再発流産は.妊娠20週までに3回以上連続して自然流産した場合と定義されることが多く.子宮外妊娠.重積妊娠.その他の生化学的妊娠を除きます。
再発流産の評価が適切かどうか判断するために.米国生殖医学会（ASRM）は.妊娠は超音波検査と病理組織検査で裏付けられた臨床的に有意な妊娠と定義すべきであり.臨床評価は前期および中期流産の発生で進めるべきとしています。
再発流産には.初回再発流産と反復流産の2つの考え方があります。 初回不育症とは.子供を産んだことがない流産を繰り返す患者さんのことで.反復流産とは.子供を産んだことがある流産を繰り返す患者さんのことです。
流産の発生率は.臨床的には全妊娠の約15〜25％と考えられています。 潜伏流産を含めると約57％になります。 流産を2回連続で経験する人は5％以下.3回以上経験する人は1％に過ぎないと評価されています。 流産の発生率は妊婦の年齢とともに増加し.例えば.最初の3ヶ月間に自然流産する確率は35歳未満の女性では9～12％に過ぎず.40歳以上になると50％に増加します。
再発流産に影響を与える要因としては.遺伝.年齢.抗リン脂質抗体症候群.子宮異常.血栓傾向.ホルモン・代謝異常.感染症.自己免疫.精液分析パラメータ.生活習慣などが挙げられます。 包括的な評価では.再発流産患者のうち.原因が特定できるのは50％にすぎませんでした。 本稿では.再発性流産に関連する主な病因と基本的な治療方針を中心に解説します。
原因
(1) 解剖学的要因
先天性および後天性の子宮異常は.反復流産の10～15％を占め.妊娠可能な年齢の女性全体の7％に過ぎません。 子宮の評価は.再発流産患者の評価において非常に重要であり.子宮卵管造影（HSG）.超音波記録生理食塩水注入（SIS）.3D超音波.診断用子宮鏡.または磁気共鳴画像（MRI）などが含まれる。
先天性子宮異常は.流産をはじめ.早産.前立症の異常.高い帝王切開率など.妊娠中期における産科的合併症と関連しています。 第一期流産における子宮の異常の役割は議論の余地があるが.再発流産の評価における子宮腔の評価は一般的に受け入れられている。 ミュラー管発育異常には.単角子宮.双角子宮.二重子宮.縦長子宮.弧状子宮などがあります。 いくつかの研究のレビューによると.先天性子宮異常は妊娠可能な年齢の女性の一般集団の4.3％.再発性流産患者の12.6％を占めていることが判明しました。
不育症における後天性子宮異常の臨床像も議論されており.例えば.子宮癒着.ポリープ.妊娠残留物.子宮筋腫などが挙げられる。 粘膜下筋腫は.その位置.感受性の低下.サイトカイン産物の増加をもたらす子宮内膜の変性などの要因によって.卵子の受精を妨げることがあります。 胚の発育には十分なスペースと子宮内膜のサポートが必要なため.子宮の癒着は流産の可能性を高めると考えられます。
子宮内膜ポリープが着床にどのような影響を及ぼすのか.生理的に説明することは困難です。 いくつかの非ランダム化対照試験では.ポリープの外科的切除がその後の流産の発生率を低下させることが示唆されているが.一般的なコンセンサスは.子宮鏡手術後に.それ自体がその後の生殖能力.流産.妊娠転帰に及ぼす潜在的影響を検討する必要があることである。
子宮の評価には.子宮卵管造影.超音波記録による生理食塩水灌流.3D超音波.診断用子宮鏡.磁気共鳴画像などのオプションがあります。 病院の設備や患者さんの個々の状態に応じて.さまざまな検査が選択されます。 診断用子宮鏡検査は子宮鏡検査のゴールドスタンダードであるが.子宮卵管造影検査や超音波記録による生理食塩水灌流よりも侵襲が大きい。 超音波記録による生理食塩水灌流は.ほとんどの患者に受け入れられ.ほとんどの病院で利用可能である。 これは.放射線の干渉を受けずに卵巣と子宮内膜の病変を可視化することができる。
不育症の患者さんでHSG.SIS.子宮鏡の所見が正常であれば.これで子宮の検査は終了です。
ただし.先天性子宮の異常が疑われる場合は.追加の画像診断が必要です。 3D超音波やMRIは.解剖学的な異常.特に縦走子宮や双角子宮をより包括的に観察することができます。 子宮の異常が調べられた場合.腎臓の異常と子宮の異常は常に一緒に関連しているので.腎機能系の評価も考慮することが重要である。
