1.概要
中枢神経系リンパ腫は.原発性と二次性に分けられ.二次性は中枢神経系の非ホジキンリンパ腫で.リンパ球性軟属腫や硬膜外脊髄圧迫徴候として現れることがあり.また.二次性は.リンパ球性軟属腫や硬膜外脊髄圧迫徴候として現れる。 原発性中枢神経系リンパ腫（PCNSL）は.頭蓋脊髄軸に限局したリンパ腫で.全身の他のシステムには侵襲を及ぼさないものです。 PCNSLは頭蓋内腫瘍の約3％を占め.非ホジキンリンパ腫（NHL）全体の1～4％未満である。
PCNSLという名称は何度も変遷を遂げ.1929年にBaileyが網状内皮に由来する腫瘍細胞が血管の周囲に分布することを特徴とする頭蓋腫瘍の2症例を記述した際に.「神経周囲細胞肉腫」という名称を用いた。 組織や細胞由来の観点から.この腫瘍は網状赤血球肉腫.ミクログリア細胞腫.末梢血管肉腫と順次命名された。 組織学的に全身性リンパ腫と同じであることがわかったのは.1970年代に入ってからである。 腫瘍細胞表面の免疫グロブリンを分析することにより.Bリンパ球性非ホジキンリンパ腫の一種であり.そのうちの1〜3％はTリンパ球の表現型を持ちうることが示された。
全身転移は中枢神経系（CNS）に侵入する非ホジキンリンパ腫の最も一般的な原因ですが.転移性非ホジキンリンパ腫はPCNSLとより容易に区別されます。 転移性リンパ腫は血行性転移を経て疾患の後半に中枢神経系に転移し.通常は最初に軟髄膜を侵す。 転移性リンパ腫は.神経系全体に症状が出る傾向があり.頭蓋内圧亢進症.多発性神経炎.多発性頭蓋神経炎などがあります。 まれに脳実質を侵すことがあり.全身性リンパ腫の1％未満である。
PCNSLにおける悪性リンパ球の起源は.CNSにリンパ節やリンパ管がないため.依然として不明です。Tリンパ球はCNSに侵入できますが.Bリンパ球はまれですが.PCNSLの多くはBリンパ球性腫瘍です。 PCNSLの腫瘍細胞は体のどこで発生してもCNSに移動することができるという仮説があり.研究ではPCNSLと全身性リンパ腫の間でB細胞活性化抗原の違いが示されており.リンパ腫のBリンパ球はCNSに対して特異的な向性を持つことが示唆されている。PCNSLのリンパ球は主に血管周囲.すなわち血管壁と基底膜および外側グリア端足の間に集中し.いったんは 基底膜が破れると.リンパ腫細胞は脳実質に侵入することができます。
2.疫学
免疫担当者におけるPCNSLの年間発症率は10万人あたり約0.28人ですが.AIDS患者では年間発症率が10万人あたり4.7人と.かなり高い数値を示しています。 平均発症年齢は.免疫力のない人で58歳.エイズ患者で43歳です。 小児ではまれで.発症した場合は.変種免疫不全症.IgA欠損症.ハイパーグロブリン症候群.重症複合免疫不全症.ウィスコット・アルドリッチ症候群などの遺伝性免疫不全症を伴うことがほとんどである。
PCNSLの最も明白な危険因子は.患者さんの免疫系に変化があることです。 PCNSLの発症率は.関節リウマチ.全身性エリテマトーデス.結節性疾患.ドライ症候群の患者さんで高くなっています。 AIDSはPCNSLの発症に寄与する最も一般的な免疫不全症であり.AIDS患者の約5％に発症し.高活性抗レトロウイルス療法により減少する。 すべての免疫不全患者において.EBVはPCNSLの発症を加速させる。 Bリンパ球は一次感染後.潜伏感染することがあり.EBVに感染したB細胞は.Tリンパ球によって増殖を制御されたB細胞の亜種をアポトーシスさせることがない。 免疫系の不応答によりTリンパ球の制御が失われると.EBVに感染したB細胞が無制限に増殖し.最終的に単クローン性増殖と腫瘍形成に至る。
これまでの報告では.PCNSLは頭蓋内腫瘍全体の約0.85～3.3％を占めるとされています。 1990年と1994年の米国中央脳腫瘍登録（CBTRUS）のデータでは.PCNSLの発生率は4.1％に上昇する。 関連要因としては.AIDS発症率の上昇.画像診断技術の向上.組織診断技術の大幅な向上.免疫抑制剤を投与された臓器移植患者の生存年数が延びたことなどが挙げられる。
