イルベサルタン塩酸塩錠添付文書 – キラースペシャリスト

承認日
改定日
イルベサルタン塩酸塩錠添付文書
使用上の注意をよく読み.医師の指示に従いご使用ください。
妊娠が判明した場合には.速やかに本剤の使用を中止すること。レニン-アンジオテンシン系に直接作用する薬剤は.発生中の胚に損傷を与え.死に至らしめることもある。
本製品に含まれるヒドロクロロチアジドは.アンチドーピング検査の結果が陽性となる可能性があります。アスリートには注意して使用してください。
薬剤名
一般名：イルベサルタンヒドロクロロチアジド錠
英語名：Irbesartan and Hydrochlorothiazide Tablets
羽生ピンイン: Ebeishatan Qinglüsaiqin Pian
原材料名
本剤は.1錠あたりイルベサルタン150mgとヒドロクロロチアジド12.5mgを配合した複合製剤である。
化学構造式。
イルベサルタン：ヒドロクロロチアジド：分子式：イルベサルタン：C25H28N6O.ヒドロクロロチアジド：C7H8ClN3O4S2
分子量：イルベサルタン：428.5.ヒドロクロロチアジド：297.2
物件紹介
本製品はフィルムコーティングされた錠剤で.コーティングを剥がすと白色に見える。

効能・効果
本態性高血圧症の治療薬として。
この合剤は.イルベサルタンまたはヒドロクロロチアジド単独では血圧を効果的にコントロールできない患者さんの治療に使用されます。
仕様
1錠中にイルベサルタン150mg.ヒドロクロロチアジド12.5mgを含有しています。
用法・用量］
空腹時または食事と一緒に経口投与すること。通常.1日1回1錠から投与を開始し.維持する。イルベサルタンまたはヒドロクロロチアジド単独では効果的に血圧をコントロールできない患者の治療用。
患者さんは.併用薬中の単一成分（イルベサルタンまたはヒドロクロロチアジドなど）の用量を調整してから使用することが推奨されており.併用薬中の各個別薬剤の用量が固定されている場合には.代替品として使用することが可能です。
次のような場合には.単剤から固定配合剤への直接転換を検討することができる。ヒドロクロロチアジドまたはイルベサルタン150mg単独では効果的に血圧をコントロールできない患者には.本剤150mg/12.5mg配合剤を使用することができる。
イルベサルタン300mg/ヒドロクロロチアジド25mgを超える1日1回の投与は推奨されず.必要に応じて他の血圧低下剤と併用することができる（【薬物相互作用】を参照）。
副次的な反応]。
なお.以下に示す副作用の発現頻度は.以下の慣用句に基づいて定義しています。
非常に多い (³1/10); 普通 (³1/100,<1/10); たまに (³1/1000,<1/100); まれに (³1/10,000,<1/1000); 非常にまれ (<1/10000).
イルベサルタン/ヒドロクロロチアジド配合錠。
高血圧患者を対象としたプラセボ対照試験において.イルベサルタン/ヒドロクロロチアジド投与群とプラセボ投与群の間で全副作用の発現率に差はなかった。臨床的および実験的な有害事象による治療中止の発生率は.イルベサルタン／ヒドロクロロチアジド投与群がプラセボ投与群より低かった。有害事象は.投与量（推奨用量範囲内）.性別.年齢.人種.治療期間とは無関係に発生しました。イルベサルタン/ヒドロクロロチアジドの様々な用量（範囲：37.5mg/6.25mg～300mg/25mgイルベサルタン/ヒドロクロロチアジド）を投与した高血圧患者898例を対象としたプラセボ対照試験において.以下の有害事象が報告されています。
神経学的異常
共通：めまい
時折.直立しためまいがする
心臓の異常
時折：血圧低下.浮腫.失神.頻脈
血管の異常
時折：フラッシング
胃腸の異常
共通：吐き気・嘔吐
時折：下痢.口の渇き
骨格筋.結合組織.骨の異常
時折：遠位四肢の浮腫.筋肉痛・骨痛
皮膚・皮下組織の異常
時折：発疹
腎臓・尿路の異常
共通：尿の異常
生殖器・乳房の異常
時折：性欲の変化.性的機能不全
全身的な異常と投与部位の条件
共通：疲労感
時折：脱力感
試験する。
イルベサルタン/ヒドロクロロチアジド投与群では.臨床的に重要であることはほとんどないものの.臨床検査値に変化がみられます。
共通：BUN（尿素窒素）.クレアチニン.クレアチンキナーゼの増加
時折：血清カリウム.ナトリウム値の低下
また.イルベサルタン／ヒドロクロロチアジド配合剤の発売以降.以下の副作用が報告されています。
免疫系の異常
まれに：他のアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬と同様に.イルベサルタン単剤投与開始以降.発疹.蕁麻疹.血管神経性浮腫等の過敏症が数例報告されています。
代謝・栄養の異常
高カリウム血症
神経学的異常
頭痛.めまい
耳と迷走神経の異常
耳鳴り
呼吸器.胸部.横隔膜の異常
咳
胃腸の異常
味覚障害.消化不良
肝胆膵の異常
肝炎.肝酵素の上昇.黄疸
骨格筋.結合組織.骨の異常
関節痛.筋肉痛
