI)b
P値ec 症候性再発性VTEcを報告した全対象者 n (%) 130 (3.2)146 (3.5) 0.89 (0.70, 1.13) P値 < 0.0001 （非劣性） DVT73を含む.または含まないPE 83 (1.8)83 (2.0) 致死性PEまたはPEが除外できない死亡 24 (0.6)24 (0.6) 略語：CI = 信頼区間.DVT = 深部静脈血栓症.mITT = 修正 intention-to-treat.HR = ワルファリンと比較したリスク比.n = イベントのあった被験者数.N = mITT集団の被験者数.PE = 肺塞栓症.VTE = 静脈血栓症 塞栓症
a. 有効性の主要評価項目は.判定された症候性VTE再発（すなわち.DVT.非致死性PE.致死性PEの複合エンドポイント）です。
b. HRは.Cox比例リスク回帰モデル（両側CI付き）に基づき.治療および以下の無作為化層別化因子を共変量として含む：与えられた診断（DVTを伴うか伴わないPE.DVTのみ）.ベースラインのリスク因子（一過性.その他すべて）.無作為化時のエドキサバン/エドキサバン・プラセボ30mgの投与の必要性。
c. 事前に設定した非劣性カットオフ値 1.5 に基づく P 値。
VTE再発は，エドキサバン群15例（2.1％），ワルファリン群22例（3.1％）で，投与量を30mgに調整した被験者（主に低体重または腎機能の低い被験者）に認められた［HR（95％ CI）：0.69（0.36，1.34）］．
副次的複合エンドポイントであるVTE再発および全死亡は.エドキサバン群138例（3.4％）.ワルファリン群158例（3.9％）で発生しました［HR（95％CI）：0.87（0.70.1.10）］。
北斎-VTE試験において.エドキサバン60mg群（30mgに減量）136例（3.3％）.ワルファリン群130例（3.2％）に全死亡（判定死亡）が報告されました。
事前に定義したPEを有するサブグループの解析では.エドキサバン群447例（30.6％）.ワルファリン群483例（32.2％）が明確なPEとNTproBNP≧500pg/mLを有していた。エドキサバン群14例（3.1％）.ワルファリン群30例（6.2％）で主要評価項目を達成していた［HR (95% CI: 0.50］。 (0.26, 0.94)].
年齢.体重.性別.腎機能状態など.あらかじめ設定された主要サブグループ（必要に応じて減量対象者を含む）に対する有効性の結果は.本試験における全人口に対する主要有効性結果と一致しました。
Hokusai-VTE試験におけるVTE（DVTおよびPE）患者の安全性について
安全性の主要評価項目は.臨床的に関連性のある出血（大出血または臨床的に関連性のない非大出血）であった。
治療中に安全性解析で一元的に判定された出血事象を表12に示す。
安全性の主要評価項目（臨床的関連出血.大出血と臨床的関連非大出血（CRNM）の複合エンドポイント）のリスクは.エドキサバン群がワルファリン群に比べ有意に低いことが確認されました。 臨床的に関連する出血は.エドキサバン群349/4,118（8.5％）.ワルファリン群423/4,122（10.3％）［HR（95％CI）： 0.81（0.71，0.94）； 優越性に関するp値 0.004］ である。
表12 北斎VTE試験における出血事象（治療中.安全性解析中）の推移
 エドキサバン 60mg（30mgに減量）。
(n = 4,118) ワーファリン
(n = 4,122) 臨床的に関連した出血（大出血と CRNM）b, n (%) n349 (8.5)423 (10.3) HR (95% CI) 0.81 (0.71, 0.94) P値 0.004 （優位） 大出血.n (%) n56 (1.4)66 (1.6) HR (95% CI) 0.84 (0.59.) （優位） 臨床的に関連した出血.n (%) n32 (1.6) HR (0.72) （優位） （P = 0.82 1.21） 致死的ICH06 （0.1） 非致死的ICH5 （0.1）12 （0.3） 臨床的に関連した非大出血 n298（7.2）368（8.9） HR（95％ CI）0.80（0.68, 0.93） すべての出血 n895（21.7）1,056（25.6） HR（95％ CI）0.82 （0.75 略語：ICH＝頭蓋内出血.HR＝ワルファリンとのハザード比.CI＝信頼区間.N＝安全集団の被験者の症例数.n＝イベント数.CRNM＝臨床的に関連性のある非大出血
a 治療期間：試験薬の初回投与から最終投与までの期間＋3日間
b 安全性の主要評価項目：臨床的に関連性のある出血（大出血と臨床的に関連性のある非大出血の複合エンドポイント）。
サブグループ解析の結果.Hokusai-VTE試験において.体重60kg以下.中等度腎障害.P-gp阻害剤の併用のため30mgに減量した被験者において.エドキサバン群58例（7.9%）.ワルファリン群92例（12.8%）で大出血またはCRNMイベントが発生 [HR（95％）：0.62（0.44, 0.86）］。 .
