自然流産の定義
28週未満で妊娠が終了した場合.または胎児の体重が1000g未満である場合を流産といいます。 手術や投薬などの人為的な要因で妊娠が終了した場合は誘発流産となり.自然要因による流産は自然流産と呼ばれます。
過去に一度でも自然流産を経験したことがある場合.どうすればよいのでしょうか。
自然流産が1回しかないカップルは.神経質になる必要はありません。 3ヶ月ほど休んで.妊娠前の健康チェックを受けてから.再び妊娠の準備をすることをお勧めします。 妊娠中の方は.早めに検査を受け.必要であれば治療を受けて.妊娠を維持することが望ましいと思います。
過去に2～3回.自然流産を経験した場合の対処法。
2回以上連続して自然流産を経験した方を習慣性流産または再発性流産といいます。 この場合.さらなる流産を避けるために.両方のパートナーが自然流産の原因について検査し.その原因について治療する必要があります。
流産を繰り返す原因
再発流産の原因には.解剖学的要因.内分泌学的要因.遺伝的要因.感染学的要因.免疫学的要因など.さまざまな要因があります。 その他.男性要因.母親の併発症.生活習慣の乱れ.環境要因などがあります。 しかし.現在の医学的な方法では.再発流産の約50％しか特定できず.原因が特定できないものを原因不明の再発流産と呼んでいます。
病因とスクリーニング
RSAの原因は複雑で.遺伝的要因.解剖学的要因.内分泌的要因.感染性要因.免疫機能の異常.血栓前状態.母親の全身性疾患.環境要因などが含まれます。 妊娠12週以前の早期流産は.通常.遺伝的要因.内分泌異常.生殖免疫機能不全.前血栓状態.妊娠12週から28週の胚停止を伴う後期流産は.通常.前血栓状態.感染.妊娠付属器異常（羊水異常.胎盤異常を含む）.重症先天異常（バルトリン水腫胎児.胎盤異常等）.重症先天異常( 新鮮な胚組織を持つ晩期流産.あるいは生存している胎児を出産した場合.その多くは子宮の解剖学的異常によるもので.状況によって2種類に分けられる。第1に.子宮口や膜破裂の前に明らかな収縮がなく.その原因は主に頸部機能不全によるもの.第2に.まず収縮があって.その後子宮口や膜破裂があり.その原因はたいてい次のとおりである。 もうひとつは.子宮収縮があり.それに続いて子宮口が開いたり.膜が破れたりすることです。
(i) 疫学的要因
自然流産の臨床的発生率は15％から25％で.そのうち80％以上は妊娠第12週以前に発生する早期流産です。 RSAの再発リスクは流産回数が多いほど高くなり.過去の自然流産歴はその後の妊娠失敗の独立した危険因子であることが研究で示されており.3回以上連続して自然流産を経験した患者では.2度目の妊娠後の胚喪失率が40％に近づくと言われています。 さらに.母親の年齢や肥満も自然流産の高い危険因子です。
専門家の意見または勧告] 年齢.月経歴.婚姻歴.既往歴.家族歴など.両パートナーの詳細な病歴を調べる必要があります。 過去の流産について.流産が起こった妊娠週数.促進因子や具体的な随伴症状.異常のある流産胚.核型検査の有無などを時系列で記述し.BMI（body mass index）を算出する。
(ii) 解剖学的要因
子宮の解剖学的異常には.先天性奇形.頸部閉鎖不全.頸部癒着.子宮筋腫.子宮腺筋症などがあります。 また.解剖学的な要因から.RSAの主な原因は晩期流産または早産であることが分かっています。 レトロスペクティブな研究によると.未治療の子宮異常のある女性が次の妊娠をした場合.流産や早産の割合が有意に高くなることが分かっています。 子宮頸管機能不全は.後期自然流産の重要な原因です。
専門家の意見または勧告] 子宮発育異常.子宮筋腫や腺筋症の存在.骨盤内病変の有無を確認するため.早期のRSA患者および1回以上の遅い自然流産歴のある患者には骨盤内超音波検査が推奨されています。 子宮の異常が疑われる場合は.子宮鏡検査.腹腔鏡検査.3次元超音波検査など.さらなる検査が必要です。
(iii) 患者の血栓症予備軍状態
臨床的な血栓症予備軍には.先天性のものと後天性のものがある。