腎臓・尿路の異常
腎障害（腎障害発症のリスクが高い個々の患者における腎障害を含む）。
単一成分に関する追加情報：上記の配合剤に関する副作用のほかに.単一成分の適用により過去に報告された副作用も.注意すべき副作用の可能性があります。
イルベサルタン
心臓の異常
時折：心電図異常
胃腸の異常
時折：腹痛
皮膚・皮下組織の異常
時折：そう痒症
全身的な異常と投与部位の条件
時折：胸痛.極度の脱力感
単一成分での市販後の実績を以下に示します。
イルベサルタン
他のアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬と同様に.イルベサルタン単剤投与開始以降.過敏症反応（血管浮腫.蕁麻疹.頻脈性ショックなど）が報告されています。市販後調査において.以下の非常にまれな副作用が報告されている：めまい.脱力感.高カリウム血症.黄疸.筋肉痛.肝機能検査値の上昇.肝炎.耳鳴り.腎機能障害（リスクの高い集団では腎不全が生じることがある）。
血液やリンパ系の異常。
血小板減少症
皮膚・皮下組織様異常。
乾癬.光線過敏症
ヒドロクロロチアジド
ヒドロクロロチアジド単独投与で報告された有害事象（本剤投与との関連性の有無は問わない）は以下のとおりです。
血液系.リンパ系。
発育不全.骨髄抑制.溶血性貧血.白血球減少.好中球減少・顆粒球減少.血小板減少症
精神系の異常。
うつ病.睡眠障害
神経学的な異常
めまい.異常感覚.落ち着かない.立ちくらみ
目の異常。
一時的な目のかすみ.黄視症
心臓の異常
心不全
血管の異常。
起立性低血圧
呼吸器.胸郭.横隔膜の異常。
呼吸困難（肺炎.肺水腫を含む）
胃腸の異常。
膵炎.食欲不振.便秘.下痢.胃部不快感.食欲不振.唾液腺炎
肝胆膵の異常
黄疸（肝内胆汁うっ滞性黄疸）
皮膚・皮下組織の異常
アレルギー反応.中毒性表皮水疱症.皮膚エリテマトーデス様反応.壊死性血管炎（静脈炎.皮膚静脈炎）.光アレルギーの反応.発疹.じんま疹
骨格筋.結合組織.骨の異常
筋肉のけいれん.脱力感
腎臓・尿路の異常
間質性腎炎.腎機能障害
全身的な異常と投与部位の条件
フィーバー
試験する。
電解質異常（低カリウム血症.低ナトリウム血症を含む）.糖尿病.高血糖.血中尿酸値上昇.コレステロール・トリグリセリド上昇
良性.悪性.性質不明の腫瘍（嚢胞.ポリープ状も含む）。
非黒色腫皮膚がん（基底細胞がん.扁平上皮がん）
[禁忌】とされている。］
妊娠4～9ヶ月（［妊娠中及び授乳中の女性への使用］の項を参照）。
授乳中（［妊娠中および授乳中の女性への使用］の項を参照）。
本剤の有効成分.賦形剤成分又は他のスルホンアミド誘導体（ヒドロクロロチアジドはスルホンアミド誘導体である）に対して既知の過敏症がある。全体として.アレルギーや気管支喘息の既往がある患者さんでは.アレルギー反応が起こりやすいと言われています。
本製品は無尿の患者には禁忌である。
ヒドロクロロチアジドには.以下の禁忌があります。
-重篤な腎機能障害（クレアチニンクリアランス：30 ml/分）・低カリウム血症.高カルシウム血症
-重篤な肝障害.胆汁性肝硬変.胆汁うっ滞。
イルベサルタン塩酸塩とアリスキレンの併用は.糖尿病または中等度から重度の腎障害（糸球体濾過量 GRF<60mL/min/1.73m2 ）を有する患者には禁忌とされています。
イルベサルタン塩酸塩とアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）の併用は.糖尿病性腎症の患者には禁忌である。
[注意事項】をご覧ください。］
一般的な注意事項
血管緊張および腎機能がレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性に大きく依存する患者（例えば.重度のうっ血性心不全または腎動脈狭窄を含む腎疾患の患者）において.アンジオテンシン変換酵素阻害剤またはアンジオテンシンII受容体拮抗剤による治療により.急性低血圧.高尿酸.または稀に.急性腎不全や死亡が起こることがあります。他の降圧剤と同様に.虚血性心筋症や虚血性心血管病の患者さんでは.過度の血圧低下が心筋梗塞や脳卒中を引き起こす可能性があります。
ヒドロクロロチアジドに対する過敏症反応は.アレルギー又は気管支喘息の既往の有無にかかわらず生じる可能性があり.全体として.アレルギー又は気管支喘息の既往のある患者の方がアレルギー反応を起こしやすい（［禁忌］の項参照）。
胎児・新生児期の罹患率および死亡率。
妊婦への使用経験はないが.妊娠中期から後期にかけてACE阻害剤の胎内投与により.発育中の胎児に障害を与え死亡させる可能性があることが報告されている。したがって.レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系に直接作用する他の薬剤と同様に.本製品は妊娠中に使用することはできません。投与中に妊娠が確認された場合は.速やかに本剤の投与を中止すること。
