I. 概要
1.自然流産
国内での定義は.妊娠28週未満で終了した妊娠で.胎児の体重が1,000g未満のもの。中絶人口のおよそ15％を占め.自然流産の多くは20～22週までに発生している。
2.習慣性流産
3回以上の自然流産を指し.発生率は0.5～3％ですが.これは教科書的な定義で.現在は「再発流産」という定義の方が一般的です。
3.流産を繰り返す
以前は3回以上の自然流産を指していましたが.現在は2回以上に基準が引き下げられています。 これは.3回と2回の反復流産の病因がその後の流産の可能性と似ていること.各流産の影響により患者が再び妊娠する可能性が低くなることが臨床観察から判明したためで.国際的な傾向となっています。 不妊症の患者は.流産を繰り返した後に不妊症になる危険性があり.このグループの患者には真剣に対処する必要があります。
疫学的統計によると.再発流産の発生率は約5％です。 現在.再発流産の病因は複雑で.より治りにくい不妊症と考えられています。 再発流産は.原発性（満期産の既往がない場合）と続発性（満期産の既往があり.その後再発性自然流産を起こす場合）に分けられます。
4.生化学的妊娠
血中絨毛性ゴナドトロピン（HCG）が上昇しているが.超音波検査で妊娠嚢が確認できない妊娠のことです。 生化学的妊娠と自然流産の定義は非常に難しいことがあります。例えば.患者さんが流産した場合.患者さんの絨毛膜絨毛組織が手に入らないので.生化学的妊娠なのか臨床的妊娠なのか.あるいは子宮外妊娠なのか.ということは難しいのです。
生化学的妊娠が自然流産なのか.再発流産なのかについては.まだ議論があります。 しかし.生化学的妊娠を繰り返す患者さんには.やはり真剣に診断と治療を行うべきでしょう。 生化学的妊娠における胚の損失は.この非常に早い段階で染色体異常が発生する可能性が高くなります。
II.不育症の原因と治療法
遺伝的異常.解剖学的異常.自己免疫異常.感染症.内分泌因子など.多くの病因があります。 現在に至るまで.国際的には40％から50％が原因不明とされています。
1.胎生期の染色体異常
流産した胚のうち46％が核型異常を有していたので.流産の半分は胚の染色体異常によるものであり.そのうち53％が早期流産.36％が後期流産であった。 生化学的妊娠や初期胚喪失などの自然流産が早ければ早いほど.胚の染色体異常の可能性は高くなります。 胚の染色体異常には.数的異常と構造的異常があり.数的異常では染色体トリソミーが最も頻度が高い。
染色体が正常なカップルの場合.胎児に染色体異常があると.母親の出産時の年齢が高くなることに関連します。 染色体転座を含む構造的な染色体異常は.夫婦ともに珍しいことではなく.これらのカップルは.3世代で体外受精による胚の染色体異常のスクリーニングを受けることができます。 染色体異常は主に母親由来である（72％～81％）。
染色体異常のあるカップルは.再発流産の3,2％.流産しないカップルの0,2％を占めています。 カップルの染色体異常については.胚移植の前に遺伝子診断（PGD）と胚の染色体スクリーニング（PGS）が必要です。
不妊症で高齢の女性には.特に再発しやすい胚の染色体異常について.胚のスクリーニングが推奨されます。 女性の年齢は自然流産に影響を与えます。 自然流産の割合は22〜23歳の女性で高く.25〜30歳の女性で低くなります。 30歳を過ぎると胚の染色体異常の割合が増え.35歳の女性では35％.40歳の女性では50％に達します。 第2子が誕生した今.40代の女性の多くは.こうした自然流産の発生を心配する必要があります。
2.母体内分泌疾患
(1) 黄体機能不全
黄体機能不全は.妊娠に対するメコンの反応が悪くなり.妊娠卵の着床に影響を及ぼすことがあります。 黄体機能不全の診断には.ゴールドスタンダードがありません。 かつては.子宮内膜生検を行い.例えば分泌期の子宮内膜生検で.晩期増殖を示唆する病理所見は黄体機能不全と考えることができたが.侵襲的な検査であるため.一般的には行われない。