(2）抗リン脂質抗体症候群（APS)
APSは再発性流産と関連しています。 最も一般的な検査は.ループス抗凝固因子.抗カルジオリピン抗体.β2糖蛋白1抗体です。
検査基準。
(i)ループスアンチコアギュレーションファクターの血漿が陽性である。
(ii) 血清または血漿中の抗カルジオリピン抗体（IgGまたはIgM）の値が中程度以上であること。
③ β2 glycoprotein 1抗体陽性。 上記3つのテストは，6週間間隔で最低2回繰り返す必要があります。 これらの抗体は.絨毛膜絨毛膜細胞の分化阻害.中期絨毛膜細胞への侵入.合胞体絨毛膜細胞のアポトーシス誘発.母体合胞体絨毛膜細胞の細胞表面での炎症経路の開始など.絨毛膜細胞の発生に有害である。
抗リン脂質抗体の同定とその後の再発流産患者の治療については.議論のあるところです。 抗リン脂質抗体は患者によって多様であるため.結果はまちまちである。 ループスアンチコアグラントファクター.抗カルジオリピン抗体.β2グリコプロテイン1抗体.抗ホスファチジルセリン抗体を除いて.抗リン脂質抗体を検出する臨床検査は十分に標準化されておらず.ルーチンスクリーニングではその精度は保証されていません。
国際的なコンセンサス・ステートメントでは.いくつかの臨床事象について.抗リン脂質抗体を以下のような場合に検査すべきであると勧告しています。 これらは.以下の通りです。
(i) 静脈.動脈.小血管の血栓症を含む血栓症が1つ以上確認されていること。
妊娠に伴う合併症
妊娠10週以降に超音波検査や直接検査で胎児の形態が正常な原因不明の流産が1回以上ある。
子癇.重症子癇前症.胎盤機能不全による妊娠34週での正常形態での早産が1回以上ある。
妊娠10週以内の原因不明の連続自然流産が3回以上.母体の解剖学的異常やホルモン異常.親の染色体異常は除く。
APSの治療：妊娠検査が陽性であれば.低用量アスピリン（通常81mg/dを経口投与）とヘパリン（通常5000単位を2日おきに皮下投与）を早期に開始する。 出産率は.アスピリン単独の42.9％に対し.併用で74.3％と.かなりのエビデンスがあります。 プレドニゾンは妊娠経過を改善せず.妊娠高血圧症候群と妊娠糖尿病の増加と関連した。
ヘパリンとアスピリンで治療した再発流産患者を対象としたいくつかの大規模な無作為化試験は.厳密には基準を満たしておらず.臨床転帰に差がないことを示唆する結果となっています。 したがって.APSの治療におけるヘパリンとアスピリンの使用は.臨床的および検査的基準を共に満たす女性に限定されるべきです。
(3)甲状腺機能
甲状腺機能障害は.産科の合併症と関連があります。 無治療の妊婦の著しい甲状腺機能低下（TSH上昇.T4低下）は.流産.早産.低出生体重児.妊娠高血圧症候群など多くの産科合併症と関連しています。 潜在性甲状腺機能低下症（血清TSHは上昇するが遊離T4値は正常）は早産と関連し.分娩の困難さと集中治療室への入院の可能性を増加させる。
自己免疫疾患があっても甲状腺機能が正常（甲状腺抗体が陽性でTSHとT4値が正常）な患者さんでは.流産や再発流産が起こりやすいという研究結果もあります。 妊婦の甲状腺機能亢進症の治療が不十分な場合.早産.子宮内発育不全.子癇前症.うっ血性心不全.胎児死亡と関連するが.特に再発流産とは関連がない。
健康な女性における甲状腺機能不全の普遍的なスクリーニングは.妊娠前には推奨されない。 しかし.流産の既往がある女性など.甲状腺機能不全の危険因子が高い人は.スクリーニングを検討してもよいでしょう。 不育症の検査には.TSHや甲状腺ペルオキシダーゼ抗体などがあります。 ある前向き無作為化試験で.第一期のTSH値が2.5mIU/mL以上で甲状腺ペルオキシダーゼ抗体が陰性の女性では.妊娠合併症の発生率が高いことが判明した。
内分泌学会2012年版診療ガイドラインのコンセンサスでは.妊娠中および産後の甲状腺機能不全の管理について.以下のように推奨しています。
(i) 妊娠が早産か新生かにかかわらず.甲状腺機能不全の危険因子がある場合は.検査を実施すること。
(ii) 出生前診断でTSHが2.5mIU/mLを超えた場合.再検査を行い確認すること。
(iii) 妊娠前のTSH値が2.5mIU/mL未満となるようにT4補充による治療を行う。