ヒドロクロロチアジドは胎盤関門を通過し.臍帯の血液中に現れる。妊娠中のヒドロクロロチアジドの使用は.胎児または新生児の黄疸.血小板減少のリスクを高め.成人に生じる他の有害反応を伴う可能性があります。
低血圧-低血糖：この併用療法は.低血圧を誘発する他の危険因子がない高血圧患者に使用した場合.まれに症候性低血圧を伴うことがあります。強い利尿剤の使用.食事における厳しい塩分制限.下痢や嘔吐などにより.血液量やナトリウムが不十分な患者では.症候性低血圧が起こることがあります。これらの条件は.この組み合わせで治療する前に改善する必要があります。チアジドは他の降圧剤の効果を増強する可能性があります。
腎動脈狭窄症-腎血管性高血圧症：レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系に影響を与える薬剤により.両側の腎動脈狭窄または単機能腎の動脈に生じた狭窄がある患者では.血清クレアチニン値およびまたは尿素窒素値の増加が報告されている。片側または両側の腎動脈狭窄患者に対する本製品の使用経験はないが.アンジオテンシンII受容体拮抗薬の同様の効果を考慮する必要がある。

腎障害と腎移植。
本剤は重篤な腎機能障害（クレアチニンクリアランス <30 ml/min）のある患者には使用しないこと（【禁忌】を参照）。
軽度から中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランスが30ml/minから60ml/min）の患者には.本剤の用量を調整する必要はない。ただし.この組み合わせは注意が必要です。チアジド系利尿薬に伴うアゾテーム血症は.腎障害のある患者さんで発生する可能性があります。腎障害のある患者に本剤を使用する場合は.血清カリウム.クレアチニン及び尿酸を定期的に監視すること。
レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系阻害剤による治療後.感受性の高い患者において腎機能の変化が起こる可能性があります。腎機能がレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性に大きく依存している患者（例：重症うっ血性心不全または腎機能障害患者）では.アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤の使用により.乏尿や進行性高尿酸血症.まれに急性腎不全や死亡に至ることがあります。
最近腎移植を受けた患者さんへの使用経験はありません。
肝障害：チアジド系利尿薬は.体液・電解質バランスのわずかな変化により肝性昏睡を起こす可能性があるため.肝障害のある患者への使用には注意が必要である。肝障害のある患者さんへの使用経験はありません。
大動脈弁狭窄症.僧帽弁狭窄症.閉塞性肥大型心筋症：他の血管拡張剤と同様.大動脈弁狭窄症.僧帽弁狭窄症.閉塞性肥大型心筋症の患者への本剤の使用には注意が必要である。
原発性アルドステロン症：原発性アルドステロン症の患者は通常.レニン-アンジオテンシン系を阻害する降圧剤に反応しないため.これらの患者には本剤の使用は推奨されません。
代謝・内分泌作用：サイアザイド系利尿剤投与により耐糖能が低下する可能性がある。糖尿病患者においては.インスリン製剤および経口血糖降下剤の用量調節が必要な場合がある。サイアザイド系利尿剤の投与により.潜在性糖尿病の症状が現れることがある。チアジド系利尿剤投与に伴うコレステロール値およびトリグリセリド値の上昇が確認されています。しかし.配合されている12.5mgの用量では.この効果は最小限か.あるいは全くありません。チアジド系利尿剤で治療を受けている患者の中には.高尿酸血症や痛風さえ起こることがある。
電解質異常：利尿剤による治療を受けるすべての患者と同様に.血清電解質を定期的に測定する必要がある。ヒドロクロロチアジドを含むチアジド系利尿薬は.体液または電解質異常（低カリウム血症.低ナトリウム血症.低クロルヒドリン症）を引き起こすことがあります。水分または電解質異常の兆候は.口渇.脱力感.無気力.眠気.過敏性.筋肉のけいれんや痛み.筋肉疲労.低血圧.乏尿.頻脈.吐き気や嘔吐などの消化器系の障害です。
チアジド系利尿剤の使用により低カリウム血症が引き起こされることがあるが.イルベサルタンとの併用により利尿剤による低カリウム血症を軽減することができる。低カリウム血症は.肝硬変の患者.著しい利尿作用を有する患者.電解質の経口摂取が不適切な患者.副腎皮質ステロイドまたは ACTH を併用している患者で最も発生しやすくなります。逆に.本剤に含まれるイルベサルタンは.特に腎障害および/または心不全.糖尿病の患者において.高カリウム血症を誘発する可能性があります。これらの患者には.血清カリウム濃度の適切なモニタリングが推奨される。本剤とカリウム保存性利尿剤.カリウム補給剤.カリウム塩含有代用剤を併用する場合は注意が必要である（【薬物相互作用】参照）。
イルベサルタンが利尿剤による低ナトリウム血症を軽減または予防する根拠はない。血中塩素濃度の低下は通常軽度であり.治療の必要はない。
