中国人は膵島機能がやや劣るらしいという論争が続いています。 インスリン抵抗性は欧米人の方が顕著ですが.では膵島機能は欧米人の方が低下していないのでしょうか？ 2006年のADAの報告書では.そうではないことが示唆されています。 肥満の人には10-20年の代償期（膵島β細胞の増加）があり.その間に代償がうまくいけば2型糖尿病は発症しない。2005年のサイエンスの論文では.2型糖尿病患者ではアポトーシスと膵島β細胞の増殖・複製が正常人よりも顕著であるとしており.β細胞のアポトーシスを抑制できれば.その増殖をうまく利用することができると考えられる。 つまり.β細胞のアポトーシスを抑制できれば.その活発な増殖・複製を利用して.2型糖尿病の回復を達成することが期待できるのです。 ハルビン医科大学第一病院内分泌科 詹 暁栄 したがって.β細胞の増殖や複製が困難になることではなく.β細胞のアポトーシスが著しく増加し（アポトーシスは20〜30歳で増加し.50歳前後にピークを迎える）.2型糖尿病を引き起こすことが大きな対立点であると考えられます。β細胞がアポトーシスを起こす理由は様々であるが.これまでその機能を回復させることができなかったのは.（1）空腹時および食後血糖の悪化が進行し.HbA1cが進行する.（2）β細胞のアポトーシスが増加し.β細胞の機能が進行する.（3）現在の治療には低血糖の犠牲が伴い.もしそれが避けられればβ細胞の機能も保護できる.（4）という大きな困難があるためであると考えられる。 β細胞アポトーシスのメカニズムとしては.遺伝的感受性.高血糖毒性作用.高脂質毒性作用.糖脂質毒性との相乗効果.インスリン特異的炎症反応.β細胞に対する薬物作用が挙げられる。 上記のアポトーシス機構を阻害することは.β細胞の機能を回復させる重要な方法である。 (1) GLP-1：β細胞の再生にはGLP-1の存在が不可欠。2004年にGLP-1を使用すると.β細胞の再生が促進される一方.アポトーシスが抑制され.膵管幹細胞のβ細胞への分化が促進されることが明らかになった。GLP-1アナログはβ細胞の分化として知られている 因子（新生を促進する）.成長因子（複製を促進する）.生存因子（生存を延長し.アポトーシスを減少させる）である。この点.動物実験では.子宮内発育遅延のラットでは.成体の90％が糖尿病になるのに対し.GLP-1アナログのエキセンディン-4を出生時に6日間投与すると.8カ月間血糖降下作用が維持され.糖尿病にならず.β細胞の数も正常であるという比較的良いエビデンスが得られています。 1型糖尿病に対しては.抗リンパ球血清とエキセンディン-4を8日間併用投与したNODマウスは.75日後に1型糖尿病が88％治癒した。 GLP-1アナログは.サイトカインや脂肪酸などによって誘導されるβ細胞のアポトーシスを抑制することが実験的に確認されています。臨床試験では.グルコースクランプ法を用いて.エキセンディン-4とグラルギンインスリンの2型糖尿病治療における有効性が比較されました。 その結果.HbA1cの低下強度はほぼ同じであったが.グラルギンインスリン投与群では有意に体重が増加し.エキセンディン4投与群では3.56kg減少した。 第一相インスリン分泌への影響では.エキセンディン4投与群はグラルギンインスリン投与群に比べCペプチド分泌量が有意に増加した。 このように.両薬剤の主な違いは.膵島分泌機能およびβ細胞機能の保護にあることがわかる。(2) DPP-4阻害剤：2型糖尿病患者を対象とした臨床試験において.DPP-4阻害剤の介入により.血糖値の低下.第一相インスリン分泌の増加.第一相インスリン分泌に一致したCペプチド値の増加.グルカゴン値の減少が確認されている。(3) TZD：直接的.間接的にβ細胞を保護する作用がある。 糖尿病スナネズミではインスリンの脱顆粒が強く.ロシグリタゾンはその脱顆粒作用を抑制することができます。 臨床的には.TRIPOD試験およびDREAM試験により.TZDはIGTのリスクをそれぞれ55％および62％減少させることができ.糖尿病予防の効果は生活習慣改善治療よりはるかに優れていることが示されています。 薬を止めた後の年間発症率は18％に戻るはずだが.トログリタゾンの場合.実際の年間発症率は3％に過ぎない。 TZDはスルフォニル尿素よりも臨床効果が長いため.β細胞の機能改善に有効であることを意味します。 ACT NOW試験の結果は.本年のADA年次総会で発表されました。 IGTまたはIFGの患者602人が試験に登録され.ピオグリタゾンとプラセボに無作為に割り付けられ.2.6年のフォローアップで観察されました。 糖尿病の年間有病率：1.5％ vs 6.8％。 さらに期待されることは.グルコースハンドリングインデックス（DI.インスリン感受性×インスリン分泌指数）が非常に有意に上昇し.糖尿病の逆転が期待できることを示唆していることです。 心不全.骨折.心血管死亡率については.両群間に有意差はなかった。 ピオグリタゾンで1年間治療したIGTまたはIFGの患者3.5人につき1人の2型糖尿病を予防したことになり.非常に効率的であることがわかります。 (4) 集中インスリン療法：中国の研究者がDiabetes care誌に発表した報告によると.2型糖尿病患者の72％が集中インスリン療法後3ヶ月でβ細胞機能の回復を達成し.1年後に47％.2年後に42.3％が正常血糖を維持していることが明らかになった。 研究者たちは.これは高血糖がベータ細胞に及ぼす毒性を抑制した結果であると結論づけた。(5) 減量：2003年のDiabetes誌に.減量手術により術後6ヶ月で2型糖尿病患者の第一相インスリン分泌が正常化し.薬物治療を必要とせずにβ細胞機能の回復を達成したという報告が掲載された。 今年JAMA誌に発表された研究では.60名の極度の肥満糖尿病患者が登録され.1群は胃バンドリングを受け.1群は従来の糖尿病コントロールで治療されました。 その結果.手術群では体重が大幅に減少したが.従来群では大きな変化がなかったこと.手術群では73％の患者が糖尿病を治癒（空腹時血糖値7mmol/L未満.HbA1c6.2％未満と定義）してさらなる治療の必要がなくなったのに対し.従来群では治癒した患者は13％にとどまった。 deFranzoは.4重療法（ライフスタイルへの介入＋メトホルミン＋TZD＋α）を行った場合.糖尿病の治癒は期待できないと指摘し.その理由として.手術群の患者には.糖尿病が治癒した患者がいないことを挙げた。 GLP-1アナログ）-多因子介入は.ADAが推奨するライフスタイル介入＋メトホルミンよりもはるかに良い結果をもたらすと思われます。 彼は.β細胞の機能を回復させるためには.2型DMと一次診断された患者においてHbA1cを6％以下にコントロールする必要があると考えている。