Hokusai-VTE試験では.エドキサバンのワルファリンに対する正味の臨床効果（VTE再発.大出血.全死亡：試験期間を通じてmITT集団）が.HR（95％CI）1.00（0.85.1.18）で示されました。
Hokusai-VTE試験では.486名の中国人を対象に.初期ヘパリン療法（エノキサパリンまたは通常のヘパリン）を行った後.エドキサバン60mg1日1回投与または初期ヘパリンとワルファリンの併用投与をINR2.0～3.0まで行い.ワルファリン単独投与を無作為に選択しました。 中国人を対象としたサブグループ解析の結果は.グローバル結果と一致しており.エドキサバン60mg投与群ではワルファリン投与群に比べて症候性VTE再発率が3.3％および4.6％と低く.臨床的に関連する出血イベント（大出血および臨床的に関連する非大出血）が少ない（HR：0.63.95％CI：0.29, 1.82 ）ことが示されました。0.36, 1.11）（表13）。
表13 北斎-VTE試験の主な有効性及び安全性の結果（中国人集団）
エンドポイント エドキサバン 60mg（30mg に減量） ワーファリン有症状 VTE 再発 全例 a） n/N8/24311/241 イベント率（%） 3.34.6HR（95% CI） 0.72（0.29, 1.82） 臨床的関連出血（大出血.CRNM） b） n/N20/24331/241 イベント率（%） 3.34.6HR（95% CI） 0.72（0.29, 1.82） 臨床的関連出血（大出血.CRNM 略語：HR＝ワルファリンと比較したリスク比.CI＝信頼区間l.N＝mITTまたは安全性解析セットの被験者数.n＝イベント数.CRNM＝臨床的に関連性のある非大出血
a) 全試験期間中のmITT（mITT = modified intention-to-treat analysis set）。        
b) 治療中に設定される安全性解析
除細動を行う患者
多施設共同前向き無作為化オープンエンドポイント評価試験（ENSURE-AF）において.除細動を予定している非弁膜症性心房細動患者（経口抗凝固薬未使用および服用歴あり）2199例を対象に.エドキサバン60mg1日1回投与とエノキサパリン/ワルファリン投与（治療目標INR：1,000）を比較対照して1対1のランダム化を実施。2.0～3.0）.ワルファリン群の平均TTRは70.8％であった。 その結果.合計2149名の被験者にエドキサバン（N = 1067）またはエノキサパリン/ワルファリン（N = 1082）の投与が行われました。 エドキサバン群では.中等度の腎機能障害（CrCL 30～50 mL/min）.低体重（£ 60 kg）.特定のP-gp阻害剤の併用といった臨床因子が1つ以上存在する被験者にエドキサバン30 mgが1日1回投与されました。 エドキサバン群とワルファリン群の患者の大多数は.心臓除細動（それぞれ83.7％と78.9％）または自己回復（それぞれ6.6％と8.6％）を受けた。 本試験では.TEEガイド下での除細動（除細動開始後3日以内）または従来の除細動（治療前21日以上）が使用されました。 被験者は.除細動後28日間治療を継続した。
本試験の主要評価項目は.全脳卒中.体循環器塞栓症.心筋梗塞.心血管死亡の複合エンドポイントでした。 エドキサバン群（N=1095）では5件（0.5%.95% CI 0.15%～1.06% ）.ワルファリン群（N=1104）では11件（1.0%.95% CI 0.50%～1.78% ）が発生し.比率（OR）は 0.46（95% CI 0.12～1.43 ）でした。 また.全調査期間中.エドキサバン群は1.5%（95% CI 1.0%）で推移しました。 ITT解析セットでは.平均治療期間は66日であった。
本試験の安全性の主要評価項目は.大出血と臨床的に関連性のある非大出血（CRNM）の複合エンドポイントでした。 エドキサバン群（N=1067）には16件（1.5%.95% CI 0.86%～2.42% ）.ワルファリン群（N=1082）には11件（1.0%.95% CI 0.51%～1.81% ）のイベント発生.比率（OR）は 1.48（95% CI 0.64～3.55 ）.投与中の安全性は以下のとおりでした。 解析セット。
この探索的研究により.両治療群において.心停止療法中の重大な出血および臨床的に関連性のない血栓塞栓症の発生率が低いことが実証されました。
薬理学と毒性学]。
薬理効果