TSH が 2.0-10.0mIU/mL の場合.T4 の開始用量は 50mcg/d 以上が推奨される。
T3交換は推奨しません。
6 4～6 週間ごとに TSH 値をモニターし.適宜投与量を調節する。
(vii) 妊娠前にレボチロキシンを服用していた場合は.補充量を30％増量する。
(viii) ほとんどの患者は.出産後.妊娠前のT4補充量に戻る。
(4) その他の条件
コントロールが困難な糖尿病は流産と関連します。 糖化ヘモグロビンが高値（特に8％以上）の場合.流産や先天性奇形のリスクが高まります。 糖尿病のコントロールが困難な患者さんのリスクを高める要因としては.高血糖.母体の血管疾患.免疫因子の可能性などが挙げられます。 糖尿病のコントロールが良好であることは.流産のリスクの増加とは関係ない。
プロラクチン値の上昇（高プロラクチン血症）は.流産の増加と関連しています。 プロラクチンは.視床下部-下垂体-卵巣軸を変化させ.卵胞形成と卵子成熟を妨げ.黄体期授精に影響を与える可能性があります。 流産を繰り返す患者を対象に.ドーパミン作動薬（ブロモクリプチン）を用いて妊娠前のプロラクチン値を補正した無作為化試験では.実験群の出産率が85.7％（対照群は52.4％）となり.妊娠予後が改善されました。
黄体プロゲステロンは.受精と妊娠初期の発育に不可欠です。 卵巣プロゲステロンの不足は.妊娠の初期成功に影響を与える可能性があります。 黄体期の短縮は.過去の流産と関連しています。 しかし.組織学的検査や生化学的検査は診断の信頼性が低く.ルーチンの黄体期子宮内膜生検は勧められない。
血清プロゲステロン濃度は.子宮内膜組織のプロゲステロン濃度を反映しておらず.妊娠の予後を予測することはできない。 外因性プロゲステロンに関連するプロゲステロンサプリメントは.播種性流産のリスクを低減させない。 しかし.3回以上連続流産した患者には.プロゲステロン療法の経験的投与が有効である。 プロゲステロンのサプリメントにはさまざまな種類がありますが.一般的には筋肉内注射と膣栓が主流です。 経口プロゲステロンは.子宮プロゲステロン値を増加させる効果はない。 プロゲステロンのサプリメントは.与える時期が異なると推奨されるものが異なります。 一般的に.プロゲステロンは排卵後.妊娠反応が陽性になった後の黄体期に開始されます。
(5) 遺伝的な血栓症発症の傾向
上胎盤螺旋動脈の血栓症は.血液灌流に影響を与え.後期胎児流産.子宮内発育不全.胎盤剥離.子癇前症につながる可能性があります。 血栓症の遺伝的素因としては.第V因子ライデンの変異やメチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）遺伝子の発現異常などがあり.プロテインS.プロテインC.アンチトロンビンの欠損は.胎盤の発育や機能に影響を与え.前期流産の再発とは関係なく.前期流産の可能性が高くなる血栓性素因の可能性があります。 遺伝性血栓症の定期的なスクリーニングは.現在.再発性流産患者には推奨されていません。
(6)感染症
膣や子宮頸管分泌物の培養液には.播種性流産に関連する病原体が多く同定されます。 マイコプラズマ・ヒューマナム.マイコプラズマ・ソリウム.風疹ウイルス.サイトメガロウイルス.ヘルペスウイルスなどである。 特定の病原体が再発流産の原因となることは示されておらず.再発流産患者における感染性抗原のルーチン検査は推奨されない。 無症状の再発性流産患者に対する抗生物質の経験的使用は支持されていない。
(7) 男性要因
いくつかの研究では.再発流産に精子の形態異常が見られる場合があることが分かっています。 異数性精子やDNA切断と流産の再発との関連は研究により示されているが.決定的な強い相関はない。 単純な無作為化比較試験で.男性パートナーの精索静脈瘤切除術を行うと.再発流産患者のその後の出産率が改善される可能性が示唆された。 定期的な精液検査は.流産を繰り返すカップルには推奨されません。
(8)ホモ接合体型の免疫因子
これまで.再発流産とヒト白血球抗原型.胚毒性因子.HLA-G多型.エクステロイドサイトカインプロファイル.ナチュラルキラー細胞（NK細胞）との関連性が研究されてきた。 これらの因子を標的とした免疫調節療法は有効であることが示されていない。