チアジド系利尿薬はカルシウムの腎排泄を減少させ.カルシウム代謝に異常のない患者において断続的に軽度の上昇を引き起こす可能性がある。著しい高カルシウム血症は.基礎疾患として副甲状腺機能亢進症がある可能性を示唆している。副甲状腺機能測定中はサイアザイド系利尿剤を中止すること。チアジド系利尿薬は.マグネシウムの排泄を増加させることが知られており.低マグネシウム血症を引き起こす可能性があります。
急性近視及び続発性急性閉塞性緑内障：アミノフェナゾン又はアミノフェナゾン誘導体（特異的反応を起こす可能性のある薬剤）により.一過性の近視及び急性閉塞性緑内障が生じることがあります。ヒドロクロロチアジドはスルホンアミド系薬剤ですが.現在までにヒドロクロロチアジドが急性閉塞性緑内障を引き起こした単発例があるのみです（因果関係は明らかではありません）。症状としては.視力低下や目の痛みの急性発症があり.通常.服用後数時間から数週間以内に発症します。
急性閉塞隅角緑内障は.放置しておくと永久に視野が失われる可能性があります。第一の対処法は.できるだけ早く薬の服用を中止することです。それでも眼圧がコントロールできない場合は.早急に薬物治療や外科的治療を検討する必要があります。急性閉塞隅角緑内障発症の危険因子として.アミノグルテチミドまたはペニシリンアレルギーの既往歴がある場合があります。
チアジド系利尿剤によるSLEの増悪または活性化が報告されています。
サイアザイド系利尿薬の低血圧作用は.リンパ切除後の患者において増加する可能性があります。

運転及び機械操作への影響：イルベサルタンは.その薬力学的特性から.運転及び機械操作の能力に影響を与えることはないと考えられる。高血圧治療中の運転や機械操作の際には.めまいや疲労に注意する必要があります。
アンチドーピング検査：本製品に含まれるヒドロクロロチアジドはアンチドーピング検査で陽性となる可能性があります。アスリートには注意して使用してください。
レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の二重遮断：イルベサルタン塩酸塩とアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）またはアリスキレンとの併用によるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の二重遮断は.低血圧.高カラ血.腎機能変化のリスクを高める恐れがあるので推奨されていません。イルベサルタン塩酸塩とアリスキレンの併用は.糖尿病または腎機能不全（GFR <60ml/min/1.73m2 ）のある患者には禁忌とされています。
イルベサルタン塩酸塩とアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）の併用は.糖尿病性腎症の患者には禁忌である。
乾癬又はその既往歴のある患者の場合：本剤に含まれるイルベサルタンが乾癬を増悪させる可能性があるので.慎重に判断すること。
チアジド系利尿剤の投与により.光線過敏症の症例が報告されています。投与中に光線過敏症が発現した場合は.投与を中止することが望ましい。利尿剤の再投与が必要と判断された場合は.露出部を太陽光や人工UVAにさらさないことが推奨される。
乳糖：本品は.ガラクトース不耐症.ラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収不良症などのまれな遺伝性疾患の患者には使用しないでください。
非黒色腫皮膚癌：デンマーク国立癌登録における2つの疫学研究において.ヒドロクロロチアジド（HCTZ）の累積曝露量の増加に伴う非黒色腫皮膚癌（NMSC）［基底細胞癌（BCC）及び扁平上皮癌（SCC）］のリスク増加が観察された。HCTZの光増感作用は.NMSC発生のメカニズムとして可能性があると考えられる。
疫学研究の利用可能なデータに基づいて.HCTZとNMSCの累積用量依存的な関係が観察された。ある研究では.BCC（基底細胞癌）71,533例とSCC（扁平上皮癌）8,629例を含み.それぞれ1,430,833例と172,462例の対照集団に相当する。HCTZの大量使用（累積50,000 mg以上）では補正OR（比）は1.29（95％CI（信頼区間））となっている。基底細胞癌では1.23-1.35）.扁平上皮癌では3.98（95％CI：3.68-4.31）でした。基底細胞癌と扁平上皮癌の両方で.有意な累積用量反応関係が観察された。別の研究では.唇癌（SCC）リスクとHCTZ曝露との関連性の可能性が示された。633例の唇癌が.リスクセット・サンプリング戦略を用いて63,067人の人口ペアにマッチングされた。ヒドロクロロチアジドの元使用者の補正比は2.1（95％CI：1.7-2.6）.ヒドロクロロチアジドの高用量使用者（～25000mg）の補正比は3.9（3.0-4.9）.最も累積用量の多い使用者（～100000mg）の補正比は.累積用量反応性が示唆されました。の関係にあります。アジア人集団の研究からは.これを示唆するデータは得られていない。
