承認日
改定日
トラマドール塩酸塩錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
注意事項
警告：中毒.乱用.誤用；生命を脅かす呼吸抑制；誤飲；小児におけるトラマドールの超高速代謝および生命を脅かす呼吸不全の他の危険因子；新生児オピオイド離脱症候群；チトクロームP450アイソザイムに影響を与える薬剤との相互作用；ベンゾジアゼピンまたは他のCNS阻害剤との併用による危険性
依存症.乱用.誤用
トラマドール塩酸塩錠の患者およびその他の使用者は.オピオイド中毒.乱用および誤用のリスクがあり.過剰摂取および死亡につながる可能性があります。 医師は.トラマドール塩酸塩錠を処方する前に各患者のリスクを評価し.そのような行動や状態の発生を定期的に監視する必要があります（「有害反応」の項を参照）。
生命を脅かす呼吸抑制
トラマドール塩酸塩錠の使用により.重篤な.生命を脅かすまたは致死的な呼吸抑制が起こる可能性があります。 トラマドール塩酸塩錠の初期または増量後は呼吸抑制を監視する必要がある（「有害反応」の項を参照）。
誤って飲み込んだ場合
トラマドール塩酸塩錠を誤って飲み込むと.特に小児の場合.死亡することがあります。
小児におけるtramadolの超高速代謝と小児の生命を脅かす呼吸不全の他の危険因子について
トラマドールを服用した小児で.生命を脅かす呼吸抑制と死亡が発生しています。 扁桃摘出術および／またはアデノイド切除術後に発生した症例も報告されています。CYP2D6の多様性により.小児がトラマドール塩酸塩の代謝を亢進させる症例が少なくとも1件示されています。トラマドールは12歳未満の小児および扁桃摘出術やアデノイド切除術を受けている18歳未満の小児に禁忌となっています（禁忌を参照）。 トラマドール呼吸抑制剤の作用に対する感受性を高める可能性のある他の危険因子が存在する12～18歳の青年には.トラマドール塩酸塩錠の使用を避けてください（「有害反応」の項参照）。
新生児オピオイド離脱症候群
妊娠中のトラマドール塩酸塩錠の長期使用は.新生児オピオイド離脱症候群を引き起こす可能性があり.認識されず治療されない場合は生命を脅かす可能性があり.新生児科医のプロトコルに従って治療を行う必要があります。 妊婦がオピオイドの長期使用を必要とする場合.新生児オピオイド離脱症候群のリスクについて患者に説明し.適切な治療が受けられるようにすること（「副作用」の項参照）。
チトクロームP450アイソザイムに影響を与える薬物との相互作用
トラマドールとチトクロームP450 3A4誘導剤.3A4阻害剤または2D6阻害剤との併用または中止の影響は複雑である。 チトクロームP450 3A4誘導剤.3A4阻害剤または2D6阻害剤とトラマドール塩酸塩錠の併用は.親薬トラマドールおよびその活性代謝物M1の影響（薬物間相互作用）を十分に検討する必要があります。
ベンゾジアゼピン系薬剤や他の中枢神経抑制剤との併用に伴うリスク
オピオイドとベンゾジアゼピン系やアルコールを含む他の中枢神経系（CNS）抑制剤との併用は.深い鎮静.呼吸抑制.昏睡.死亡を引き起こす可能性があります（「有害反応」の項を参照）。
代替治療法が不十分な患者には.トラマドール塩酸塩錠とベンゾジアゼピン系または他のCNS抑制剤の併用を検討する。
治療は.最も効果的な低用量と期間に限定する必要があります。
呼吸抑制や鎮静の徴候や症状がないか.患者をフォローアップする。
薬品名］。
一般名：トラマドール塩酸塩錠
商品名：チメイト
英語名：Tramadol Hydrochloride Tablets
羽生ピンイン：Yansuan Qumaduo Pian
原材料名
本製品の主成分は.トラマドール塩酸塩です。
化学名：（±）-（1RS，2RS）-2-［（N，N-ジメチルアミノ）メチレン］-1-（3-メトキシフェニル）シクロヘキサノール 塩酸塩。
化学構造式。
分子式：C16H25NO2・HCl
分子量：299.84
性状］：白色の楕円形のフィルムコーティング錠で.片面に「101」.もう片面に「OUYI」と刻印されています。
効能・効果】オピオイド鎮痛剤の使用が必要なほど疼痛が強く.代替療法が十分でない成人の疼痛治療。
仕様】50mg
用法・用量】経口投与する。
大人(17歳以上)
用法・用量・投与方法に関する重要な注意事項
患者の治療目標に応じて.最少量を最短期間で使用する（「使用上の注意」を参照）。
投与計画は.患者の痛みの程度.患者の反応.過去の鎮痛剤治療の履歴.中毒.乱用.誤用の危険因子などを考慮し.個別に設定する必要があります（「注意事項」を参照）。
特に治療開始後24～72時間およびトラマドール塩酸塩の増量後は.呼吸抑制について患者を注意深くモニターし.適宜投与量を調節してください（「注意事項」の項を参照）。
トラマドール塩酸塩錠の治療開始について
鎮痛効果の速やかな発現を必要としない中等度から中等度の慢性疼痛患者に対しては.トラマドール塩酸塩錠の忍容性を高めるため.以下の漸増法で治療を開始することができる。トラマドール塩酸塩錠は1日25mgを朝から服用し.3日ごとに25mgずつ漸増し.100mg/日に到達する（1日4回服用）まで分割服用とする。 その後.3日ごとに50mgずつ増量し.1日総量を200mg/day（1回50mg.1日4回）まで増量します。 漸増後.疼痛緩和の必要に応じてトラマドール塩酸塩錠50～100mgを4～6時間ごとに投与することができるが.1日400mgを超えないものとする。
鎮痛の迅速な開始を必要とし.評価された投与の有益性が高い初期用量に関連する副作用による中止のリスクを上回る患者には.トラマドール塩酸塩錠50mg～100mgを疼痛緩和の必要に応じて4～6時間ごとに適用できるが.1日400mgを超えないものとする。
塩酸トラマドール錠から徐放性トラマドール錠への切り替えについて
トラマドール塩酸塩錠と徐放性トラマドールの相対的なバイオアベイラビリティは不明であるため.徐放性製剤に変更する場合は.過度の鎮静及び呼吸抑制の徴候に注意する必要がある。
肝障害のある患者における用法・用量の調整
肝硬変の成人患者には.50mgを12時間ごとに投与することが推奨されています。
腎障害のある患者さんへの投与量調整
クレアチニンクリアランスが30mL/min未満のすべての患者において.トラマドール塩酸塩錠の推奨投与間隔を12時間に延長し.1日の最大投与量を200mgとする。 血液透析により除去できる量は7％であるため.透析患者は透析日に通常量を適用することが可能である。
高齢者における投与量の調整
一般に65歳以上の高齢者では.肝・腎・心機能の低下や併発症があり.投与量が多くなるため.通常.最低量から投与を開始するなど慎重に用量を選択する必要があります。 75歳以上の高齢者では.総量が1日300mgを超えないようにする。
用量漸増と治療維持
トラマドール塩酸塩錠は.十分な鎮痛効果と最小限の副作用をもたらす用量まで個別に漸増する。 トラマドール塩酸塩錠を服用している患者を継続的に再評価し.疼痛コントロールの維持および副作用の相対的発生率を評価し.中毒.乱用または誤用の発生を監視する（「有害反応の発現状況」の項を参照）。 処方医.医療チームの他のメンバー.患者.介護者・家族間の頻繁なコミュニケーションは.最初の用量漸増時を含め.鎮痛剤の必要量が変化する際に重要である。
安定した服用後に痛みのレベルが上昇した場合.トラマドール塩酸塩錠の増量を検討する前に.まず痛みの増加の原因を特定するよう試みる必要があります。 許容できないオピオイド関連の副作用が認められた場合.投与量の減量を検討する。 疼痛管理とオピオイド関連の有害反応の適切なバランスをとるために.投与量を調整する。
