[要旨] 微量元素セレンは.人間にとって重要な生物学的意義を持ち.人体にとって必須の微量元素である。 甲状腺は.人間の臓器の中で最も多くのセレンを含んでいる。 体内で機能するセレンの主な形態は.セレノシステインを活性中心とするタンパク質で.セレノプロテインと呼ばれています。 人体からは25種類のセレンタンパク質が同定されており.グルタチオンペルオキシダーゼファミリー（GSH-Px）.ヨードチロニンデオジナーゼファミリー（DI）.セレンタンパク質P.セレンタンパク質W.チオドキシン還元酵素（TR）.セレン置換リン酸合成酵素（SPS）という大きく6グループに分類されます。 セレンは.抗酸化.免疫機能強化.抗腫瘍など.生体内で様々な役割を担っています。 セレンは.甲状腺ホルモンの合成.活性化および代謝に関与し.甲状腺の酸化および免疫システムにおいて重要な役割を担っています。 セレンの欠乏は甲状腺腫.自己免疫性甲状腺疾患.低T3症候群.甲状腺がんなどの病気と密接な関係があると言われています。 ある種の甲状腺疾患患者にセレン含有製剤を投与すると.甲状腺機能が改善されるため.甲状腺疾患の代替治療法として期待されています。
1.セレンの概要
1817年にスウェーデンの学者ベルゼリウスがセレンを発見して以来.その生物学的意義の解明が進み.1957年にはシュワルツが低濃度のセレンが肝臓壊死の予防に役立つことを発見し.生命維持に不可欠な微量元素として注目されるようになった。 セレンの欠乏は.甲状腺疾患.クロイツフェルト・ヤコブ病.がん.心血管疾患.糖尿病.不妊症.アルツハイマー病.パーキンソン病など40以上の病気と関連があるとされています[1,2]。
セレノシステイン（Sec）は生体内のセレンの主な生理活性形態であり.セレノプロテインは生体内のセレンの主な機能形態である。 人体からは25種類のセレンタンパク質が同定されており.グルタチオンペルオキシダーゼファミリー（GSH-Px）.ヨードチロニンデオジナーゼファミリー（DI）.セレンタンパク質P.セレンタンパク質W.チオドキシン還元酵素（TR）とセレノースリン酸合成酵素（SPS）という主に6種類のグループがあり.後者2つは新たに発見されたセレンを含む酵素である。 このうち.グルタチオンペルオキシダーゼファミリー.デイオキシナーゼファミリー.チオレドキシンレダクターゼファミリーについては.深く研究されている。 グルタチオンペルオキシダーゼファミリーには.細胞内グルタチオンペルオキシダーゼ.細胞外グルタチオンペルオキシダーゼ.リン脂質ペルオキシダーゼ（または膜グルタチオンペルオキシダーゼ）.消化管グルタチオンペルオキシダーゼという.フリーラジカル消去を補助することを主機能とした4種類のメンバーが見いだされました。 デイオジナーゼファミリーには3つのメンバーがいる。 チオレドキシン還元酵素は.少なくとも3つのメンバーが同定されている。 セレノプロテインPは.血漿中のセレン輸送タンパク質で.ヘモグロビンの代謝に関与していると推定されているタンパク質です。 セレノプロテインWは.細胞内のセレノプロテインで.筋肉組織の正常な機能の維持に必要なタンパク質です[2,3]。 セレンは.セレノプロテイン以外にも.セレノ置換アミノ酸.セレンのアルキル化物.セレノグルタチオンなど様々な形で体内に存在し.その多くが酸化還元活性を有しています[3,4]。
最近の研究では.セレンは甲状腺の抗酸化システム.免疫システム.甲状腺ホルモンの合成.活性化.代謝に重要な役割を担っていることが分かっています[3]。 本稿では.セレンと甲状腺の密接な関係に注目します。
2.セレンとセレノプロテインの生物学的機能
2.1 フリーラジカルの消去