免疫不全PCNSL症例の大規模サンプルでは.男性がやや多く.全身性リンパ腫の性比と同様である。 PCNSLの発症率には.地理的.人種的な有意差はありません。
3.腫瘍の組織学的特徴
肉眼では.リンパ腫は柔らかい質感で.色も様々で.脳組織との境界が不明瞭です。 腫瘍は固い塊やシート状で成長します。 この腫瘍は.血管の周囲に位置する細胞.傍系脳組織の浸潤.境界がはっきりしないことが特徴である。 腫瘍の出血.嚢胞変性.壊死.内皮の過形成はほとんど見られません。 腫瘍が血管壁に浸潤し.血管炎様の外観を呈することもあります。
剖検では.正常な脳組織に侵入したり.押し出したりして.顕著な支配力を持つ腫瘍が発見されます。 局所的に占有しないことは稀ですが.広範な組織浸潤を認めます。 浸潤性腫瘤の辺縁部には.腫瘍細胞.反応性小リンパ球.反応性グリア細胞などが混在していることが多い。 リンパ腫の辺縁部には.非定型の大型アストロサイトを含むグリア反応が認められることがある。 腫瘍の辺縁部から生検した場合.アストロサイトーマと診断されることが多い。
PCNSLの顕微鏡検査では.腫瘍細胞の血管を中心とした増殖と小動脈.細動脈.静脈への腫瘍の浸潤が特徴的です。PCNSLの顕微鏡病理は.新しい腫瘍細胞のリンパ様外観.血管周囲のリンパ浸潤.血管壁内の新しい細胞の存在.レチクリンの存在で特徴付けられます。 血管壁内の新しい腫瘍細胞は.他の頭蓋内悪性腫瘍にはない特徴的なラメラ構造をしており.鑑別診断上有用である。 腫瘍の周辺には.多様な反応性グリオーシスと反応性T-リンパ球の浸潤が見られます。
組織学的には.ほとんどのPCNSL腫瘍は典型的なB細胞性非ホジキンリンパ腫で.細胞は単型の免疫グロブリン.通常はIgMカッパとB細胞制限抗原CD20を連続的に発現しています。 次に.びまん性大細胞形成免疫細胞型.びまん性小細胞分裂細胞型.未分化型.びまん性大小細胞型があります。 これを簡略化するためにREAL（Revised European-American Lymphoma classification, TEAL）分類を用いると.PCNSLの約90％がびまん性B細胞性リンパ腫に分類されることになります。
これは.患者が免疫不全であるかどうかに関係なく.である。 PCNSLのうち原発性T細胞リンパ腫は1％から3％を占め.最近では診断された患者の発症年齢が低下し.表面下に発生する症例の報告数が増加しているという知見が得られています。 この病気は稀であるため.その生物学的挙動や治療に対する反応は依然として不明です。
4.クリニカル・プレゼンテーション
PCNSLの症状は.ほとんどの脳腫瘍と同様で.頭痛.人格変化.頭蓋内圧亢進が主な症状です。 また.局所的な神経障害やてんかん症状が見られることもあります。 症状が現れてから確定診断までの期間は平均2〜3ヶ月です。
PCNSLは多くの場合.脳実質（30～50%）.軟髄膜（10～25%）.眼（10～25%）および脊髄の4つの部位に発生します。
腫瘍は大脳半球に最も多く.前頭葉に最も多く.脳室周囲白質.基底核.カローサル小体に最も多く存在する。PCNSLは小脳と脳幹に見られるが.脊髄にはほとんど見られない。60-70％の症例は孤立性腫瘍である。PCNSLの進行症例の約7-8％に全身播種が見られ.最も多いのは腹膜と後腹膜のリンパ節浸潤である。 これらの転移は剖検時に発見されることがほとんどで.病気の経過とはほとんど関係がなく.通常.患者さんの死因にはなりません。
PCNSLは.原発部位あるいは再発部位として眼球を侵す傾向が強まっています。10-25％の患者が眼症状を呈し.通常は痛みを伴わない視覚障害という形で現れます。 したがって.PCNSLと診断されたすべての患者と再発した患者に対して細隙灯顕微鏡検査を実施すべきである。
5.ニューロイメージング