トラマドール塩酸塩錠の販売中止について
トラマドール塩酸塩錠を常用し.身体的依存が考えられる患者の治療にトラマドール塩酸塩錠が不要になった場合.離脱の徴候や症状を注意深く観察しながら.2～4日ごとに25％～50％ずつ徐々に減量することができる。 これらの徴候や症状が現れた場合には.投与量を以前のレベルまで増やし.減量間隔の延長.投与回数の削減.あるいはその両方の組み合わせにより.ゆっくりと減量する。 体性依存症の患者では.トラマドール塩酸塩錠の突然の投与中止は禁忌である（「注意事項」の項参照）。
副反応]。
依存症.乱用.誤用
トラマドール塩酸塩錠はトラマドールを含んでおり.規制薬物に該当します。 オピオイドであるトラマドール塩酸塩錠には.依存症.乱用.誤用のリスクがあります。
個人における中毒のリスクは不明ですが.トラマドール塩酸塩錠を必要とする患者さんで発生する可能性があります。 誤用や乱用により.推奨用量でも中毒を起こす可能性があります。
トラマドール塩酸塩錠を処方する前に.各患者のオピオイド中毒.乱用および誤用のリスクを評価し.そのような行動や状態の発生について患者を監視する必要があります。 個人または家族に物質乱用（薬物・アルコール乱用や中毒を含む）または精神障害（大うつ病など）の病歴がある患者さんは.中毒になるリスクが高くなります。 しかし.このことは.どのような患者さんに対しても.正しい疼痛管理に影響を与えるものではありません。 トラマドール塩酸塩錠などのオピオイドは.リスクに関する指示とトラマドール塩酸塩錠の正しい使い方を強化し.中毒.乱用.誤用の兆候を注意深く監視すれば.高リスクの患者にも処方することができる。
トラマドール塩酸塩錠を処方する際には.オピオイドを求める薬物乱用者・中毒者の刑事事件のリスクを考慮し.必要最小限の適正量を処方し.未使用薬の正しい廃棄について患者に周知することでリスクを軽減する（「使用上の注意」の項参照）。 また.そのような製品の乱用防止や転用を監視する方法については.最寄りの規制薬物当局にお問い合わせください。
生命を脅かす呼吸抑制
オピオイドの使用中に.推奨用量であっても.重篤で生命を脅かす.あるいは致死的な呼吸抑制が報告されています。 呼吸抑制は.すぐに認識し対処しなければ.呼吸停止に至り死に至ることもあります。 呼吸抑制の治療には.患者の臨床状態に応じて.厳重な観察.支持手段.オピオイド受容体拮抗薬の投与が含まれます（「過量投与」の項参照）。 オピオイドによる呼吸抑制により二酸化炭素（CO2）が滞留すると.オピオイドの鎮静作用が悪化する可能性があります。
重篤で生命を脅かすまたは致死的な呼吸抑制は.トラマドール塩酸塩錠の投与中いつでも起こり得ますが.投与開始時またはその後の増量時にリスクが高くなります。 特に投与開始後24～72時間およびトラマドール塩酸塩錠の増量後は.患者の呼吸抑制を注意深く観察する必要があります。
呼吸抑制のリスクを低減するために.トラマドール塩酸塩錠の服用は特に重要である（「用法・用量」の項を参照）。 他のオピオイドを使用している患者がトラマドール塩酸塩錠に切り替える場合.トラマドール塩酸塩錠の用量を過大評価すると.初回投与の過量投与による死亡につながる可能性がある。
特に小児では.トラマドール塩酸塩錠1回分を誤って飲み込んだだけでも.呼吸抑制が起こり.トラマドールの過量投与により死亡することもあります。
小児におけるtramadolの超高速代謝と小児の生命を脅かす呼吸不全の他の危険因子について
トラマドールを服用した小児で.生命を脅かす呼吸抑制と死亡が発生しています。 CYP2D6遺伝子型（後述）により.トラマドールおよびコデインの代謝が変動するため.特定の活性代謝物への曝露が増加する可能性があります。 トラマドールまたはコデインの市販後の報告に基づき.12歳未満の小児はトラマドールの呼吸抑制作用に対してより敏感である可能性があります。 さらに.扁桃摘出術後やアデノイド切除術後の痛みでオピオイドによる治療を受けている閉塞性睡眠時無呼吸症候群の子どもは.薬剤の呼吸抑制作用に特に敏感であると言われています。 生命を脅かす呼吸抑制や死亡の危険性があるため。
トラマドール塩酸塩錠は.12歳未満のすべての小児に禁忌である（「禁忌」の項を参照）。
トラマドール塩酸塩錠は.18歳未満の小児の扁桃摘出術および／またはアデノイド切除術の術後治療には禁忌である（禁忌の項参照）。
トラマドール塩酸塩錠は.トラマドール呼吸抑制剤の作用に対する感受性を高める可能性のある他の危険因子を有する12～18歳の青年には.有益性が危険性を上回らない限り.使用を避けること。 危険因子としては.術後の状態.閉塞性睡眠時無呼吸症候群.肥満.重度の肺疾患.神経筋疾患.呼吸抑制を引き起こす他の薬剤の併用など.不十分な換気に関連する状態が挙げられます。
成人の場合と同様に.青年にオピオイドを処方する場合.医師は最小有効量と最短治療期間を選択し.これらのリスクとオピオイド過剰摂取の兆候について患者および保護者に知らせる必要があります（「注意事項」小児用.過剰摂取の項を参照）。
新生児オピオイド離脱症候群
妊娠中のトラマドール塩酸塩錠の長期使用は.新生児に離脱症状を引き起こす可能性があります。 成人のオピオイド離脱症候群と異なり.新生児オピオイド離脱症候群は認識されず治療されないと致命的となるため.新生児科医が作成したプロトコルに従って治療する必要があります。 新生児オピオイド離脱症候群の徴候がないか観察し.適切な処置を行う。 オピオイドを長期間使用したことのある妊婦には.新生児オピオイド離脱症候群のリスクを伝え.適切な治療が受けられるようにする（「予防策」の項参照）。
ベンゾジアゼピン系薬剤や他の中枢神経抑制剤との相互作用
トラマドール塩酸塩錠とベンゾジアゼピン系または他の中枢神経抑制剤（例：非ベンゾジアゼピン系鎮静剤／麻酔剤.抗不安剤.精神安定剤.全身麻酔薬.他のオピオイドおよびアルコール）を併用すると.深い鎮静.呼吸抑制.昏睡および死亡に至る場合があります。 これらのリスクを踏まえ.代替療法が選択できない患者さんには.これらの薬剤を保守的に使用する必要があります。
観察研究では.オピオイド鎮痛剤とベンゾジアゼピン系薬剤の併用は.オピオイド鎮痛剤単独と比較して薬物関連死亡のリスクを高めることが示されています。 薬理学的特性が類似しているため.他の中枢神経抑制剤とオピオイド鎮痛剤を併用する場合.同様のリスクが合理的に予想されます（「注意事項」.「薬物相互作用」の項を参照）。
ベンゾジアゼピン系や他の中枢神経系抑制剤をオピオイド鎮痛剤と併用することを決定した場合.最も低い有効量と最も短い併用期間を処方することが必要である。 すでにオピオイド鎮痛剤を使用している患者には.オピオイドを使用していない患者と比較して.ベンゾジアゼピンまたは他のCNS阻害剤の用量を少なく処方し.臨床反応に基づき用量を調節する必要があります。 既にベンゾジアゼピン系薬剤や他の中枢神経抑制剤を服用している患者にはオピオイド鎮痛剤を開始し.臨床反応に基づき用量を調節しながら低用量のオピオイド鎮痛剤を処方してください。 呼吸抑制や鎮静の徴候や症状がないか.患者の状態をよく観察すること。
トラマドール塩酸塩錠をベンゾジアゼピン系やアルコール・禁止薬物を含む他の中枢神経抑制剤と併用した場合の呼吸抑制や鎮静に関するリスクについて.患者及び保護者は留意する必要があります。 ベンゾジアゼピン系や他の中枢神経抑制剤の併用による影響がなくなるまで.患者には運転や重機の操作を控えるよう助言しています。 オピオイドの乱用・誤用.過量投与.アルコールや禁止薬物などの中枢神経抑制剤の併用に伴う死亡リスクなど.物質乱用のリスクについて患者をスクリーニングする（「予防策」「薬物相互作用」を参照）。