セレナーゼには明らかな抗フリーラジカル損傷作用があり.特にGPxは過酸化水素.脂質.リン脂質の過酸化水素を還元し.フリーラジカルや活性酸素の濃度を下げることができることが分かりました。 シクロオキシゲナーゼ経路とリポキシゲナーゼ経路では.GPxがヒドロペルオキシドの中間生成物を還元し.炎症の原因となるプロスタサイクリンとロイコトリエンの生成を抑制する。 グルタチオンペルオキシダーゼは.体内に広く分布し.過酸化水素やスーパーオキシドアニオンなどの有害な過酸化物の水酸化物への還元を促進し.過酸化物の分解.フリーラジカルの消去.生体高分子の酸化ストレス反応の防止.分子損傷タンパク質の修復.細胞膜構造および機能の維持など.抗酸化システムの重要な構成要素である。 チオレドキシン還元酵素は.細胞の還元状態を維持するために非常に重要な酵素で.NADPHの存在下で過酸化水素や過酸化脂質を消去し.その消去効率はグルタチオンペルオキシダーゼよりも高いことが研究により証明されています。 さらに.GPxは過酸化水素を除去し.スーパーオキシドの生成を抑えることにより.呼吸バーストを制御することができます[5,6]。
2.2 免疫強化
セレンは.免疫細胞の働きに重要な役割を担っています。 セレンは.Tc細胞殺傷活性の増強.NK細胞殺傷の増強.T細胞の増殖.抗原刺激に対する反応性の向上.生体の非特異的免疫の増強.サイトカイン分泌の調節などの重要な免疫賦活作用を持ち.これらは腫瘍患者の治療研究でも実証されている[7]。 研究により.セレナーゼを介した抗酸化および代謝調節が.セレンが免疫機能を強化する重要な方法である可能性が示されています。 チオレドキシン還元酵素の触媒基質であるチオレドキシンは.インターロイキン2受容体αの発現を刺激する。 そのため.チオレドキシンはT細胞増殖因子として分類されている[8,9]。 様々なT細胞関連遺伝子（IL-15.CD4.CD8.HLA-DRなど）のmRNAのリーディングフレームには.セレノシステイン挿入配列の上流にステムループ構造を持つフレーム内UGAコドンが最大10個存在し.これらのmRNAがT細胞セレノプロテインを構成していると考えられる [9]（ ）。
2.3 代謝の調節
エイコサノイドであるアラキドン酸の代謝は.トロンボキサンやプロスタグランジンなどの機能性分子を合成するために.グルタチオンペルオキシダーゼによる触媒作用が必要である。 低セレン状態は.プロスタグランジンレベルの低下とトロンボキサンレベルの上昇をもたらし.血管収縮や血小板凝集.凝固亢進状態をもたらすことが示されており.セレン補給の抗心血管疾患効果のメカニズムの1つと考えられています[9]。 チロキシンの合成・調節過程でT45’位の脱ヨウ素反応を触媒し.T3を生成する。 チオレドキシンは.翻訳因子.副腎皮質刺激ホルモン受容体.NF-κB分子上の重要なシステイン残基であり.チオレドキシン還元酵素の触媒基質として構造変化することが明らかにされた。 これにより.細胞の分化や増殖が制御される。 また.チオレドキシン還元酵素は.ヌクレオシド二リン酸還元酵素の活性を調節する重要な役割を担っている。 亜セレン酸は.インスリンシグナルのリン酸化カスケードの重要な構成要素である脂肪細胞のマイトジェン活性化プロテインキナーゼおよびS6リボソームプロテインキナーゼに対して持続的に活性化作用を示し.セレンがインスリンによる代謝制御に関与していることが示唆された[10,11]。
2.4 毒性物質の拮抗作用
セレンは.負電荷の非金属イオンとして.正電荷の金属と強い親和性を持ち.体内で水銀.メチル水銀.カドミウム.鉛などの人体に有害な重金属と結合して金属-セレン-タンパク質複合体を形成し.体外に排泄されるので解毒・解熱剤として作用する。 ヒ素を大量に摂取すると.マウスの血液.肝臓.腎臓に高濃度のヒ素が蓄積され.セレン拮抗後は.ヒ素のみの実験群に比べ.マウスの血液や腎臓のヒ素濃度が著しく減少し.セレンがヒ素の毒性に影響を及ぼすことが研究で明らかにされています [12]． 別の例として.マウスの毛髪中の水銀濃度は母親と同等かやや高く.セレンの濃度は母親より大きく高かったことから.マウスは胎児の発育段階で水銀毒性に対抗するために母親から多くのセレンを取り込むことができ.セレンが水銀毒性に拮抗作用を持つことが再び確認された[13]。