ヒドロクロロチアジドを服用している患者には.NMSCのリスクを認識させ.この集団には.新しい皮膚病変がないか定期的に確認し.疑わしい皮膚病変があれば報告するよう助言する必要があります。日光や紫外線への露出を制限し.露出する場合は皮膚がんのリスクを最小限に抑えるために患者に適切な保護を与えるなど.可能な予防措置を推奨する必要があります。皮膚病変が疑われる場合は.生検による組織学的検査も含め.速やかに検査を行うこと。また.NMSCの既往のある患者におけるHCTZを含む薬剤の使用には.慎重な配慮が必要です。
妊娠中・授乳中の方へ
妊娠：［禁忌］及び［使用上の注意］の項を参照。
レニン-アンジオテンシン系に直接作用する薬剤は.発育中の胚に損傷を与え.死に至らしめる可能性があります。妊娠が判明した場合には.速やかに本剤の投与を中止すること。安全上の注意として.妊娠初期には使用しない方がよいでしょう。妊娠を計画している場合は.適切な代替療法に切り替える。妊娠4～9ヶ月の間.レニン・アンジオテンシン系に直接作用する物質により.胎児及び新生児の腎不全.胎児頭蓋砕屑.胎児死亡を引き起こすことがあるので.本剤は妊娠4～9ヶ月の間は禁忌とされている。妊娠が確認された場合には.速やかに本剤の投与を中止し.過失により投与期間が長くなった場合には.超音波検査により頭蓋機能及び腎機能を確認する。
チアジド系利尿薬は胎盤関門を通過して臍帯の血液中に現れ.胎盤灌流の低下.胎児の電解質異常など.成人に起こる可能性のある作用を引き起こすことがあります。チアジド系薬剤で治療した母親において.新生児の血小板減少症.胎児または新生児の黄疸が報告されています。本配合はヒドロクロロチアジドを含むため.妊娠初期には使用しないでください。妊娠を計画した時点で.適切な代替療法に切り替えること。
授乳中：本剤は乳児に悪影響を及ぼす可能性があるため.授乳中は禁忌である（[禁忌]を参照）。イルベサルタンがヒトの母乳に分泌されるかどうかは不明である。イルベサルタンはラットの乳汁中に分泌されることがある。高用量のチアジド系薬剤の顕著な利尿作用は授乳を阻害する可能性があり.授乳中の使用は推奨されない。
小児用】について］
本製品の安全性および有効性は.18歳未満の患者を対象とした試験では確認されていません。
老人用】について］
高齢者では投与量の調節は必要ありません。
薬物相互作用】について］
他の降圧剤：本剤と他の降圧剤との併用により.降圧作用が増強されることがある。イルベサルタンとヒドロクロロチアジド（イルベサルタンとヒドロクロロチアジドの用量は300mg/25mgまで）は.カルシウム拮抗薬やb-ブロッカーなど他の血圧低下剤と安全に併用することができます。イルベサルタンとチアジド系利尿剤治療の併用又は不適合により.以前に高用量の利尿剤を使用していた場合は血液量が減少することがあり.まず血液量不足を改善しなければ投与時に低血圧になる恐れがある（【注意事項】を参照）。
リチウム：リチウムとサイアザイド系利尿剤の併用により.血清リチウム濃度が可逆的に上昇し.リチウム毒性が発現することが報告されている。今のところ.イルベサルタン投与で同様の作用があったという報告は非常に稀です。また.サイアザイド系利尿剤はリチウムの腎クリアランスを低下させるため.本剤との併用によりリチウム中毒のリスクが高まります。そのため.本製品とリチウムの併用は推奨されません。リチウムを併用する場合は注意が必要であり.血清リチウム濃度を注意深くモニターすることが推奨されます。
血中カリウムに影響を与える薬剤：ヒドロクロロチアジドのカリウム除去作用は.イルベサルタンのカリウム保持作用により減弱される可能性があります。ただし.ヒドロクロロチアジドの血清カリウムに対する作用は.カリウム喪失および低カリウム血症に関連する他の薬剤（例えば.他のカリウム減少性利尿薬.下剤.アンフォテリシン.カルベノキソロン.ペニシリンGナトリウム塩.サリチル酸誘導体）により増強することがあります。逆に.レニン・アンジオテンシン系に作用する他の薬剤の臨床経験から.カリウム保護利尿剤.カリウム補給剤.カリウム含有塩代替物.血清カリウム値を上昇させる他の薬剤との併用は.血清カリウムの上昇を招く可能性があります。血中カリウム濃度が著しく上昇することがあるので.血中カリウム濃度を十分に観察する必要がある。ヒドロクロロチアジドとの併用により.この反応の発生を抑制できる可能性があります。

血清カリウム障害の影響を受ける薬剤：本剤と血清カリウム障害の影響を受ける他の薬剤（ジギタリス配糖体.抗不整脈薬等）を併用する場合は.血清カリウムの定期的なモニタリングを行うことが望ましい。