5-ヒドロキシトリプタミン症候群
トラマドールの使用.特に5-ヒドロキシトリプタミン作動性薬物の併用により.生命を脅かす可能性のある疾患.5-ヒドロキシトリプタミン症候群が報告されています。 5-ヒドロキシトリプタミン作動性薬物は.選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取込阻害薬（SSRI）.5-ヒドロキシトリプタミンおよびノルエピネフリン再取込阻害薬（SNRI）.三環系抗うつ剤（TCA）.Tritans.5-Hydroキシトリン作用のある抗てんかん剤（TP）などがあります。 HT3受容体拮抗薬.5-ヒドロキシトリプタミン神経伝達系に影響を与える薬剤（ミルタザピン.トラゾドン.トラマドールなど）.5-ヒドロキシトリプタミンの代謝を阻害する薬剤（精神疾患などの治療用も含むMAO阻害剤.リネゾリド.メチレンブルー静注など）（「注意事項」の「薬剤相互作用」をご参照ください）。 推奨用量範囲内で発生する可能性があります。
5-ヒドロキシトリプタミン症候群の症状には.精神状態の変化（例：興奮.幻覚.昏睡）.自律神経不安定（例：頻脈.不安定な血圧.低体温）.神経筋異常（例：反射亢進.運動失調.硬直）および/または胃腸症状（例：吐き気.嘔吐.下痢）などが含まれる場合があります。 症状は通常.併用投与後数時間から数日以内に発生するが.それ以降に発生することもある。 5-ヒドロキシトリプタミン症候群が疑われる場合は.トラマドール塩酸塩錠を中止すること。
発作
トラマドール塩酸塩錠を推奨用量範囲内で服用している患者において.痙攣症状が報告されています。 市販後の報告によると.トラマドール塩酸塩の推奨範囲を超える用量を投与した場合.発作のリスクが増加することが示唆されています。 トラマドール塩酸塩錠との併用により.以下のような患者さんでは発作のリスクが高まります。
選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤（SSRI抗うつ剤または食欲抑制剤）。
三環系抗うつ薬（TCA）.および／または他の三環系化合物（例：シクロベンザプリン.プロメタジンなど）。
その他のオピオイド
MAO阻害剤
抗精神病薬
その他.発作の閾値を下げる薬。
また.てんかん患者.てんかんの既往歴のある患者.てんかんのリスクがある患者（頭部外傷.代謝異常.アルコールおよび薬物離脱.CNS感染症など）では.てんかん発作のリスクが高くなります。 トラマドール塩酸塩錠の過量投与時にナロキソンを適用すると.発作のリスクが高まる可能性があります。
自殺
トラマドール塩酸塩錠を自殺傾向または中毒傾向のある患者に処方することは禁止されています。 自殺傾向のある患者やうつ病の患者には.非麻薬性鎮痛剤の使用を検討する。 (注意事項参照）。
中枢作用薬（鎮静剤または抗うつ剤を含む）を乱用および/または現在服用中の患者.過度のアルコール摂取のある患者.気分障害またはうつ病に苦しむ患者には.トラマドール塩酸塩錠を慎重に処方する（「注意事項」「薬物相互作用」を参照のこと）。
推奨量を超えないように.またアルコール摂取を制限するように患者に助言してください（「用法・用量」の項を参照）。
アドレナリン分泌不全
副腎機能不全の症例は.1ヶ月以上のオピオイド使用でしばしば報告されます。 副腎機能不全の症状は.吐き気.嘔吐.食欲不振.脱力感.倦怠感.めまい.低血圧などの非特異的な徴候や症状を指すことがあります。 副腎機能不全が疑われる場合は.できるだけ早く診断を確定する必要があります。 副腎機能不全と診断された場合は.生理的補充量のコルチコステロイドで治療する。 患者は副腎機能を回復させるためにオピオイドを中止し.副腎機能が回復するまで副腎皮質ステロイド療法を継続する。 副腎機能不全の再発がない患者に対して.異なるオピオイドを試したという報告例もある。 入手可能な情報では.特定のオピオイドと副腎機能不全との関連は立証されていません。
重篤な低血圧症
外来患者において.トラマドール塩酸塩錠は.姿勢低 下.失神などの重篤な低血圧を引き起こす可能性がある。 これらの患者は.血液量が減少した場合.または過圧に影響を与える特定のCNS阻害剤（例：フェノチアジンまたは全身麻酔薬）が併用された場合.血圧維持が損なわれるリスクが高くなります（「注意事項」「薬物相互作用」の項参照）。 トラマドール塩酸塩錠の投与を開始または調整する際には.これらの患者の低血圧の兆候を監視してください。 トラマドール塩酸塩錠は.血管拡張を引き起こし.循環性ショックを起こしている患者の心拍出量と血圧をさらに低下させる可能性があります。 循環器系ショックを起こしている患者には.トラマドール塩酸塩錠の使用を避けてください。
消化器系の副反応
トラマドール塩酸塩錠は.麻痺性腸閉塞を含む消化管閉塞の既知または疑いのある患者には禁忌である（禁忌の項参照）。
トラマドール塩酸塩錠に含まれるトラマドールにより.奇静脈括約筋の痙攣が起こる可能性があります。 オピオイドは血清アミラーゼを増加させることがある。 急性膵炎の症状の悪化など.胆道系疾患のある患者をモニターする。
過敏症などの過敏症反応
トラマドール塩酸塩錠の治療を受けた患者において.重篤かつまれに致死的なアレルギー様反応が報告されています。 これらの事象は.常に初回投与後に発生しました。 その他の過敏症として.そう痒症.蕁麻疹.気管支痙攣.血管浮腫.中毒性表皮水疱症.Stevens Johnson症候群が報告されています。 トラマドールおよび他のオピオイド類似物質に対してアレルギー反応を起こしたことのある患者は.リスクが高まる可能性があるため.トラマドール塩酸塩錠を服用しないこと（「禁忌」の項を参照）。 アレルギー反応等の過敏症が生じた場合は.直ちにトラマドール塩酸塩錠を中止し.トラマドール塩酸塩錠を永久に中止し.以後トラマドール製剤を適用しないこと。 もし.過敏症の症状が出た場合は.直ちに医師の診察を受けるよう指導してください。 (禁忌.使用上の注意の項参照）。
薬物の禁断症状
トラマドール塩酸塩錠を含むオピオイドアゴニスト鎮痛剤の全種類を適用する場合は.混合アゴニスト／アンタゴニスト（ペンタゾシン.ナルブフィン.ブプレノルフィン等）又は部分アゴニスト（ブプレノルフィン等）鎮痛剤を患者に適用しないようにすること。 混合アゴニスト/アンタゴニストまたは部分アゴニストは.そのような患者の鎮痛効果を減少させるか.またはそのような患者に離脱症状を誘発する可能性があります。
身体依存のある患者でトラマドール塩酸塩錠を中止する場合は.徐々に減量すること（「用法・用量」の項参照）。 トラマドール塩酸塩錠の即時投与中止も禁止されている（「注意事項」の項参照）。
臨床試験経験
臨床試験は大きく異なる条件の下で実施されるため.ある医薬品の臨床試験で観察された副作用の発生率を他の医薬品の臨床試験での発生率と直接比較することはできず.実際に観察された発生率を反映しない場合があります。
米国における非悪性慢性病変の研究では.550名の患者さんにトラマドール塩酸塩錠が二重盲検または非盲検の延長期間で使用されています。 このうち.65歳以上の患者さんは375名でした。 表2は，7日，30日および90日時点における，最も頻度の高い副作用（7日時点で5％以上）の累積発現率を示したものである。 最も多く報告された事象は.中枢神経系および消化器系で発生したものです。 表中の反応はトラマドール塩酸塩錠の投与に関連する可能性が高いが.報告された発生率には基礎疾患や併用薬に部分的に起因する事象も含まれている。 これらの臨床試験において.トラマドール塩酸塩錠と活性コントロールであるタイレノール・コデイン3号（アセトアミノフェン300mg.リン酸コデイン30mg）およびアスピリン325mg.リン酸コデイン30mgとの間で.全体の有害事象の発生率は同等でしたが.有害事象による中止の発生率がトラマドール塩酸塩錠群で高くなるような結果が得られました。