病変は通常.脳の深部.多くは脳室傍領域に位置し.孤立性であることが多いが.眼球.脳脊髄液.脊髄にも及ぶことがある。CT検査では等密度または高密度で.造影剤注入後に均質な増強効果を示し.増強効果は明らか。MRI検査ではT1強調で低信号.T2強調で等・低信号の確認ができ.常磁性薬剤注入後の増強効果は明白であった。 一般に.腫瘍には壊死.出血.石灰化.嚢胞変性がなく.この点が他の頭蓋内腫瘍との鑑別点の一つとなっています。 腫瘍の浸潤性にもかかわらず.腫瘍周囲の水腫は明らかではない。
AIDS患者では.腫瘍は多巣性で.CTまたはMRIで画像信号が変化し.リング状の増強がみられ.中心部の壊死や出血を伴うことがあります。
AIDS関連PCNSLの診断には.PETやSPECTも補助的な画像診断手段として用いられる。 CTやMRIではtoxoplasmosisとPCNSLの区別はつかないが.toxoplasmosisは（FDG）-PETで低代謝に見えるのに対し.PCNSLでは画像提示で低代謝に見える。 Thallium-201 SPECTもPCNSLで高い取り込みを示し.toxoplasmosisでは低い取り込みを示しました。 両検査は感度.特異度が高いにもかかわらず.偽陽性.偽陰性が存在する。
6.診断
頭蓋内腫瘍の診断は画像診断で可能です。 PCNSLの診断には病理組織学的な根拠を示すことが必要です。 病理診断のための標本は.定位生検で得るのが最適である。 深部病変に対しては.定位生検が安全で効果的である。15％の患者は.脳脊髄液の細胞診で腫瘍細胞が検出される。 75％の患者さんで脳脊髄液蛋白の増加など非特異的な脳脊髄液の異常が認められます。 組織生検を拒否する患者の中には.脳脊髄液検査で確定診断される場合もある。 標準的な細胞診に加え.脳脊髄液腫瘍マーカー.特異的β2ミクログロブリン.細胞の免疫表現型.クローン性免疫グロブリン遺伝子配列などが診断に有用であるとされています。
免疫不全患者において.脳脊髄液中のEBV DNAのPCRは.PCNSLの診断に信頼性と特異性があります。 脳脊髄液でEBV感染が確認され.PETで代謝亢進.タリウムSPECTで取り込み亢進があれば.PCNSLは100％確実で.この時点で生検を省略することができる。 免疫不全の患者では.頭蓋内病変の生検は容易に中枢神経系出血を引き起こす可能性があります。 そのため.AIDSなど免疫抑制された患者では.間接的な手段で診断に至ることがある。
診断的には.病期を決定するCT検査.腰椎穿刺.眼科細隙灯検査.骨髄吸引検査などを行い.病変の範囲を決定し.全身性リンパ腫を除外する必要があります。 AIDSを除外するために血清HIV検査が必要である。
組織検査の前に副腎皮質ステロイドを使用すると.副腎皮質ステロイドがリンパ球に対して直接細胞毒性を示す可能性があるため.正しい診断の妨げになることがあります。 ホルモン剤の使用により.腫瘍が小さくなったり.消失したりすることもありますが.手術で得られた病理標本に正常な細胞や壊死した細胞が見られ.リンパ腫の細胞が見つからないようにします。 しかし.一部の著者は.ホルモン使用後の腫瘍の消失をPCNSLに特有の病理学的変化とみなしている。 組織学的検査が行われるまでは.ホルモン剤の使用は避けるべきである。 これらの患者さんの初期のMRIでは大きな腫瘍が見られることがありますが.大半の患者さんは組織検査が行われるまでホルモン剤を投与することなく安定しています。 ホルモン剤の使用が避けられない場合で.得られた組織検査で結論が出ない場合は.速やかに薬剤を中止し.速やかに再検査を行う必要があります。 このとき.ホルモンを中止すると腫瘍が急速に大きくなることがあるので.状態をよく観察する必要があります。
7.トリートメント
(1) 外科的治療