(9) 環境・心理社会的要因
環境暴露は.タバコ.コーヒー.アルコールなど.中絶の発露と関係があります。 したがって.妊娠を考えているカップルは.特に流産の既往がある女性では.曝露の頻度を最小限にする必要があります。 喫煙への曝露は再発性流産と明確な関連はないが.絨毛膜機能に悪影響を及ぼし.播種性流産およびその他の産科的合併症のリスクを増大させる。
その他の暴露要因としては.アルコール（3〜5回/週）.コカイン.コーヒー（3杯/日）などがあります。 これらの要因は.流産のリスクを高めることが分かっています。 肥満は.流産を含む産科合併症と関連しています。 肥満は.ハプロイン不全流産に関連するだけでなく.正常体重の女性に比べ.流産を繰り返す女性のリスクが高いことから.重要な危険因子とされています。
特に不育症の治療には情緒の安定が必要であり.患者さんの心理的なニーズを把握した上で治療を行うことが重要です。 流産後の悲しみや喪失感は.次の妊娠の成功に影響することがあります。
(10)遺伝子の異常
核型分析で染色体再配列が確認されたカップルは.流産のリスクが高くなります。 夫婦の染色体のバランス転座による再発流産の確率は3〜4％です。 異所性転座の代表的なものは.相互転座とロバートソン転座で.2つの染色体が壊れた後.染色体断片がない状態で交換されるものです。 ロバートソン転座は.近接した2本の染色体が染色体の一部または近傍で切断された後.融合して1本の染色体となる相互転座の特殊な形態であり.非相同染色体転座と相同染色体転座に分けられる。
相互転座は.位置が変わるだけで.染色体セグメントの増減が目に見えない場合は平衡転座と呼ばれます。 しかし.減数分裂の際に.生殖細胞は正常な配偶子と.相同染色体の特異的な対合と分離による相互転座を有する配偶子を形成し.染色体の一部重複や欠損.すなわち遺伝物質の不均衡が生じ.早期流産.子宮内死産.染色体異常児の誕生に至ることがあります。
治療法
(1) 早期流産に対する治療法
40日未満の子癇前症の場合.子宮をベッドに寝かせ.性行為を禁止し.鎮静剤.止血剤.安定剤を使用することがあります。
黄体機能不全の場合.プロゲステロンの投与量は血中プロゲステロン及びβ-HCGのパラメーターに応じて調整し.まずは20～40mgを1日1回筋肉内投与.HCGは1000～2000Uを隔日1回筋肉内投与とする。 治療中は.膣からの出血.プロゲステロン.β-HCGをモニターし.超音波で胚の状態を確認する。
低分子ヘパリン（LMWH）単独またはアスピリンとの併用は.現在.血栓症予備軍に対する治療の主流となっています。 LMWH 5000 IUを1日2回.妊娠と診断された時点で投与し.凝固・線溶パラメータが正常に戻った時点で投与を中止する。 アスピリン50mg.妊娠中も治療を継続する。
(2) 子宮内膜異形成異常の治療法
妊娠前に排卵誘発剤を使用し.排卵後にプロゲステロンを追加します。 妊娠初期にはプロゲステロンとHCGを通常10～12週間使用し.子宮鏡検査で縦隔.子宮内膜ポリープ.線維化.癒着などを切除する。
(3) 頚部機能不全に対する治療法
妊娠前：子宮内腔弛緩の補正.予防的子宮頸管留置術または腹腔鏡下子宮頸管留置術。
妊娠中は.治療用耳栓を使用します。 妊娠14～24週の経腟超音波検査で子宮頸管長が2.5cm未満または1.5cm未満の場合.子宮頸管の短縮を早期に発見するほど良い結果が得られるとされています。 早膜破裂の場合は.早産と感染の是非を天秤にかけ.個別に治療する必要があります。 22週以前に発生した場合は速やかに抜糸し.22週から31週までは胎児の肺の成熟を促した後に抜糸することが可能です。 縫合糸は通常36週目に抜糸します。
ループ結紮の管理については賛否両論あるが.ほとんどの著者は.臨床場面ではループ結紮が必要であり.その処置は早産を予防することができると考えている。 早産や晩期流産が3回以上ある場合は.妊娠11～13週.または前回の出産が妊娠16～36週で膣内超音波検査で頸管が2.5cm以下の場合は14～24週にIUDを施行するのがよいでしょう。 後期自然流産を繰り返す場合.前回の妊娠でIUDの使用歴があれば.今回は経腹腔鏡下IUDを検討する必要があります。