2.5 再生産を促進する
特発性流産は.セレン欠乏との関連が繰り返し指摘されています。 妊娠初期に流産・再流産した女性は.血清セレンも著しく低いという研究結果があり.妊娠初期の不全は.セレン依存性GPx濃度の低下によるバイオフィルムやDNAの抗酸化作用の低下と関連している可能性が指摘されています。 また.流産を繰り返したことのある未婚女性では.対照女性よりもセレン濃度が低いという研究結果もある[2,14]。
セレン濃度と精子形成はともに密接な関係にあり.セレンは男性の生殖機能に不可欠です。 セレンはテストステロンの生合成.精子形成.正常な発育に必要であり.テストステロン生合成に対するセレン欠乏の影響は大きいです。 したがって.セレンは男性の生殖機能の維持に不可欠です。 セレン欠乏飼料を与えた動物の精子体には構造異常が見られ.精子の運動性が悪く.尾部が折れやすいため.受精の可能性が低くなります[2,15]。
3.セレンは甲状腺の生理機能に関与している。
甲状腺は.人間の臓器の中で最も多くのセレンを含むことが知られており.特に濾胞上皮は多数の機能的なセレノシステイン含有酵素を発現し.そのうちの4つのクラス.Gpx.タイプI 5′-deiodinase，Thioredoxin reductaseおよびSelenoprotein Pは特定されています。セレンは.甲状腺機能に以下の主要な重要作用を持ちます [13]．
3.1 セレンと甲状腺の抗酸化システム
体内で甲状腺ホルモンが合成されるには.H2O2の存在下で甲状腺ペルオキシダーゼ（TPO）がヨウ素を活性ヨウ素に酸化し.その後チロシン残基をヨウ素化することが必要である。 この間.甲状腺濾胞上皮細胞は.サイログロブリンのヨード化に必要な濃度よりも高い濃度のH2O2を継続的に生成している。 したがって.H2O2や活性酸素の中間体から効果的に保護することは.甲状腺機能を正常に維持するために不可欠である。 グルタチオンペルオキシダーゼは抗酸化酵素で.H2O2脂質や過酸化リン脂質を除去し.細胞膜の健全性を維持する。
Gpxは細胞内Gpx（eGpx）.血清Gpx（pGpx）.消化管Gpx.リン脂質過酸化酵素Gpx（PHGpx）に分けられ.前3者はいずれもH2O2を分解し.それぞれ1原子のセレンを含む4つの同一のサブユニットからなる。 PHGpxはリン脂質過酸化物を分解することが目的で.1原子のセレンを含む膜結合型酵素である。 甲状腺濾胞カプセルはセレンを含み.甲状腺はCOXの発現が高いことがあります。さらに.eGpx.pGpx.PHGpxはすべて甲状腺で発現しています[9,15]。 また.甲状腺にはセレノプロテインPとチオレドキシン還元酵素が確認されています。 これらのセレノプロテインは.転写因子の酸化還元や細胞毒性など.様々な細胞機能に関連している。 甲状腺が正常な機能を維持するためには.抗酸化システムを形成する上記のセレノプロテインが存在することが必要です。
3.2 セレンとデイオジナーゼ
甲状腺ホルモンは.ヨウ素を含むチロシン誘導体の一種で.甲状腺濾胞上皮で合成・分泌されます。 甲状腺は.サイロキシン（T4）.トリヨードサイロニン（T3）.アンチT3（rT3）の3種類に分けられる。 ヨウ素化メチオニン脱ヨウ素酵素ファミリー（ID酵素ファミリー）は.27個のKDサブユニットからなるホモダイマーで.IDI.IDII.IDIIIの3種類があります。 IDIは肝臓.腎臓.下垂体に存在し.その機能はT4からT3への変換です。 IDIIは血液循環でT3を利用できない組織に存在し.末梢循環でT4をT3へ変換する機能を持っています。 ID IIIは脳.皮膚.胎盤に存在し.T4をrT3に変換し.T3をジヨードサイロニンに変換する。 したがって.セレンは甲状腺ホルモン代謝の調節に関与している。ID酵素系の活性は.セレンの影響を受け.特にIDIが最も大きな影響を与える。 セレンはIDIの活性中心に存在し.セレノシステインの形でIDIタンパク質のペプチド鎖の構成に関与しており.IDIの機能に重要な役割を果たしている。 したがって.IDIは甲状腺機能を正常に維持するための必須条件となります。 体内のセレンが不足すると.IDIの活性または発現が影響を受け.甲状腺ホルモン代謝異常.すなわち血漿甲状腺刺激ホルモン（TSH）およびT4の上昇とT3の減少を引き起こすに違いありません。 セレンとヨウ素の両方が欠乏すると.TSHとT4の血漿濃度の上昇はさらに顕著になる[2,3,16]。