表2 トラマドール塩酸塩錠の非悪性腫瘍の疼痛を対象とした長期臨床試験における副作用の累積発現率（N=427）。
最大7日間 最大30日間 最大90日間 めまい・眩暈26%31%33% 吐き気24%34%40% 便秘24%38%46% 頭痛18%26%32% 眠気16%23%25% 嘔吐9%13%17% そう痒8%10%11% 「CNS刺激」17%11%14% 脱力6%11%12%発汗6%7%9%。 消化不良5%9%13%口渇5%9%10%下痢5%6%10%1. 「中枢神経刺激」とは.緊張.不安.焦燥.震え.痙攣.興奮.情緒不安定.幻覚などのことです。
発生率は1％-<5％で.因果関係がある可能性があります。
トラマドール塩酸塩錠との因果関係が疑われる臨床試験での発現率が1％～<5％の副作用は以下の通りです。
身体全体：不快感
循環器：血管拡張。
中枢神経系：不安.錯乱.協調運動障害.多幸感.瞳孔収縮.神経過敏.睡眠障害。
消化器：腹痛.食欲不振.腹部膨満感。
筋骨格系：筋緊張亢進症。
皮膚：発疹。
特殊感覚：視覚障害。
泌尿器：更年期症状.頻尿.尿閉。
発生率1％未満.因果関係の可能性あり。
以下は.トラマドールの臨床試験および/またはトラマドールを含む医薬品の市販後の経験で報告された発生率1％未満の有害反応の一覧です。
身体全体：事故による損傷.アレルギー反応.アナフィラキシー反応.死亡.自殺念慮.体重減少.5-ヒドロキシトリプタミン症候群（精神状態の変化.反射亢進.発熱.悪寒.震え.多幸感.発汗.痙攣.昏睡状態）。
循環器：姿勢低血圧.失神.頻脈。
中枢神経系：歩行異常.健忘.認知機能障害.せん妄.うつ病.集中困難.幻覚.ジスキネジア.感覚異常.痙攣.言語障害.振戦。
代謝および栄養障害：トラマドール服用患者において.ごくまれに低血糖が報告されている。 報告の多くは.糖尿病や腎不全などの前駆症状を伴う危険因子を持つ患者や.高齢者である。
呼吸器：呼吸困難。
皮膚：Stevens-Johnson症候群／弛緩性富化性表皮壊死症.蕁麻疹.小嚢菌症。
特殊感覚：味覚障害.瞳孔散大。
泌尿器：排尿困難.月経不順。
その他の有害事象.因果関係は不明。
臨床試験および市販後の経験において.トラマドール塩酸塩錠を服用した患者において.その他の複数の有害事象が頻繁に報告されています。 トラマドール塩酸塩錠とこれらの事象との因果関係は確立していません。 しかし.最も重要な事象は.医師への警告情報として以下に記載されています。
心血管系：心電図異常.高血圧.低血圧.心筋虚血.動悸.肺水腫.肺塞栓症。
中枢神経系：片頭痛。
消化器：消化管出血.肝炎.口内炎.肝不全。
臨床検査値異常：クレアチニン増加.肝酵素上昇.ヘモグロビン減少.蛋白尿。
感覚器：白内障.難聴.耳鳴り。
市販後の経験
5-ヒドロキシトリプタミン症候群：トラマドールと5-ヒドロキシトリプタミン作動性薬剤の併用時に.生命を脅かす可能性のある状態.5-ヒドロキシトリプタミン症候群が報告されています。
副腎機能不全：1ヶ月以上のオピオイド使用により.副腎機能不全の症例がしばしば報告されている。
アンドロゲン欠乏症：オピオイドの長期使用時にアンドロゲン欠乏症の症例が発生する（「臨床薬理学」の項参照）。
QT延長／先端捻転型心室頻拍：トラマドールの使用により.QT延長及び／又は先端捻転型心室頻拍の症例が報告されています。 これらの症例の多くは.QT 延長の危険因子（低カリウム血症など）を有する患者において.別の薬剤を服用中 に報告されたもの.あるいは過量投与に伴って報告されたものです。
禁忌事項]。
トラマドール塩酸塩錠は.以下のような場合に禁忌とされています。
1.12歳未満のお子様
2.18歳未満の小児における扁桃摘出術及びアデノイド切除術後の術後鎮痛。
また.トラマドール塩酸塩錠は.以下の患者には禁忌とされています。
1.著しい呼吸抑制。
2.急性または重症の気管支喘息で.モニタリングが不可能な場合や蘇生装置がない場合。
3.麻痺性腸閉塞を含む既知または疑いのある消化管閉塞。
4.トラマドール.本製品の成分またはオピオイドに対する過敏症。
5.過去14日以内にモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）を使用している.またはMAOIと併用している。
6.自殺傾向および依存症傾向のある患者さん
注意事項]をご覧ください。
アプリケーションの制限
推奨用量であっても.オピオイドの使用には中毒.乱用および誤用のリスクがあり（「副作用」の項参照）.トラマドール塩酸塩錠は.代替治療（非オピオイド鎮痛剤など）が有効な患者の治療に保守的に使用されるべきです。
許容できない.または許容できないと予想される場合
十分な鎮痛効果が得られない.または得られる見込みのないもの
腎臓・肝臓疾患
腎機能の低下により.トラマドールおよびその活性代謝物M1の排泄速度および排泄範囲が減少する。 クレアチニンクリアランスが30mL/min未満の患者には低用量が推奨される（「用法・用量」の項を参照）。 進行した肝硬変患者では.トラマドールおよびM1の代謝が低下しています。 肝硬変の患者では.より低い用量が推奨される（「用法・用量」の項を参照）。
これらの疾患があると半減期が延長し.定常状態に達する時間が遅くなるため.血中濃度の上昇に数日かかることがあります。
患者さんへの注意事項
患者さんは.薬の説明書をよく読んでください。
依存症.乱用.誤用
トラマドール塩酸塩錠は.推奨用量で投与した場合でも.中毒.乱用.誤用につながり.過剰摂取や死亡に至る可能性があることを患者に説明してください（「有害反応」の項を参照）。 トラマドール塩酸塩錠を他人と共有しないよう患者に指導し.トラマドール塩酸塩錠を盗難や誤用から保護するための措置をとるよう指導すること。
生命を脅かす呼吸抑制
生命を脅かす呼吸抑制のリスクは.トラマドール塩酸塩錠を初期または増量して使用する場合に最も高く.これらは推奨用量でも起こりうることを患者に知らせる（「有害反応」の項を参照）。 呼吸抑制の見分け方.呼吸困難の場合はすぐに医療機関を受診する必要性について患者に説明する。
誤って飲み込んだ場合
誤って飲み込んだ場合.特に小児では呼吸抑制または死亡に至ることがあることを患者に伝える（有害反応の項参照）。 安全な保管及び取扱いのための措置を講じるよう患者に指導すること（「未使用のトラマドール塩酸塩錠の取扱いについて」）トラマドール塩酸塩錠。
小児におけるtramadolの超高速代謝と小児の生命を脅かす呼吸不全の他の危険因子について
トラマドール塩酸塩錠は12歳未満の小児および扁桃摘出術および／またはアデノイド切除術を受けた18歳未満の小児には禁忌であることを保護者は認識しておくこと。12～18歳の小児にはトラマドール塩酸塩錠を投与する際に呼吸抑制の兆候を観察すること（「副反応」の項参照）。
ベンゾジアゼピン系薬剤および他の中枢神経抑制剤との相互作用
トラマドール塩酸塩錠をベンゾジアゼピン系薬剤.アルコールを含む中枢神経抑制剤.違反薬物と併用した場合.致死的な重畳作用が起こる可能性があり.医師の監督下以外では併用が禁忌であることを患者および保護者は認識する必要があります（有害反応.薬物相互作用の項参照）。
5-ヒドロキシトリプタミン症候群