最もよく使われる診断は.黄体形成ホルモンのピークから月経期までが13日以内であれば比較的短いというものです。 連続した2-3回の月経周期をモニターし.黄体期のプロゲステロンが10ng/mg未満であれば.黄体機能不全を示唆します。 黄体機能不全の原因として.卵胞の排卵が小さいことが挙げられますが.この場合.卵胞を成長させるために排卵促進剤が必要になります。
一方.排卵が順調で黄体機能不全の患者さんには.黄体機能を補う必要があります。 流産を繰り返す患者の何割かは黄体機能不全である。 黄体機能不全は.卵胞の発育を促進し.月経周期中の黄体形成ホルモンのピークを形成しやすくする薬物で治療することができます。 子宮内膜症の患者さんは.黄体形成ホルモンの分泌異常による卵胞の黄体化.あるいは小さな卵胞の早期排卵.最終的な卵胞の成熟と排卵のためのサポートが不十分であることが多く見られます。
これは.基礎体温の上昇（排卵）後に絨毛性ゴナドトロピンを1000～5000U投与するもので.各病院の投与形態によって異なります。 少量であれば隔日に.多量であれば3日おきに筋肉内投与することができる。 一方.黄体補充療法.すなわちプロゲステロンを排卵時から10〜14日間連日投与することも可能です。 メタアナリシスにより.黄体補充療法は再発流産に有効であることが示されています。
妊孕性温存によく使われるプロゲステロンとエストロゲンには免疫調節作用があり.体の免疫をTh1型からTh2型に移行させる閉じ込め因子の産生を誘導し.正常な妊娠を可能にすることができるのです。 プロゲステロンは.妊娠を維持するために非常に重要な物質です。 プロゲステロンも重要ですが.大量に投与してはいけません。10mg/dでは十分ではありませんが.40mg/dを超えないようにしてください。血中プロゲステロン値はパルス状に分泌され.非常に大きく変動するので.プロゲステロン値を妊娠進行の指標とすることはお勧めできません。
(2)多嚢胞性卵巣症候群
多嚢胞性卵巣症候群は.卵子の質と子宮内膜の耐性を低下させる。患者の56％は黄体形成ホルモンの分泌過多であり.第2減数分裂の早期完了と卵子の早期成熟につながる。
また.多嚢胞性卵巣症候群における高アンドロゲン血症や高インスリン血症は.いずれも妊娠に有害です。 治療は.体重コントロールと高インスリン血症に対するメトホルミンから始まります。 多嚢胞性卵巣症候群の患者さんの中には.抗リン脂質症候群を併発し.胎児の血液供給に有害な血栓症を引き起こし.流産しやすく.集中的な抗凝固療法が必要な方もいらっしゃいます。
(3)高プロラクチン血症
黄体機能不全や卵の質の低下.免疫因子を引き起こす可能性があります。 エストロゲン.プロゲステロン.プロラクチンはいずれも免疫調節作用があり.プロラクチンはヒト胎盤初期におけるHCGの分泌を低下させる。 治療にはブロモクリプタンが必要であり.プロラクチン値に応じて治療量を変える必要があります。 プロラクチン値が正常化した後は.本剤を中止せず.プロラクチンを正常範囲に保つために最低量を維持する必要があります。
プロラクチンのレベルが低すぎると.胎児の成長に悪影響を及ぼします。 ブロモクリプチンの妊娠中の使用については賛否両論あるが.中国医学会は高プロラクチン血症の患者に対して妊娠12週まで使用することを推奨している。
(4)甲状腺の病気
甲状腺が低いと流産することはよく知られていますが.その後の研究で.T3.T4が正常で流産した患者さんで抗甲状腺抗体が上昇していることが判明しています。 これらの抗体は.甲状腺の自己免疫.特にT細胞が活性化することによって引き起こされます。 甲状腺抗体は.甲状腺そのものに毒性がある。
抗甲状腺抗体が上昇し.甲状腺刺激ホルモンも正常値を超えている患者（潜在性甲状腺機能低下症）に対しては.妊娠中にオイゲノールを使用して甲状腺刺激ホルモン値をコントロールし.妊娠初期に2，5以下となるようにすることが必要です。
潜在性甲状腺機能低下症は流産の再発と関連し.妊娠後は甲状腺刺激ホルモン値のコントロールが必要であるというのが国際的なコンセンサスです。 一方.不顕性甲状腺機能亢進症は治療の必要がなく.不顕性糖尿病や十分にコントロールされている糖尿病は流産の再発の原因にならない。