イルベサルタンの相互作用に関する追加情報：健康な男性被験者において.イルベサルタン150mgにジゴキシンを併用しても薬物動態は変化しなかった。イルベサルタンはヒドロクロロチアジドとの併用で薬物動態に影響を与えなかった。イルベサルタンは主にCYP2C9で代謝され.グルクロニダーゼによる代謝の程度は低い。グルクロン酸転移酵素経路の阻害は.臨床的に意味のある相互作用につながらない。 in vitro試験において.イルベサルタンとワルファリン.トルエンスルホニル尿素（CYP2C9基質）.ニフェジピン（CYP2C9阻害剤）との相互作用が観察されることがあります。しかし.健康な男性被験者において.イルベサルタンとワルファリンを併用した場合.意味のある薬物動態学的および薬力学的相互作用は観察されなかった。イルベサルタンの薬物動態に対するリファンピシン等のCYP2C9誘導剤の影響は検討されていない。 in vitroのデータに基づき.代謝がチトクロームP450アイソザイムCYP1A1.CYP1A2.CYP2A6.CYP2B6.CYP2D6.CYP2E1またはCYP3A4に依存する薬剤との相互作用は生じない。
ヒドロクロロチアジドの相互作用に関する補足説明：以下の薬剤とサイアザイド系利尿剤を併用すると相互作用が起こる可能性があります。
アルコール.バルビツール酸.ニコチン：直立性低血圧の発症を悪化させる可能性がある。
抗糖尿病薬（経口剤.インスリン製剤）：抗糖尿病薬を併用する場合は.用量を調節する必要がある（［使用上の注意］を参照）。
エビリファイとコレスティポール樹脂：アニオン性樹脂との併用でヒドロクロロチアジドの吸収に影響を与える。
副腎皮質ホルモン.ACTH：電解質損失が増加することがあり.特に低カリウム血症に注意が必要である。
ジギタリス配糖体：サイアザイドによる低カリウム血症.低マグネシウム血症はジギタリスによる不整脈を助長する（【注意事項】を参照）。
シクロオキシゲナーゼ2阻害剤（COX-2阻害剤）を含む非ステロイド性抗炎症薬：アンジオテンシンII拮抗薬は.NSAIDsと併用すると降圧作用が損なわれる可能性があります。高齢者.血液量の減少している患者（利尿剤による治療を受けている患者を含む）または既存の腎障害において.アンジオテンシンII（イルベサルタンを含む）とシクロオキシゲナーゼ2阻害剤（COX-2阻害剤を含むNSAIDs薬）を併用すると.通常可逆的であるが急性腎不全の可能性も含めて腎機能の悪化のリスクが増加することがある。併用には注意が必要であり.腎機能を定期的にモニターする必要がある。
血管作動性アミン（ノルエピネフリン等）：血管作動性アミンの作用が減弱することがあるが.使用を中止するほどではない。
非脱極性骨格筋弛緩剤（シリンドロトキシン等）：非脱極性骨格筋弛緩剤の作用はヒドロクロロチアジドにより増強される可能性があります。
痛風治療薬：ヒドロクロロチアジドは血清尿酸値を上昇させるため.併用する場合は薬剤の投与量を調整する必要があります。プロベネシド.ベンゾスルホンの増量が必要となる場合があります。サイアザイド系利尿剤の併用は.アロプリノールに対するアレルギー反応のリスクを高める可能性があります。
カルシウム塩：サイアザイド系利尿薬はカルシウムの分泌を抑え.血清カルシウム値を上昇させる可能性があります。カルシウム補助食品またはカルシウム保存薬（例.ビタミンD療法）を使用しなければならない場合は.血清カルシウム値を監視し.カルシウムの投与量を適宜調整する必要がある。
カルバマゼピン：カルバマゼピンとヒドロクロロチアジドの併用は.症候性低ナトリウム血症のリスクとなります。併用薬投与中は.電解質をモニターする必要があります。可能であれば.別のクラスの利尿剤を使用する必要があります。
その他の薬物相互作用：サイアザイド系利尿薬は.b-ブロッカーとジアゾキシドの高血糖作用を増加させる可能性があります。抗コリン剤（アトロピン.ベペリデン等）は.消化管運動および胃排出速度を低下させることにより.チアジド系利尿剤のバイオアベイラビリティを高める可能性があります。チアジド系利尿薬は.アマンタジンによる副作用のリスクを高める可能性があります。サイアザイド系利尿薬は.細胞障害性薬剤（シクロホスファミド.メトトレキサートなど）の腎排泄を減少させ.骨髄抑制作用を増強させる可能性がある。
配合禁忌：情報はありません。
イルベサルタン塩酸塩とアリスキレンの併用は.糖尿病または中等度から重度の腎障害（GRF<60mL/min/1.73m2）のある患者には禁忌とされています。
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）：ACEIとイルベサルタン塩酸塩の併用は推奨されません。イルベサルタン塩酸塩錠とACEIの併用は.糖尿病性腎症の患者には禁忌であり.それ以外の患者には推奨されない。
過量投与】について］
本製品による過量投与時の治療法については.特に情報はない。患者を注意深く観察し.治療は一般的で支持的であるべきである。管理は.薬剤の摂取期間や症状の重さによって異なります。推奨される対策は.催吐および/または胃洗浄である。活性炭は薬物の過剰摂取の治療に有用である。血清電解質およびクレアチニン値を定期的にモニターする必要があります。低血圧が生じた場合は.患者を仰臥位にして.塩分と血液量を速やかに補給する。