オピオイドと5-ヒドロキシトリプタミン作動薬の併用は.稀ではあるが生命を脅かす障害を引き起こす可能性があることを患者に伝える。 5-ヒドロキシトリプタミン症候群の症状を患者に警告し.症状が出た場合は直ちに医師の診察を受けること。 5-ヒドロキシトリプタミン作動性薬剤を服用中又は服用予定の患者には.主治医等に知らせるよう指導すること（「副作用」の項参照）。
MAOIとの相互作用
トラマドール塩酸塩錠は.モノアミン酸化酵素を阻害する薬剤を服用している場合には禁忌であることを患者に説明すること。 トラマドール塩酸塩錠を服用中の患者には.MAOIを開始してはならない（「薬物相互作用」の項参照）。
発作
トラマドール塩酸塩錠と5-ヒドロキシトリプタミン作動性薬剤（SSRI.SNRI及びトラマドール類似化合物を含む）又はトラマドールの代謝クリアランスを著しく減少させる薬剤との併用により発作が誘発される可能性があることを患者に説明する（「有害反応」の項を参照）。
副腎機能不全
オピオイドは.生命を脅かす可能性のある副腎機能不全を引き起こす可能性があることを患者に説明する。 副腎機能不全は.吐き気.嘔吐.食欲不振.衰弱.疲労.めまい.低血圧などの非特異的な徴候や症状として現れることがあります。 そのような症状が出た場合は.医療機関に相談するように患者に助言してください（「有害反応」の項を参照）。
重要な服用方法
トラマドール塩酸塩錠の正しい服用方法を患者に指導する。
トラマドール塩酸塩錠の用法・用量を医師に相談せずに調整することは禁止されていることを患者に説明すること。
トラマドール塩酸塩錠を数週間以上投与しており.投与中止の可能性がある場合には.突然の投与中止は離脱症状を誘発する可能性があるため.安全に減量することの重要性を患者に伝えること。 緩やかな中止を完了するための投与法を提供する（「用法・用量」の項を参照）。
低血圧症
トラマドール塩酸塩錠は.姿勢の低下や失神を起こすことがあることを患者に伝える。 低血圧の症状を認識する方法と.重大な結果を招くリスクを低減する方法（例えば.座るか横になる.座るか横になった状態から慎重に立ち上がる）を患者に指導してください（「有害反応」の項を参照）。
アレルギー反応
トラマドール塩酸塩錠に含まれる成分でアレルギー反応が報告されていることを患者に伝えてください。 このような反応をどのように認識し.どのような場合に医師の助けを求めるべきかを患者に助言してください（禁忌.副作用の項参照）。
新生児オピオイド離脱症候群
妊娠中のトラマドール塩酸塩錠の長期使用は.新生児オピオイド離脱症候群を引き起こす可能性があり.認識し治療しなければ致命的であることを妊娠中の女性患者に伝え.患者が妊娠中.特に出産間近にオピオイドを服用する場合は.主治医に知らせること。 (有害事象.注意事項参照）。
胚・胎児への毒性
妊娠の可能性のある女性患者には.トラマドール塩酸塩錠は胎児に障害を与える可能性があり.妊娠の既知又は疑いがある場合は医師に報告するよう伝えること。
授乳中の方
CYP2D6基の超速代謝型は.トラマドールがコデインと同様に多形代謝を受けると.活性代謝物O-desmethyltramadol（M1）の生命を脅かすレベルにさらされる可能性があります。 母親がコデインの超高速代謝者であったため.高濃度のモルヒネを含む母乳を摂取した乳児の死亡例が少なくとも1例報告されています。 トラマドール塩酸塩錠を服用している超高速代謝者の母親の授乳中の乳児は.高濃度のM1に曝露し.生命を脅かす呼吸抑制のリスクがある。 したがって.トラマドール塩酸塩錠の治療中に授乳することは推奨されません。
CYP2D6遺伝子の変異：超高速代謝体
特定のCYP2D6遺伝子型（例えば.*1/*1xNまたは*1/*2xNという遺伝子重複型）により超高速代謝物質になる人もいます。 このCYP2D6遺伝子型の発現率は大きく異なり.白人（ヨーロッパ.北米）では1-10％.黒人（アフリカ系アメリカ人）では3-4％.東アジア人（中国人.日本人.韓国人）では1-2％と推定され.特定の民族・人種（オセアニア人.北アフリカ人.中東.アシケナジユダヤ人.プエルトリカンなど）では10％を越える場合もあります。 これらの人々は.トラマドールをその活性代謝物であるO-desmethyltramadol（M1）に.他の人々よりも迅速かつ完全に変換することができます。 この急速な変換により.血清中のM1濃度が予想以上に高くなる。 公称用量レジメンであっても.超高速代謝の個人は.生命を脅かすまたは致死的な呼吸抑制または過量投与の兆候（例えば.極度の眠気.昏睡または浅い呼吸）を経験することがあります（過量投与の項参照）。 したがって.トラマドール塩酸塩錠は.超高速代謝の人には使用しないでください。
チトクロームP450 2D6阻害剤との併用・中止のリスク
トラマドール塩酸塩錠とすべてのチトクロームP450 2D6阻害剤（アミオダロン.キニジン等）を併用すると.トラマドールの血中濃度が上昇し.活性代謝物M1の濃度が低下する可能性があります。 tramadolに身体的に依存するようになった患者では.M1曝露量の減少により.オピオイド離脱の徴候や症状.薬効の減少が生じる可能性があります。 トラマドールの濃度が上昇すると.痙攣や5-ヒドロキシトリプタミン症候群などの重篤な有害事象のリスクが増加する可能性があります。
チトクロームP450 2D6阻害剤の併用中止により.トラマドールの血中濃度が低下し.活性代謝物M1の濃度が上昇し.オピオイド毒性に伴う副作用が増加または延長する可能性があり.致死性の呼吸抑制を引き起こす可能性があります。
トラマドール塩酸塩錠をCYP2D6阻害剤と併用する場合.トラマドール塩酸塩錠と任意のCYP2D6阻害剤を適用する患者において.痙攣及び5-ヒドロキシトリプタミン症候群.オピオイド毒性を反映する症状.オピオイド離脱などの重篤な有害事象のリスクを追跡する（「薬物相互作用」の項を参照）。
慢性肺疾患患者.高齢者.悪液質または虚弱な患者において.生命を脅かす呼吸抑制。
トラマドール塩酸塩錠は.非監視下または蘇生装置が利用できない条件下での急性または重度の気管支喘息の患者には禁忌とされている。
慢性肺疾患のある患者：重大な慢性肺疾患又は肺性心疾患によりトラマドール塩酸塩の治療を受けている患者.及び呼吸予備能の著しい低下.低酸素.過呼吸又は既存の呼吸抑制を有する患者は.トラマドール塩酸塩の推奨用量であっても.呼吸困難等の呼吸駆動力の低下のリスクが高くなります。
高齢者.悪液質または虚弱な患者：生命を脅かす呼吸抑制は.若く健康な患者と比較して.薬物動態または薬物クリアランスが変化する可能性のある高齢者.悪液質または虚弱な患者で発生する可能性が高い。
特に.トラマドール塩酸塩錠の投与開始時および投与量の調整時.トラマドール塩酸塩錠を呼吸を抑制する他の薬剤と併用する場合には.そのような患者を注意深くモニターすること。 このような患者さんには.オプションとして.非オピオイド鎮痛剤を検討することができます。
不妊症
オピオイドの長期使用は生殖能力を低下させる可能性があることを患者に伝える。 生殖能力への影響が可逆的であるかどうかは.まだ不明です。
重機の運転または操作
トラマドール塩酸塩錠は.自動車の運転又は機械の操作等の危険を伴う可能性のある行為を行うために必要な精神的又は身体的能力を損なうおそれがあることを患者に説明すること。 薬物に対する反応に対処する方法を理解していない患者には.そのような仕事をしないように助言する。
便秘
重度の便秘の可能性について.治療の指示と医療支援を求めるタイミングを含めて.患者に助言してください（「有害反応」の項を参照）。
トラマドール塩酸塩の未使用の錠剤の廃棄について