エドキサバンは.凝固第Xa因子（FXa）の選択的阻害剤であり.その抗凝固作用はアンチトロンビンIIIの関与を必要としない。 エドキサバンは.遊離型FXaおよびトロンビノゲナーゼ活性を阻害し.トロンビンによる血小板凝集を抑制する。 凝固カスケードにおける凝固第Xa因子を阻害すると.トロンビンの産生が抑えられ.血栓症が抑制される。
毒性試験
遺伝毒性
エドキサバン及びそのヒト特異的代謝物であるM-4は.in vitro染色体異常試験で陽性.Ames試験.ラットin vitro DNA合成試験.ヒトリンパ球小核試験.ラット肝小核試験及びラット骨髄小核試験で陰性という結果を示した。
生殖毒性
エドキサバンを1000mg/kg/日（体表面積換算でヒトの162倍量である60mg/日）までの用量でラットに経口投与したところ.受胎能及び初期胚発生毒性は認められませんでした。
体表面積およびAUCに基づくエドキサバンの妊娠ラットおよび妊娠ウサギへの経口投与は.ヒト用量のそれぞれ16倍および8倍であり.胚・胎児発育毒性は認められませんでした。 エドキサバンはラットの乳汁中に分泌された。
発がん性
マウスにエドキサバンを500 mg/kg/日の用量で104週間経口投与したところ.臨床用量60 mg/日のヒト曝露量（AUC）のそれぞれ3倍（雄）及び6倍（雌）が得られ.発がん性は認められなかった。 エドキサバンを600/400 mg/kg/日（雄）及び200 mg/kg/日（雌）の用量で104週間経口投与したラットでは.臨床用量60 mg/日のヒト曝露量のそれぞれ8倍（雄）及び14倍（雌）で.発がん性は観察されなかった。
薬物動態] 薬物動態
吸収量
エドキサバンは1～2時間以内に吸収され.血漿中のピーク濃度に達します。 絶対的バイオアベイラビリティは約62％である。 ENGAGE AF-TIMI 48試験およびHokusai-VTE試験では.エドキサバンは食事と一緒に摂取することも.単独で摂取することも可能です。 プロトンポンプ阻害剤との併用は.エドキサバンの曝露量に有意な影響を与えませんでした。
流通
二相性の分布が観察された。 平均（SD）分配体積は107（19.9）Lであった。
in vitroでの血漿蛋白結合率は約55％であった。 エドキサバンの1日1回投与では.臨床的に重要な蓄積（蓄積比1.14）は認められず.3日以内に定常濃度に到達した。
生体内変換
血漿中の主な形態はエドキサバンの原型となる薬剤である。 エドキサバンは.加水分解（カルボキシルエステラーゼ1による）.カップリングまたはCYP3A4/5による酸化（< 10%）により代謝される。 健常者では.エドキサバンには3つの活性代謝物があり.加水分解による主要代謝物（M4）は親化合物の10％以下の曝露量で活性を示します。 その他の代謝物への曝露は5％未満であった。 エドキサバンは.排出型のP-糖タンパク質（P-gp）トランスポータータンパク質の基質であるが.取り込み型のトランスポータータンパク質（例えば.有機アニオントランスポーターポリペプチドOATP1B1.有機アニオントランスポーターOAT1またはOAT3.有機カチオントランスポーターOCT2）については.基質でない。 その活性代謝物はOATP1B1の基質となる。
クリアランス
健常者では，予測される総クリアランスは22（±3）L/時であり，50％は腎臓からクリアランスされた（11 L/時）。 腎クリアランスは投与量の約35％であった。 残りのクリアランス経路は.代謝および胆汁・小腸への排泄である。 経口投与の場合.10～14時間である。
リニアリティ/ノンリニアリティ
エドキサバンの薬物動態は.健常者において15mgから60mgの用量でほぼ用量依存的であることが確認されています。
特別な人々
高齢者
腎機能および体重との組み合わせにより.NVAF患者を対象とした主要な第3相試験（ENGAGE AF-TIMI 48）の母集団薬物動態解析では.エドキサバンの薬物動態に対する年齢による臨床的に有意な追加効果は認められませんでした。
性別
NVAF患者を対象とした第3相試験（ENGAGE AF-TIMI 48）の集団薬物動態解析では.体重を考慮した結果.エドキサバンの薬物動態に性別による臨床的な有意差は追加的に認められませんでした。
レース
ENGAGE AF-TIMI 48試験の母集団薬物動態解析では.アジア人患者のピークおよび総曝露量は.非アジア人患者と同等であることが示された。
腎臓障害