イルベサルタンの過剰摂取は.低血圧と頻脈として現れる可能性が最も高く.徐脈も起こり得ます。
ヒドロクロロチアジドの過量投与では.過度の利尿による電解質減少（低カリウム血症.低クロラ血症.低ナトリウム血症）および脱水が起こる。過剰摂取による最も一般的な徴候および症状は.吐き気および眠気です。低カリウム血症は筋肉の痙攣を引き起こし.ジギタリス配糖体やある種の抗不整脈薬の併用による不整脈を悪化させることがあります。
イルベサルタンは血液透析では除去されない。また.血液透析によりヒドロクロロチアジドがどの程度排出されるかは検討されていません。
薬理学と毒性学]。
薬理効果
イルベサルタン塩酸塩水和物は.アンジオテンシンII受容体拮抗剤イルベサルタンとチアジド系利尿剤ヒドロクロロチアジドを配合した薬剤です。
イルベサルタンは.アンジオテンシンⅡ受容体AT1に選択的に結合し.その親和性はAT2の8500倍であるが.アゴニストとしての活性はない。 AT1受容体の遮断は.アンジオテンシンIIによるレニン分泌への負のフィードバック効果を抑制するが.血清レニン活性およびアンジオテンシンIIの増加は.イルベサルタンの血圧低下作用を完全に打ち消すものではない。
ヒドロクロロチアジドは.腎尿細管による電解質の再吸収機構に影響を与え.ナトリウムと塩化物（ほぼ等量）の排泄を直接的に増加させる。その結果.ヒドロクロロチアジドは血液量を減らし.血漿レニン活性を高め.アルドステロン分泌を増加させるため.カリウムと重炭酸塩の尿中排泄が増加し.血清カリウム濃度を低下させるのです。イルベサルタンの併用は.レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を阻害することにより.カリウムの減少を回復させる。
ヒドロクロロチアジドとイルベサルタンの併用により.その推奨治療量範囲内で相乗的な血圧降下作用が得られる。
毒性試験
遺伝毒性
イルベサルタン塩酸塩水和物配合剤は.in vitro試験（Ames試験.チャイニーズハムスター乳汁分泌細胞前方変異試験）において変異原性が示されず.染色体異常（in vitro-ヒトリンパ球試験.in vivo-マウス小核試験）を誘発しないことが示されている。
イルベサルタンは.in vitro試験（Ames試験.ラット肝細胞DNA修復試験.V79哺乳類細胞前進突然変異試験）において変異原性はなく.染色体異常（in vitro-ヒトリンパ球試験.in vivo-マウス小核試験）は陰性であった。
ヒドロクロロチアジドは.Ames試験.チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞染色体異常試験.マウス生殖細胞染色体試験.チャイニーズハムスター骨髄染色体試験およびショウジョウバエ付随劣性致死試験において陰性であった。ヒドロクロロチアジド（43～1300μg/ml）はin vitro CHO細胞姉妹染色分体交換試験およびマウスリンパ球試験で陽性であった。
生殖毒性
イルベサルタン塩酸塩水和物配合剤については.標準的な受胎能検査は実施されなかった。ラットにイルベサルタン/ヒドロクロロチアジド 50/50.150/150 mg/kg/日を経口投与した場合.単一製剤と比較して胚発生の増加は認められませんでした。
ヒトの最大推奨用量（MRHD.300mg/日）の5倍に相当する全身曝露量でイルベサルタン650mg/kg/日を経口投与したラットでは.生殖能力および交配能力への影響は見られなかった。ラットにおいて.イルベサルタン50.180及び650mg/kg/日を妊娠0日目から20日目までMRHD（300mg/日.体表面積換算）とほぼ同等の用量で経口投与したところ.胚性骨盤内空洞.水腫.腎乳頭の消失の発生が増加し.180mg/kg/日以上.MRHD（体表面積換算）の4倍相当の量で胚性骨盤内空洞.水腫.腎乳頭の消失の発生増加が認められた。 180mg/kg/day以上では.胚性皮下水腫に見られるように.MRHD（体表面積ベース）の4倍に相当する。イルベサルタン50.150及び450mg/kg/日を妊娠6日目から15日目まで投与したラットでは.そのような有害作用は認められなかった。妊娠ウサギにおいて.MRHDの1.5倍に相当する用量のイルベサルタン30 mg/kg/日を経口投与した場合.母動物における死亡率及び流産率の増加.初期胚の取り込みの増加.生存動物における生存胚の数の減少がみられました。イルベサルタンはラットおよびウサギの胎盤関門を通過する。イルベサルタンは経口投与後.授乳中のラットの乳汁中に分泌される。
マウス及びラットにヒドロクロロチアジド100mg/kg及び4mg/kgをそれぞれ交配前及び妊娠中に不純物として投与したが.生殖能力への影響は見られなかった。妊娠中のマウス及びラットにヒドロクロロチアジドをそれぞれMRHDの600倍及び400倍に相当する3000mg/kg/日投与したところ.器官形成期において胚毒性は観察されなかった。
発がん性
イルベサルタン塩酸塩水和物配合剤は.発がん性については検討されていない。