1.薬を包装から取り出し.使用済みのコーヒーかすや猫砂などの不要なものと混ぜる（子供やペットにとって魅力的でなく.ゴミ箱から見つけにくくするため）。 2.薬がゴミ袋から漏れないように密封袋や空き箱などの容器に混ぜる。 や抜けがある。
最大単回投与量及び24時間投与量
これらの推奨量を超えると.呼吸抑制.発作.死亡につながる可能性があるため.単回投与.24時間投与の制限および投与間隔を超えないように患者に助言してください（「用法・用量」の項を参照）。
薬物乱用
トラマドール塩酸塩錠は.他のオピオイドと同様に.乱用の可能性の高い物質であるトラマドールを含有しています。 トラマドール塩酸塩錠は乱用され.誤用.中毒.犯罪傾向が起こる可能性があります。
オピオイド鎮痛剤には.適切な医療用途であっても中毒のリスクがあるため.オピオイドを使用するすべての患者さんは.乱用や中毒の兆候を注意深く観察する必要があります。
処方薬の乱用とは.処方薬の強化的な心理的または生理的効果を求めるために.たとえ1回の使用であっても.意図的に非治療的な使用を行うことをいいます。
薬物依存症は.薬物を繰り返し適用した後に起こる行動的.認知的.生理的な現象の集合体であり.これには.薬物を摂取したいという強い欲求.摂取のコントロールの困難さ.有害または有害となりうる結果が存在するにもかかわらず適用し続けること.他の活動や義務よりも薬物使用の優先度が高いこと.耐性の増加および時折起こる器質的離脱が含まれます。
薬物使用障害のある人には.「薬物を求める行動」が非常に多く見られます。 薬物追求の戦略には.勤務時間外の緊急電話や訪問.適切な検査・診察・紹介の拒否.度重なる処方箋の「紛失」.処方薬の改ざん.過去の医療記録や他の治療医の連絡先を提供しないことなどが含まれます。 薬物乱用者や非治療型依存症患者の間では.「ドクターショッピング」（複数の処方医を訪ね.追加の処方箋をもらうこと）が一般的です。 十分な鎮痛効果を得ることに重点を置くことは.痛みのコントロールが不十分な患者さんにも適切な行動と言えます。
乱用や中毒は.身体的依存や耐性とは別のものである。 薬局は.すべての依存症患者において.依存症が耐性や身体的依存の症状を併発するとは限らないことを認識する必要があります。 さらに.オピオイドの乱用は.真の依存症でなくても起こり得ます。
他のオピオイドと同様に.トラマドール塩酸塩錠は.非医療用途から違法な流通経路に流用される可能性があります。 国内法で定められているように.量.頻度.フォローアップの必要性など.処方情報を慎重に記録することが強く推奨されます。
適切な患者評価.適切な処方方法.定期的な治療中の評価.適切な調剤と保管は.オピオイド薬物乱用を制限するのに役立つ適切な対策です。
トラマドール塩酸塩錠の乱用による具体的なリスク
トラマドール塩酸塩錠は.経口投与にのみ使用されます。 トラマドール塩酸塩錠の乱用は.過剰摂取と死亡のリスクを生み出します。 トラマドール塩酸塩錠とアルコールや他の中枢神経抑制剤が一緒に乱用されると.リスクが高まります。
非経口薬の乱用は.肝炎やHIVなどの感染症につながることも少なくありません。
依存度
長期にわたるオピオイド治療では.耐性と身体的依存の両方が生じる可能性があります。 耐性とは.鎮痛などの所定の効果を維持するために（病気の進行やその他の外的要因がない限り）薬の量を増やす必要があることです。 耐性は.薬物の意図した効果と意図しない効果の両方で発生する可能性があり.異なる効果を得るために異なる速度で発達する可能性があります。
身体依存は.薬物の突然の中止や大幅な減量に伴い.離脱症状を引き起こします。 また.オピオイド受容体拮抗作用を有する薬剤（ナロキソン.ナルメフェンなど）.受容体アゴニスト／アンタゴニスト混合鎮痛剤（ペンタゾシン.ブプロピオン.ナルブフィン）.受容体部分作動薬（ブプレノルフィン）の投与により離脱を促進することがある。 臨床的に重要な程度の身体的依存は.オピオイドの適用が数日から数週間継続されるまでは生じない。
体性依存症の患者では.トラマドール塩酸塩錠を急に中止してはならない（「用法・用量」の項参照）。 身体依存のある患者において.トラマドール塩酸塩錠を突然中止した場合.離脱症候群が起こる可能性がある。 本症候群の特徴として.過敏症.流涙症.流涙症.あくび.発汗.悪寒.筋肉痛.瞳孔散大などの症状の一部または全部が見られることがあります。 その他の徴候や症状として.イライラ.不安.背中の痛み.関節痛.脱力感.腹部のけいれん.不眠.吐き気.食欲不振.嘔吐.下痢.または血圧.呼吸数.心拍数の増加が起こることがあります。
オピオイド依存症の母親から生まれた乳児も身体的依存を起こし.呼吸困難や離脱症状を示すことがあります（「注意事項」の項を参照）。
妊娠中・授乳中の方へ】です。］
妊娠
リスクの概要
妊娠中のオピオイド鎮痛剤の長期使用は.新生児オピオイド離脱症候群を引き起こす可能性があります。 トラマドール塩酸塩錠の妊婦における利用可能なデータは.主要な出生異常及び流産の薬物関連リスクに関する情報を提供するには不十分である。
動物生殖試験において.器官形成期にヒト1日最大推奨用量（MRHD）の1.4倍.0.6倍.3.6倍のトラマドールを適用すると.マウス.ラット.ウサギの胎児体重が減少し.骨化が減少しました。 MRHDの1.2倍および1.9倍では.トラマドールは仔魚の体重を減少させ.死亡率を増加させた。 動物実験に基づき.妊娠中の女性には胎児への潜在的な危険性を知らせた。
特定集団における重大な出生異常及び流産の推定バックグラウンドリスクは不明である。 すべての妊娠は.先天性欠損症.体重減少.その他の予後不良のバックグラウンドリスクと関連していた。 一般集団において.臨床的に確認された妊娠における重大な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンドリスクは.それぞれ2〜4％.15〜20％であった。
臨床的考察
新生児の有害反応
妊娠中に医療目的または非医療目的でオピオイド鎮痛剤を長期間使用すると.新生児の呼吸抑制や身体的依存を引き起こし.出生後しばらくして新生児オピオイド離脱症候群を引き起こす可能性があります。
新生児オピオイド離脱症候群は.過敏性.多動性.睡眠異常.高泣き.震え.嘔吐.下痢.体重増加の欠如などの症状が現れることがあります。 新生児オピオイド離脱症候群の発症.期間および重症度は.使用した特定のオピオイド.投与期間.母親の最終投与時期および量.新生児の薬物排泄速度によって異なる。 新生児オピオイド離脱症候群の徴候や症状を観察し.適切に管理する（「副反応」の項参照）。
市販後.新生児けいれん.新生児離脱症候群.胎児死亡および死産が報告されている。
発作または陣痛
トラマドール塩酸塩錠は.他の鎮痛方法がより適切である場合.陣痛中または陣痛直前の妊婦への使用は推奨されない。 オピオイドは胎盤を通過し.胎児依存.新生児の急性呼吸抑制.および／またはオピオイドへの曝露と離脱に伴う心理的・生理的影響を誘発する可能性があります。 新生児のオピオイド誘発性呼吸抑制を回復できるナロキソンなどのオピオイド受容体拮抗薬が利用可能であること。 発作時にオピオイド鎮痛剤に曝露された新生児に.過度の鎮静と呼吸抑制の徴候がないかモニターする。
トラマドール塩酸塩錠を含むオピオイド鎮痛剤の使用は.子宮収縮抑制作用または頸部伸展促進作用により.発作性疼痛の持続時間に影響を与える可能性がある。
トラマドールは胎盤を通過することが研究で明らかにされています。 発作時にトラマドールを服用した女性40名において.母体静脈と比較した臍帯静脈の血清トラマドールの平均比は0.83であった。
トラマドール塩酸塩錠が小児のその後の成長.発育および機能的成熟に及ぼす影響は不明である。
データ
動物データ