4.セレニウムと甲状腺疾患
セレンは.甲状腺の生理学的プロセスに極めて重要な役割を果たしています。 体内のセレン濃度が異常になると.甲状腺腫.自己免疫性甲状腺疾患（AITD）.低T3症候群.甲状腺がんなど.さまざまな病気につながる可能性があるといわれています。
4.1 甲状腺腫
いくつかの研究で.低ヨウ素地域の甲状腺腫の子どもでは血漿セレンとGpx活性が著しく低下していることが示されており.甲状腺腫はヨウ素だけでなく.低セレンも重要な役割を果たしているという推論がなされている。 そのメカニズムは.（1）低セレンが組織.特に心筋組織の代謝障害を引き起こすこともある；ミトコンドリアの酸化的リン酸化が機能不全に陥り.体は正常な酸化的リン酸化のために代謝的に必要なエネルギーの供給を確保するために比較的安定したレベルのT3を必要とする；デイオジナーゼ活性が低下してT3生成が代謝の必要性に応じて不足し.上昇したTSHフィードバックがより多くのT3分泌に向けて甲状腺を調節する；（2）低セレンが.心筋組織の代謝障害.すなわち 肝臓や腎臓の組織のIDI活性が低下し.末梢組織でのT3の産生が減少し.血中のT4濃度が上昇しT3濃度が減少する；同時に.下垂体のIDII活性が低下し.下垂体でのT3産生が減少しT4の負のフィードバック効果が減少し.下垂体からのTSH放出が増加する；（3）低セレンも甲状腺のGpx活性に影響し.細胞の代謝により生じたH2O2の消去が損なわれ.その結果 低セレンは甲状腺のGpx活性にも影響し.細胞代謝で生成されるH2O2のクリアランスが損なわれ.その結果.TPO活性が上昇し.H2O2による無機ヨウ素の酸化が活性化ヨウ素になり.甲状腺ホルモン合成が促進され.同時にH2O2がクリアランスされます。 低セレンにより上記の要因で甲状腺合成・分泌が促進され.甲状腺組織におけるT3.T4およびヨウ素貯蔵量が十分ではなく.ヨウ素吸収量が甲状腺により増え.タンパク質結合ヨウ素量が増え.TSHレベルが上昇して.甲状腺が代償肥大します [17-19]（Photo: A.I. No.
4.2 自己免疫性甲状腺炎(AIT)
自己免疫性甲状腺炎（AIT）には.橋本甲状腺炎.亜急性リンパ芽球性甲状腺炎.分娩後甲状腺炎があります。 T細胞を介した自己免疫攻撃により.甲状腺の細胞が破壊されるのです。 自己免疫性甲状腺炎に対するセレンの最初の前向きプラセボ対照臨床試験は.ドイツ東部のセレン欠乏都市で行われました[20]。Gartnerらは.L-T4補充による治療を受けたAITの女性患者70人に.亜セレン酸ナトリウム（Na2SeO3）200μg/日（2.53 mmol/日）を36人に.プラセボ対照を34人に投与しました。 3ヵ月後.治療群の患者さんは血中TPOAb価の有意な減少を示し.平均36％.TPOAb値が1200IU/ml以上の患者さんでは最大60％の減少を示した。9人の患者さんは血中TPOAb値が完全に正常となった。 対照群である患者さんでは.抗体価の有意な低下は見られませんでした。 ギリシャでは.Mazokopakisらが80人のHT患者にセレノメチオニン（SeMet）200μg/日（2.53mmol/日）を6ヶ月間投与し.患者の血中TPOAb価の平均低下率は9.9％であったという。 その後.40名の患者を.6ヶ月間同量のセレン補給を続けるA群と.セレン補給を中止するB群に無作為に割り付けたところ.A群のTPOAb価は12ヶ月後に合計21％とさらに低下し.B群の患者はその後6ヶ月間に血中TPOAb価の4.8％の上昇を示したことがわかりました[21]。 