(1）先天性血栓症は.凝固・線溶に関連する遺伝子の変異.例えば第V因子や第II因子（トロンビン）遺伝子の変異.プロテインS欠損症などによって引き起こされます。 メタアナリシスにより.遅発性自然流産は第V因子.第II因子（コアグリン）遺伝子の変異.プロテインS欠乏による先天性血栓症と密接な関係があることが示されました。 しかし.第V因子と第II因子（コアグリン）遺伝子の変異は.漢民族ではまれである。
(2）後天性血栓促進状態とは.主に抗リン脂質症候群（APS）.後天性ホモシステイン血症など.血液の高凝固性状態を引き起こす様々な疾患を指します。 一般に.妊娠中の高凝固性により子宮胎盤部の血流が変化し.局所的な微小血栓症.あるいは胎盤梗塞が起こり.胎盤組織への血液供給が減少して胚や胎児に虚血や低酸素症を起こし.胚や胎児の発育不良により流産に至ると考えられています。 残念ながら.血栓症予備軍の女性には明らかな臨床症状がなく.血液学的検査でも明確な診断基準がない。
専門家の意見または推奨】現在.プロトロンボ状態を検出するために一般的に使用されている検査は.凝固関連検査［プロトロンビン時間（TT）.活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）.プロトロンビン時間（PT）.フィブリノーゲン.Dダイマー.関連自己抗体［抗カルジオリピン抗体（ACA）.抗β2糖タンパク質1（β2GP1）抗体.ループスアンチコアグラント（LA）］があります。 とホモシステイン（Hcy）である。 また.プロテインC.プロテインS.因子Ⅻ.アンチトロンビンIII（AT-III）などの血栓症予備軍マーカーも.医療機関において検査が可能な場合には.検査することができます。
(iv) 遺伝的要因
1.カップルの染色体異常：RSAカップルの2％～5％に染色体転座.キメラ.欠失.逆位などの染色体構造異常があり.中でも染色体平衡転座とロシュ転座が最も多い。 臨床的に正常な表現型を持つ人は.妊娠後に流産するリスクが有意に高く.異常な子孫を残す可能性が高いことが分かっています。 ホモ接合型ロシュ転座は理論上.正常な配偶子を作ることができませんが.非ホモ接合型ロシュ転座の生殖細胞は減数分裂後に6個の配偶子を作ることができ.1/6は受精後の正常核型.1/6はバランス転座キャリアとなります。
2.胚性染色体異常：胚性染色体異常は.RSAの最も一般的な原因である。 国内外の文献によると.episodic early spontaneous abortionsの胚の半数以上が染色体異常を有していますが.流産回数が増えるにつれ.胚の染色体異常の可能性は低くなっています。 また.流産の発生時期が早いほど.胚の染色体異常の発生率が高いことが報告されています。
専門家の意見または勧告】RSAの既往があるカップルは.RSAの確率を推測するために.末梢血の核型分析を受けて.染色体の数値異常と構造異常の有無.および異常の種類を観察することが推奨され.遺伝カウンセリングも推奨されています。 条件が許せば.その流産児の核型検査を行うことをお勧めします。
(v) 内分泌因子
RCOGガイドラインは.多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）が自然流産の発生率を高める可能性があることを示唆しています。 PCOSがRSAを引き起こすメカニズムは完全に解明されていませんが.いくつかの研究では.このような患者におけるRSAの存在は.インスリン抵抗性.高インスリン血症.高アンドロゲン血症と関係がある可能性を示唆しています。しかしながら.米国生殖医学会はPCOSによってRSAが発生するかどうかはまだ論争の余地があると見ています。 米国生殖医学会は.高プロラクチン血症は卵子の発育に影響を与え.RSAの発症につながる黄体機能不全を引き起こすことにより.RSAと関連すると考えています。 また.コントロールされていない糖尿病や甲状腺障害などの妊婦の内分泌疾患は.RSAの発症と関連があるとされています。
専門家の意見または推奨】一般的に用いられる検査としては.月経3日目のプロラクチン（PRL）.FSH.LH.エストロゲン.アンドロゲンなどの生殖ホルモン値.排卵後7〜12日目のプロゲステロンなどがあります。 さらに.甲状腺機能.空腹時血糖の検査を行い.必要に応じてブドウ糖負荷試験を行う必要があります。
(6）感染性要因