研究により.トラマドールは母体投与でマウス（120mg/kg）.ラット（25mg/kg）.ウサギ（75mg/kg）に胚毒性および胎児毒性を示すが.この用量レベルでは催奇形性はないことが示されています。 mg/m ベースで.マウス.ラット.ウサギにおいて.それぞれヒトの一日最大推奨量（MRHD）の 1.4 倍.0.6 倍.3.6 倍であった。
すべての投与経路でトラマドールを投与したマウス（140mg/kgまで）.ラット（80mg/kgまで）.ウサギ（300mg/kgまで）の子には.薬物以外の催奇形作用は認められませんでした。 母体毒性量における胚・胎児毒性は，主に胎児体重の減少，骨格形成の低下および余剰肋骨の増加から構成されていた。 また.出産を控えたメスラットの仔にも発達の遅れや行動パラメータが見られた。 ウサギにおいて極度の母体毒性を引き起こす用量である300 mg/kgでの胚・胎児致死が1件の研究でのみ報告されています。 マウス.ラット.ウサギの登録用量は.それぞれMRHDの1.7倍.1.9倍.14.6倍でした。
トラマドールは.ラットを用いた出生前および出生後の試験で評価されました。 母親の子供に適用した場合.50 mg/kg（MRHD の 1.2 倍）以上の経口（経管）投与量で体重減少が生じ.泌乳早期に適用した場合.80 mg/kg（MRHD の 1.9 倍）で仔の生存率が減少した。
授乳中の方
リスク概要
トラマドール塩酸塩錠は.乳児および新生児に対する安全性が検討されていないため.産科術前および授乳婦の産後の鎮痛には使用しないことが推奨されています。
トラマドールとその代謝物であるO-desmethyltramadol（M1）はヒトの母乳中に存在する。 授乳中の乳児に対する本剤の影響.母乳に対する本剤の影響に関する情報はない。 M1代謝物は.μ-オピオイド受容体への結合においてトラマドールより強力である（「臨床薬理」の項参照）。 トラマドールを産後早期に適用した授乳婦の初乳にトラマドールとM1が含まれることが公表されています。トラマドールの超高速代謝の女性は.M1の血清レベルが予想以上に高く.その結果.母乳中のM1レベルが高くなり.授乳婦にとって危険である可能性があります。 母乳中に分泌されるトラマドールの量は.トラマドールの代謝が正常な女性では少なく.用量依存的である。 授乳中の乳児に過度の鎮静や呼吸抑制などの重篤な副作用を起こす可能性があるため.トラマドール塩酸塩錠の治療中は授乳を勧めないよう患者に指導してください（「警告」参照）。
臨床的考察
母乳を介してトラマドール塩酸塩錠に曝露された場合.乳児は過度の鎮静及び呼吸抑制がないか監視する必要がある。 母親のオピオイド鎮痛剤を中止したとき.または授乳を中止したとき.授乳中の乳児に離脱症状が現れることがあります。
データ
トラマドールとして100mgを単回静脈内投与したところ.投与後16時間以内にトラマドール100mcg（母体投与量0.1％）及びM1 27mcgが母乳中に累積排泄されました。
[小児の用法・用量］。
小児におけるトラマドール塩酸塩錠の安全性及び有効性は不明である。
トラマドールを服用している小児において.生命を脅かす呼吸抑制と死亡が発生しています（「注意事項」の項を参照）。 報告された症例の中には.扁桃摘出術および／またはアデノイド切除術後にこれらの事象が発生したものがあり.1名の小児はトラマドールの超高速代謝体（チトクロームP450アイソザイム2D6遺伝子の複数コピー）の証拠を示しています。 睡眠時無呼吸症候群の子供は.トラマドールの呼吸抑制作用に特に敏感である可能性があります。
生命を脅かす呼吸抑制が起こり.死に至る危険性があるため。
1.トラマドール塩酸塩錠は.12歳未満のすべての小児に禁忌である。
2.トラマドール塩酸塩錠は.18歳未満の小児の扁桃摘出術及びアデノイド切除術の術後処置には禁忌である。
3.トラマドール呼吸抑制剤の影響を受けやすくする他の危険因子を有する12～18歳の青年には.ベネフィットがリスクを上回らない限り.トラマドール塩酸塩錠の使用は避けること。 危険因子としては.術後の状態.閉塞性睡眠時無呼吸症候群.肥満.重症肺疾患.神経筋疾患などの低換気に関連する状態.呼吸抑制を引き起こす他の薬剤との併用などが挙げられます。
[老人用］。
合計455名の高齢者（65歳以上）を対象に.トラマドール塩酸塩錠を対照臨床試験で投与しました。 このうち.75歳以上の患者さんは145人でした。
高齢者を対象とした試験では.治療制限となる有害事象の発生率は.65歳未満の患者さんに比べ.75歳以上の患者さんで高くなっています。 特に.75歳以上の患者さんの30％が消化器系治療の薬物制限有害事象を経験したのに対し.65歳未満の患者さんでは17％でありました。 75歳以上の患者さんの10%で便秘が原因で治療が中断されました。
呼吸抑制は.オピオイドによる治療を受ける高齢の患者における主要なリスクであり.オピオイド不耐性の患者における初期投与量の増加や.オピオイドと呼吸抑制作用を持つ他の薬剤との併用で発生します。 高齢者ではトラマドール塩酸塩錠の用量をゆっくり調整し.中枢神経系および呼吸抑制の徴候がないか注意深く監視してください（副反応の項参照）。
腎臓はトラマドールを有意に排泄することが知られていますが.腎機能が低下している患者では.本剤の副作用のリスクが高くなる可能性があります。 高齢者では腎機能が低下しやすいため.投与量の選択は慎重に行い.腎機能のモニタリングを行うことが有用である場合があります。
[薬物相互作用］。
CYP2D6阻害剤
トラマドール塩酸塩錠とキニジン.フルオキセチン.パロキセチン.ブプロピオン等のCYP2D6阻害剤を併用すると.特にトラマドール塩酸塩錠の定常用量に達した後に阻害剤を追加した場合.トラマドールの血中濃度の上昇とM1の血中濃度の低下が起こることがあります。 M1は非常に強力なミュー・オピオイド受容体アゴニストであるため.M1曝露量の減少は治療効果の減少につながり.身体依存を発症した患者においてオピオイド離脱の兆候および症状を引き起こす可能性がある。 トラマドールの曝露量が増加すると.治療効果が増大または延長し.発作や5-ヒドロキシトリプタミン症候群などの重篤な有害事象のリスクが高まります。
CYP2D6阻害剤の投与中止後は.阻害剤の効果が低下するため.トラマドールの血中濃度が低下し.M1の血中濃度が上昇し.治療効果が増大または延長する一方で.オピオイド中毒に伴う副作用が増加し.致死的な呼吸抑制が誘発される可能性があります。
CYP2D6阻害剤との併用が必要な場合は.オピオイドの離脱.痙攣.5-ヒドロキシトリプタミン症候群等の副作用について.患者の状態を十分に観察する必要があります。
CYP2D6阻害剤を中止する場合は.安定した薬効が得られるまでトラマドール塩酸塩錠の用量を減らしてください。 呼吸抑制や鎮静などの有害事象について.患者の状態をよく観察すること。
キニジンとの併用
キニジンはCYP2D6選択的阻害剤であるため.キニジンとトラマドール塩酸塩錠の併用により.トラマドール濃度が上昇し.M1濃度が減少する。 これらの臨床的影響は不明である。
CYP3A4阻害剤
トラマドール塩酸塩錠とマクロライド系抗生物質（エリスロマイシン等）.アゾール系抗真菌薬（ケトコナゾール等）.プロテアーゼ阻害剤（リトナビル等）などのCYP3A4阻害剤の併用によりトラマドールの血中濃度が上昇し.CYP2D6による代謝量が増え.M1濃度が高くなる可能性があるためです。 特にCYP3A4阻害剤を加えたトラマドール塩酸塩錠の安定用量に達した後.痙攣や5-ヒドロキシトリプタミン症候群などの重篤な有害事象.致死的な呼吸抑制などのオピオイド毒性に関連する有害反応について.患者の状態を十分に観察すること。