トルコでは.TurkerらがAIT患者にセレノメチオニンを100 µg/日投与したところ.3ヵ月後にTPOAb値の上昇（38.1%）が認められ.200 µg/日に投与量を調整するとTPOAb値が有意に減少したことから.TPOAbを効果的に減少させGpx活性を高めるには.治療量のセレンが100 µg/日より多く必要であると考えられました [22]． しかし.Nacamulliらは.より軽度のAIT患者の治療と疾患進行の予防のために.セレンの生理的用量（亜セレン酸ナトリウム80μg/日）を検討し.12ヵ月後にTPOAbとTgAbがそれぞれ30％と19％減少することを明らかにした。 これは.無機セレンの長期的な生理的固定用量がAITを治療できることを示した最初の試験であった[23]。
より最近では.オーストリアで行われた試験で.18人のAIT患者に亜セレン酸ナトリウム200μg/日を3ヶ月間投与したが.血中TPOAb値に有意な変化は見られなかった[24]。 したがって.セレンによるAITの治療に関して多くの疑問が残ります。例えば.なぜ一部のAIT患者はセレン補給に反応しないのか？ 個人差.治療期間や方法.地域ごとのヨウ素濃度.どのようなTPOAb値がセレン補給に必要な値より大きいか.などと関係があるのでしょうか。 など このことをさらに証明するためには.さらなる実験が必要です。
4.3 バセドウ病
Wertenbruch [25]らは.83人のGD患者を対象とした研究で.寛解していないGD群では寛解群に比べTRAbが有意に高く.両群の血中セレン濃度の差は統計的に有意ではなかったが.血中セレン濃度が120 g/L以上のGD患者はすべて寛解していたことを発見している。 Bacic-Vrcaらは.MMIとセレン製剤を併用したGD患者56人において.MMI単独で治療した別のGD患者群と比較して.前者の群では甲状腺機能が早く正常に戻ることを見出した[26]。
4.4 甲状腺がん
いくつかの疫学的証拠から.セレンの摂取はがん死亡率と負の相関があることが示されています。kucharewskiらは.甲状腺組織におけるセレン濃度が.他の甲状腺疾患や健康な集団に比べて甲状腺がんで著しく低いことを見出し.甲状腺におけるセレン濃度の低さが甲状腺がんのリスクを高める可能性を示唆しています。 このメカニズムとして考えられるのは.セレン含有化合物が腫瘍細胞の増殖サイクルおよび制御に影響を与えること.セレンはまた.細胞の生化学および機能に多くの影響を与えること.さらに.セレンは身体の免疫機能に影響を与えることです [18.27-29]。
4.5 低T3症候群
研究によると.重症患者（特にICU病棟の患者）にセレン塩を投与した場合.対照群よりも早くT4とT3値が回復し.ICU患者の甲状腺機能は正常にもかかわらず.血清T3が著しく低く.T4も正常で.血中セレン値の低さを伴う場合が多いことが分かっています。 T3の低下はIDI活性の低下と関連している可能性があり.セレンの補充は血清T3の低下の程度を軽減することが示唆された。 さらに.血中セレンの減少は.重症患者における負の感情（痛み.不安など）の影響と関連している可能性があります [30, 31]。
5.まとめ
結論として.セレンは甲状腺軸の機能だけでなく.正常な身体機能の維持に重要な役割を果たしており.セレンの欠乏は多くの甲状腺疾患と関連しています。 特異性がないため.血清セレン濃度を甲状腺疾患の診断基準として使用することはできません。 ほとんどの研究で.甲状腺疾患患者の血清セレン濃度が健康な集団に比べて有意に低いことが判明していることから.適切なセレン補給を検討する必要があり.セレン補給のタイミングと投与量が適切に管理されていれば.臨床現場に新しいアイデアを提供することができます。 また.甲状腺腫におけるセレンの病態を除き.他の甲状腺疾患におけるセレンの役割はあまり研究されておらず.より深く掘り下げていく必要があります。