PCNSLの患者さんでは.手術は定位生検と.占拠作用による急性脳ヘルニアの場合の減圧手術に限定されます。 術前にPCNSLとみなされなかった患者では.凍結切片により診断が明確になり.十分な組織が得られてPCNSLの診断が確認できれば.当初の外科的切除の選択肢を放棄する必要がある。 時折閉塞性水頭症を呈する患者には.速やかにシャント術を施すべきである。Henryは腫瘍の切除のみで生存期間中央値が4.6ヶ月と報告し.Murrayは腫瘍の切除のみで生存期間中央値が1ヶ月と報告している。 PCNSL患者に対する手術の価値は.診断的なものであり.治療にはあまり役立たない。
(2) ステロイド
リンパ腫の中には.ステロイドホルモンに非常に敏感なものがあります。 リンパ腫細胞にはグルココルチコイド受容体があり.ホルモン投与後数時間から数日でアポトーシスを誘導し.細胞を融解させ腫瘍を縮小させることができます。 この効果は.腫瘍に伴う血管原性水腫を減少させるデキサメタゾンとは異なるものである。 腫瘍体積の減少は一時的であり.数ヶ月後あるいは投与中止後すぐに再発する。 デキサメタゾンは.PCNSL患者の少なくとも60%に部分的または完全に有効です。 組織生検前にステロイドホルモンを中止する場合は.神経症状を軽減するために.検査用組織を採取後.できるだけ早く使用する必要があります。
(3) 放射線治療
PCNSLは放射線療法に非常に感受性が高く.放射線療法が治療の中心となっています。 手術後に放射線治療を受けたPCNSL患者の生存期間は11.5カ月から42カ月で.生存期間の中央値はわずか17カ月である。 放射線治療単独での5年生存率は7％です。
PCNSLの患者さんでは.たとえ神経画像上で病変が1つしかなくても.腫瘍の浸潤がより広範囲に広がっており.放射線治療も全脳的な範囲でなければなりません。 現在推奨されているのは.ブースターなしで40-50Gyの全脳照射量である。 広範囲（4cm）の放射線治療を受けた患者さんは.標準的な放射線窓の治療を受けた患者さんよりもコントロールが良好です。 放射線治療の予後には.Karnofskyスコアと年齢が相関しており.Karnofskyスコア70点以上.年齢60歳未満の患者さんは予後が良好であるとされています。
(4) 化学療法
PCNSLの治療は.化学療法が中心です。 化学療法は全身性非ホジキンリンパ腫に有効であり.高用量のメトトレキサートは全身性非ホジキンリンパ腫の脳転移に最大80％の有効性がある。 PCNSLの大規模サンプルによる臨床データでは.化学療法によりPCNSLの生存期間中央値が40カ月まで有意に改善することが示されており.化学療法の役割がますます認識されています。
現在では.化学療法と放射線療法の併用は.放射線療法単独の場合よりもはるかに有効であり.5年生存率は20～30％であると認められています。 化学療法のレジメンとタイミングには好みがあり.放射線治療の前にメトトレキサート大量化学療法が行われます。
全身性非ホジキンリンパ腫に有効なシクロホスファミド.アドリアマイシン.ビンクリスチン.プレドニゾン（CHOP）による全身併用化学療法は.短期間の生存しか得られていない。 CHOP療法は緩和効果をもたらしますが.原発性CNS病変の遠隔部位に急速に成長する再増殖がしばしば認められます。 化学療法後の腫瘍の再発がin situではなく遠隔区画であることから.血液脳関門が破壊された腫瘍部位にのみ薬剤が入り込み.血液脳関門が無傷の腫瘍部位は化学療法に感受性がないことが示唆されました。 PCNSL患者における血液脳関門の予備的研究では.最初の化学療法を受けた後.約5週間で血液脳関門が破壊された部分が急速に修復されることが示されています。 したがって.化学療法の効果を高めるためには.血液脳関門を通過する薬剤の使用と.血液脳関門の透過性を変化させる技術が不可欠である。