血漿中AUCは，腎機能が正常な被験者と比較して，軽度（CrCL > 50-80 mL/min），中等度（CrCL 30～50 mL/min）および高度（CrCL < 30 mL/min，ただし透析なし）の被験者でそれぞれ32，74および72％増加しました。 腎障害のある患者さんでは.代謝プロファイルが変化し.活性代謝物がより多く形成されました。
エドキサバンの血漿中濃度は，腎機能に関係なく抗FXa活性と直線的な相関を示した．
腹膜透析を受けているESRD被験者では.総曝露量が健常者よりも93％多くなっていました。
母集団PKモデルでは，重度の腎機能障害患者（CrCL 15-29 mL/min）では，腎機能が正常な患者に比べ，曝露量が約2倍であることが示された。
CrCLによる抗FXa活性
CrCLに従って各適応症に使用された場合のエドキサバンの抗凝固因子Xa活性を表14に示す。
表14 クレアチニンクリアランスによるエドキサバンの抗FXa活性の違い
エドキサバン
投与量 CrCL
(mL/min) エドキサバン
抗FXa活性
投与後(IU/mL)1 エドキサバン
抗FXa活性
投与前 (IU/mL)2 中央値 [範囲: 2.5%～97.5%] 脳卒中及び循環器系塞栓症予防：NVAF 30mg QD≥30～≤502.92
[0.33～5.88] 0.53
[0.11～2.06] 60mg QD
50 ～ ≦ 704.52
[0.38～7.64]0.83
[0.16～2.61]> 70～≦904.12
[0.19～7.55]0.68
[0.05～2.33]> 90～≦1103.82
[0.36～7.39]0.60
[0.14～3.57]> 110～≦1303.16
[0.28～6.71]0.41
[0.15～1.51]> 1302.76
[0.12～6.10]0.45
[0.00～3.10] DVT・PEの治療.DVT・PEの再発予防（VTE） 30mg/日≧30～≦502.21
[0.14～4.47] 0.22
[0.00～1.09] 60mg QD*> 50～≦703.42となった。
[0.19～6.13]0.34
[0.00～3.10]> 70～≦902.97とする。
[0.24～5.82]0.24
[0.00～1.77]> 90～≦1102.82
[0.14～5.31]0.20
[0.00～2.52]> 110～≦1302.64
[0.13～5.57]0.17
[0.00～1.86]> 1302.39
[0.10～4.92]0.13
[0.00～2.43]* 体重が60kg以下の場合.または特定のP-糖蛋白質（P-gp）阻害剤を併用する場合は.30mgに減量してください。
1 投与後値.Cmaxと同等（エドキサバン投与後1～3時間後に採取した投与後サンプル）
2 投与前値.Cminに相当する。
 エドキサバン治療にはルーチンのモニタリングは必要ありませんが.校正された定量的抗Xa因子アッセイにより抗凝固を評価することができ.エドキサバン曝露は.薬剤過剰投与や緊急手術などの特別な状況における臨床判断に役立ちます（［注意］を参照）。
血液透析
4時間の血液透析を行った場合.エドキサバンの総輸送量は9%未満に減少します。
肝機能障害
軽度から中等度の肝障害を有する患者における薬物動態および薬力学は.対応する健常対照者のものと同等である。 エドキサバンは重度の肝障害を持つ患者での研究は行われていません（[DOSAGE]の項を参照）。
体重
ENGAGE AF-TIMI 48試験において.NVAF患者を対象とした母集団薬物動態解析では.低体重（55kg）の患者は高体重（84kg）の患者に比べ.Cmaxが40％.AUCが13％増加することが示された。 50％で.ワルファリン投与群と同等の有効性と出血イベントの減少を示しました。
薬物動態/薬力学的関係
PT.INR.aPTTおよび抗凝固因子Xaはエドキサバン濃度と直線的な相関があった。
保存方法]保存
密閉容器で30℃以下で保存する。
パッケージング
ポリ塩化ビニル/アルミ箔ブリスターパック。
15mg：7錠/箱.14錠/箱。
30mg： 7錠/箱.14錠/箱.28錠/箱.98錠/箱。
60mg：7錠/箱.14錠/箱.28錠/箱.98錠/箱。
[有効期限】 36ヶ月
エグゼクティブスタンダード】輸入医薬品登録基準JX20180241。
承認番号】.
メーカー】.
会社名：Daiichi Sankyo Europe GmbH
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