ヒドロクロロチアジド600mg/kg/日をマウスで2年間.100mg/kg/日をラットで2年間経口投与したところ.ラット及び雌マウスでは発がん性は認められなかったが.雄では肝細胞癌の発生率の増加がみられた。
イルベサルタン500/1000mg/kg/日（雄/雌）をラットに2年間.1000mg/kg/日をマウスに2年間経口投与したところ.発がん性は認められなかった。雄ラット及び雌ラットのイルベサルタン500mg/kg/日の平均全身曝露量は.MRHD（300mg/日）での曝露量のそれぞれ約3及び11倍であった（図3）。 1000 mg/kg/dayでは.雌ラットのイルベサルタンの平均全身曝露量はMRHDの約21倍であった。1000 mg/kg/dayでは.雄および雌マウスのイルベサルタンはMRHDの3倍および5倍であった。
薬物動態] 薬物動態
イルベサルタンとヒドロクロロチアジドの併用は.両薬剤の薬物動態学的特性に影響を及ぼさない。
イルベサルタンとヒドロクロロチアジドは経口投与可能な薬剤であり.その活性に生変換を必要としない。本剤の経口投与時の絶対的バイオアベイラビリティは.イルベサルタンで60～80％.ヒドロクロロチアジドで50～80％である。飲食は本製品のバイオアベイラビリティに影響を与えません。イルベサルタンおよびヒドロクロロチアジドの経口投与後の血漿中濃度のピークは.それぞれ1.5～2時間および1～2.5時間であった。
イルベサルタンの血漿蛋白結合率は約96％で.血球にはほとんど結合せず.分布容積は53～93リットルである。ヒドロクロロチアジドの血漿蛋白結合率は68％であり.見かけの分布容積は0.83～1.14 l/kgである。
イルベサルタンの薬物動態は.10～600mgの範囲で直線的かつ用量依存的である。 600mgを超える経口投与では.吸収量は投与量に比例しないが.そのメカニズムは不明である。全身クリアランスは157-176ml/min.腎クリアランスは3.0-3.5ml/minであり.イルベサルタンの終末排泄半減期は11-15時間である。 1日1回の投与で3日以内に血漿中の定常濃度が達成された。また.1日1回の反復投与では.血漿中への蓄積は限定的であった（<20%）。ある研究では.高血圧の女性でイルベサルタンの濃度がわずかに高いことが観察されました。しかし.半減期や蓄積量に差はありませんでした。女性患者において.薬剤の用量調節は必要ありませんでした。イルベサルタンのピーク濃度（Cmax）および曲線下面積（AUC）の値は.若年者（18～40歳）よりも高齢者（65歳）でわずかに高い値を示しました。しかし.終末半減期には有意な変化は見られなかった。また.高齢者では投与量の調節は不要であった。
ヒドロクロロチアジドの平均血漿中半減期は5～15時間である。
14C標識イルベサルタンを経口または静脈内投与した場合.循環中の放射能の80-85%は原型であるイルベサルタンに由来する。イルベサルタンは肝臓でグルクロン酸に結合し.酸化されることにより代謝されます。経口投与される主な代謝物は.イルベサルタンのグルクロン酸結合体（約6％）である。 In vitroの実験では.イルベサルタンは主にチトクロームP450酵素であるCYP2C9によって酸化的に代謝され.CYP3A4の影響はほとんどないことが示されています。イルベサルタンおよびその代謝物は.胆道および腎臓から排泄される。 14Cイルベサルタンを経口または静脈内投与した場合.放射能の約20％が尿中に回収され.残りは糞便中に排泄される。投与量の2％以下が原型として尿中に排泄される。ヒドロクロロチアジドは代謝されず.腎臓から速やかに排泄される。経口投与量の少なくとも61％が24時間以内にプロトタイプとして排泄される。ヒドロクロロチアジドは胎盤を通過するが.血液脳関門を通過しないため.母乳中に分泌されることがある。
腎障害：イルベサルタンの薬物動態パラメータは.腎障害のある患者や血液透析を受けている患者において.有意な変化はありません。イルベサルタンは血液透析では除去されない。ヒドロクロロチアジドの消失半減期は.クレアチニンクリアランス20ml/minの患者では21時間に増加することが報告されている。
肝機能障害：軽度から中等度の肝硬変患者において.イルベサルタンの薬物動態パラメータに有意な変化は認められませんでした。重篤な肝障害のある患者を対象とした試験は実施されていない。
保存方法】30℃以上では保存しないでください。
パッケージ】ポリアミド/アルミニウム/PVCコールドプレス固体医薬品ラミネート硬質錠剤と医薬品アルミホイル.6錠/プレート/ボックス。
有効期限】24ヶ月
実行標準
認証番号】認証番号
[販売承認者
会社名：安徽開源医薬有限公司（Anhui Global Pharmaceutical Co.
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住所：蚌埠市黄山路3809号
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