メトトレキサートは.現在.PCNSLの早期治療に最適な薬剤として認識されています。 プリンやチミジンの合成に必要な必須補酵素であるジヒドロ葉酸還元酵素を阻害する。 メトトレキサートの高用量（1g/m2以上）は無傷の血液脳関門を通過することができ.薬剤は小さな腫瘍病巣に到達することができます。 この用量のメトトレキサートは脳脊髄液中でも治療濃度に達することができ.24時間かけてゆっくり鎮静するよりも.2-3時間かけて急速に鎮静した方が脳脊髄液中で高濃度になるため.髄腔内投与を避けることができるのです。 Gabbaiらは3g/m2のメトトレキサートで治療し.放射線治療前に完全または部分的な治療を最小限の毒性効果で達成することを見出した。 生存期間は60ヶ月でした。
メトトレキサートの全身毒性は.骨髄抑制.粘膜炎症.腎毒性などです。 腎毒性は.大量の水分の摂取と尿のアルカリ化によって軽減することができる。 フォリン酸（ホルミルテトラヒドロフォレート.メトトレキセートをブロックする葉酸拮抗剤）は.メトトレキセートの悪性細胞に対する毒性作用に拮抗せず.正常細胞に対する毒性作用を是正するものです。 葉酸は血液脳関門を通過する能力が低く.メトトレキサートの骨髄や粘膜への毒性作用に著しく拮抗するが.中枢神経系リンパ腫におけるメトトレキサートの効果にはほとんど影響を与えない。
一般に.化学療法は放射線療法に先行して実施することが望ましいとされています。 その利点は.放射線治療により短期間で病変が消失することが多く.その後の化学療法の効果判定が困難であること.化学療法に反応しない人を早期に発見でき.そのような患者には放射線治療を選択し.放射線治療終了後は化学療法や化学療法剤の調整を行わないこと.放射線治療前にメトトレキサート投与により神経毒性の副作用リスクを軽減できることなどが挙げられます。
(5)免疫抑制剤投与患者
免疫不全患者（AIDSなど）では.治療効果は患者の全身状態の進行に依存する。 患者さんによっては.緩和的な放射線治療に耐えることができ.生存期間を最大で5ヶ月延長することができます。 患者さんは.PCNSLそのものよりも.日和見感染症などの全身疾患によって亡くなることが多いようです。 高用量メトトレキサート治療は.化学療法に耐えられる少数派の患者さんにより効果的です。 高用量メトトレキサート療法に耐えるためのスクリーニング基準としては.体内のウイルス量が少ないこと.CD4 T細胞数が200/mm3以上であること.全身に日和見感染がないこと.などが挙げられます。 最近の報告では.AIDS患者における免疫再構成がPCNSLの退縮につながる可能性が示唆されています。 PCNSLのAIDS患者では.EBVの増殖を抑制するガンシクロビルのルーチンの使用が有効である。
(6)再発性PCNSL
PCNSLの再発率は約40～60％です。 再発したPCNSLの治療は非常に困難です。 ほとんどの患者さんにとって.改善療法は生存率を上げることができます。 全脳照射は.これまで放射線治療を受けたことがない患者さんにも適用できます。 再発には.全身および髄腔内に適用できる多くの薬剤が利用できる：メチルベンジルヒドラジン.ロムスチン.ビンクリスチン配合.セピアタイド.高濃度シタラビン.イソシクロホスファミド.カルボプラチン.エトポシドなどである。 オンマヤ・リザーバー・カプセルを用いた髄腔内投与は.軟部髄膜腫瘍の患者さんに有効で.腰椎穿刺による髄腔内投与よりも薬剤を均一に分布させることが可能な療法です。
テモゾロミドは.アルキル化された細胞毒性物質で.正常な血液脳関門を容易に通過し.悪性膠芽腫の治療に使用されます。 腎不全や全身状態が悪くメトトレキサートが効かない場合.PCNSLの治療でより良い結果を得るためにテモゾロミドが使用されます。 テモゾロミドは忍容性が高く.腎毒性も比較的低いため.一部の患者や再発患者においてメトトレキサートレジメンの代替となる可能性があります。 しかし.これはより多くの臨床データによってさらに確認する必要があります。
再発PCNSLに対して高用量化学療法と自家幹細胞移植を併用した研究があり.Soussainらは再発PCNSL患者に対してロイコボリンとトリアムシノロンアセトニドの大量化学療法と自家幹細胞移植を併用し.生存期間中央値を3年に延長している。 全身状態が良好な患者さんには.こちらの方が良いかもしれませんね。