菌血症やウイルス血症を起こすような重篤な感染症は.いずれも偶発的流産を引き起こす可能性があるが.生殖管の各種病原体による感染とTORCH感染やRSAとの間には.必ずしも因果関係はないものの.相関関係があるとされている。 細菌性膣炎は晩期流産や早産の高危険因子であるが.早期流産との関係は未だ不明である。
[専門家の意見または推奨】RSA患者に対するTORCHの定期的なスクリーニングは推奨されない。 晩期RSAの既往がある妊婦に対しては.妊娠中の生殖器感染症の指標に対する定期的な検査が推奨される。
(vii) 免疫学的因子
近年.生殖免疫学の研究により.RSAの原因の約半分は免疫機能障害に関係していることが分かってきました。 流産に至る免疫病理学的変化は要因によって様々であり.免疫性流産は自己免疫性RSAと同種免疫性RSAの2種類に分類されます。
1.自己免疫性RSAを含む。
(1) 組織非特異的自己抗体の産生：抗リン脂質抗体.抗核抗体.抗DNA抗体など。
(2) 組織特異的自己抗体：抗精子抗体.抗甲状腺抗体など。
2.アロイミューンRSAには
(1) 本質的な免疫異常：ナチュラルキラー（NK）細胞の数や活性の増加.マクロファージの機能異常.樹状細胞の機能異常.補体系異常などを含む。
APSは.ACA抗体.LA抗体.抗β2GP1抗体などの抗リン脂質抗体（APL）の高発現を特徴とする非炎症性自己免疫疾患で.動静脈血栓症などの臨床症状を呈します。 RSAの最も重要な原因の一つであり.治療可能なものです。 抗リン脂質抗体はRSA患者の5％から20％に検出され.未治療の妊娠の生児率は10％に減少する。
また.甲状腺自己抗体陽性と流産には臨床的に有意な相関があり.ある研究ではRSA患者における甲状腺自己抗体の陽性率が有意に高く.他の研究でも.以下のような結果が得られています。 他の研究でも.甲状腺に対する自己抗体が陽性の女性では.RSAの発生率が高いことが分かっています。 ホモ接合型RSAはまだ研究中であり.そのため「原因不明の再発流産」と呼ばれることが多い。 現在.URSAには.封じ込め抗体の欠如とNK細胞の数および活性の異常が深く関わっていると考えられています。
専門家の意見または勧告]。
(1) 早期RSA患者および妊娠10週以降の原因不明の胎児死亡が1回以上ある患者には.ACA.LAおよび抗β2GP1抗体を含む抗リン脂質抗体のスクリーニングを行うことが推奨され.診断基準は12週以上の間隔で2つ以上のLA陽性またはACAおよび抗β2GP1抗体価＞99％であるとされています。 APSと診断された患者は.SLEやRAなどの自己免疫疾患を除外するために.抗核抗体.抗二本鎖DNA抗体.抗ドライ症候群（SS）A抗体.抗SSB抗体などの検査も受ける必要があります。
(2) 抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体（TPOAb）.抗サイログロブリン抗体（TGAb）などの自己抗体のスクリーニングは.原因が不明なRSA患者に対して.その手段がある医療機関で行うことが推奨されます。 しかし.抗精子抗体.抗子宮内膜抗体.抗卵巣抗体とRSAの関係については.まだエビデンスに基づく医学的根拠が乏しく.定期的な検診は推奨されていません。
(3) 上記の非免疫因子と自己免疫疾患をすべて除外した上で.説明のつかないRSAは.自己免疫疾患との関連を検討する必要がある。 封じ込め抗体検査.末梢血中のNK細胞数および/または活性がある場合は.その検査が可能です。
(8)その他の不利な要因
RSAは.有害な化学物質への過度の曝露.放射線への過度の曝露などの環境的要因.女性の精神的ストレス.負の抑圧.恐怖.悲しみなどの心理的要因など.他の多くの有害要因とも関連しています。 体内環境が変化することで.胚の正常な発育に影響を与えること。過度の肉体労働.喫煙.アルコール依存.コーヒーの飲み過ぎ.薬物依存などの悪い習慣があること。
流産の原因究明のためのスクリーニングでは.上記のような有害因子の影響を無視せず.患者にその有無を尋ね.次の妊娠ではできるだけ避けるよう指導することが必要である。 なお.患者さんによっては.複数の原因因子を同時に持っている場合がありますので.できるだけ包括的にすべての因子をスクリーニングする必要があります。