CYP3A4阻害剤の投与中止後.阻害剤の作用の低下に伴いトラマドールの血中濃度が低下し.トラマドールの有効性の低下やトラマドールに体内依存を生じている患者において離脱症状が生じることがあります。
併用が必要な場合は.安定した薬効が得られるまで.トラマドール塩酸塩錠の減量を検討すること。 発作や5-ヒドロキシトリプタミン症候群.呼吸抑制や鎮静の徴候がないか.患者の状態をよく観察すること。 CYP3A4阻害剤を中止した場合は.安定した薬効が得られるまでトラマドール塩酸塩錠の増量を検討し.オピオイド離脱の徴候や症状がないか経過を観察する。
CYP3A4誘導体
トラマドール塩酸塩錠とリファンピシン.カルバマゼピン.フェニトイン等のCYP3A4誘導剤の併用により.トラマドールの血中濃度が低下し.トラマドールに対する身体依存が生じた患者において.効果の減弱や離脱症状が生じる可能性があるため。
CYP3A4誘導剤の投与中止後は.誘導剤効果の低下に伴いトラマドールの血中濃度が上昇し.治療効果および副作用が増大または延長し.痙攣や5-ヒドロキシトリプタミン症候群.また致死性の呼吸抑制を引き起こす可能性があります。
カルバマゼピンとの併用
カルバマゼピンはCYP3A4誘導剤であり.トラマドールの鎮痛作用を著しく低下させます。 カルバマゼピンはトラマドールの代謝を増加させ.発作のリスクを伴うため.トラマドール塩酸塩錠とカルバマゼピンの併用は推奨されない。
ベンゾジアゼピン系及びその他の中枢神経系抑制剤
ベンゾジアゼピン系やアルコールを含む他の中枢神経抑制剤の併用は.薬理作用の重畳により.呼吸抑制.深い鎮静.昏睡.死亡のリスクを増加させます。 その他の中枢神経抑制剤には.他の鎮静剤/催眠剤.抗不安剤.トランキライザー.筋弛緩剤.全身麻酔剤.抗精神病薬.他のオピオイド.および一部の禁止薬物が含まれる。
これらの薬剤は.代替治療が有効でない患者さんに対して.保存的に併用する必要があります。 治療薬は.最小限の有効量と期間に制限する。 呼吸抑制や鎮静の徴候がないか.患者の状態をよく観察すること。
5-ヒドロキシトリプタミン作動性薬物
オピオイドと5-ヒドロキシトリプタミン神経伝達系に影響を与える他の薬物の併用は.5-ヒドロキシトリプタミン症候群を引き起こす可能性があります。 これには.選択的5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害薬（SSRI）.5-ヒドロキシトリプタミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）.三環系抗うつ薬（TCA）.トロレプティック.5-HT3受容体拮抗薬.5-ヒドロキシトリプタミン神経伝達系に影響を与える薬剤（例：ミルタザピン.トラゾドン）およびモノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬（for MT）が含まれます。 精神疾患などの治療（例：リネゾリド.メチレンブルーの静脈内投与）。
併用が必要な場合は.特に治療開始時および用量調節時に.患者を注意深く観察する必要があります。 5-ヒドロキシトリプタミン症候群が疑われる場合は.直ちにトラマドール塩酸塩錠の服用を中止してください。
モノアミン酸化酵素阻害剤(MAOI)
トラマドール塩酸塩錠は.MAOIを服用している患者およびこの種の治療を中止して14日以内の患者には禁忌である。
MAOIとオピオイドの相互作用は.5-ヒドロキシトリプタミン症候群またはオピオイド毒性（例：呼吸抑制.昏睡）として現れる可能性があります。 これらの薬剤には.フェネルジン.アンチフェノバルビタール.リネゾリドが含まれます。
ジゴキシン
市販後調査において.ジゴキシンの毒性がまれに報告されています。 ジゴキシン中毒の徴候がないか患者を観察し.必要に応じてジゴキシンの投与量を調節する。
ワーファリン
トラマドールの市販後調査において.プロトロンビン時間の延長など.ワルファリンの作用が変化したとの報告がまれにあります。 ワルファリン投与中の患者のプロトロンビン時間.薬物相互作用の兆候をモニターし.必要に応じてワルファリン投与量を調整する。
混合型アゴニスト/アンタゴニストおよび部分アゴニスト化オピオイド鎮痛薬
混合アゴニスト/アンタゴニストまたは部分アゴニスティックオピオイド鎮痛薬は.トラマドール塩酸塩錠の鎮痛効果を減少させ.および/または離脱症状を誘発する可能性があります。 これらの薬には.ブプレノルフィン.ナルブフィン.ペンタゾシン.ブプレノルフィンが含まれます。 これらの薬剤の併用は避けてください。
筋弛緩剤
トラマドールは骨格筋弛緩剤の神経筋遮断作用を増強し.呼吸抑制の程度を高める可能性がある。 予想以上に重篤な呼吸抑制の症状について患者をモニターし.必要に応じてトラマドール塩酸塩錠及び／又は強心剤の投与量を減量すること。
利尿剤
オピオイドは抗利尿ホルモンの分泌を誘導することにより.利尿作用を減弱させることができる。 利尿作用の低下及び/又は血圧への影響の兆候をモニターし.必要に応じて利尿剤の投与量を増やす。
抗コリン剤
抗コリン剤との併用は.尿閉および/または重度の便秘のリスクを高め.麻痺性腸閉塞を引き起こす可能性があります。 トラマドール塩酸塩錠を抗コリン薬と併用する場合は.尿閉や胃運動低下の徴候がないか患者を監視すること。
チトクロームP450アイソザイムに影響を与える薬物との相互作用
チトクロームP450 3A4誘導剤.3A4阻害剤または2D6阻害剤との併用または併用しない場合のトラマドールの効果は.トラマドール塩酸塩錠から生じるトラマドールおよびM1の濃度により複雑になります。 チトクロームP450 3A4誘導剤.3A4阻害剤または2D6阻害剤とトラマドール塩酸塩錠を併用する場合は.5-ヒドロキシトリプタミンおよびノルアドレナリンの再取り込みを弱く阻害しミュー・オピオイド受容体に作用する親剤トラマドールおよびその活性代謝物M1がより強力にミュー・オピオイド受容体に結合する影響を十分に考慮する必要があります。
[薬物の過剰摂取】です。］
臨床症状
トラマドール塩酸塩錠の急性過剰摂取は.呼吸抑制.昏睡に進行する眠気.骨格筋弛緩.冷たい湿った皮膚.瞳孔収縮.場合によっては肺水腫.頻脈.QT間隔の延長.低血圧.部分または全体の気道閉塞.異型いびき.痙攣および死によって示される。 過量投与に伴う低酸素症の場合.瞳孔の狭小化よりも著しい瞳孔の拡張が見られることがある。
トラマドールの乱用・誤用による過量投与による死亡が報告されています。 症例報告のレビューによると.トラマドールがアルコールや他のオピオイドを含む他の中枢神経抑制剤と一緒に乱用されると.致命的な過量投与のリスクが増加することが示唆されています。
過量投与時の管理
過量投与が発生した場合は.気道の再建と保護.および補助換気または制御換気体制の確立を優先させる。 循環器系ショック及び肺水腫を管理する場合.適応に応じて他の支持手段（酸素.血管拡張剤等）を使用すること。 心停止や重度の不整脈には.高度な生命維持措置が必要です。
オピオイド受容体拮抗薬のナロキソンまたはナルメフェンは.いずれもオピオイド過剰摂取による呼吸抑制に対する特異的な解毒剤である。 トラマドール過量投与に続発する臨床的に重大な呼吸抑制または循環抑制に対しては.オピオイド受容体拮抗薬を投与することができる。 トラマドールの過量投与による臨床的に重大な呼吸・循環器系抑制がない場合.オピオイド受容体拮抗薬を使用すべきではない。
ナロキソンは.トラマドールの過剰摂取によって引き起こされる症状の一部を回復させることができますが.すべてではありません。 また.ナロキソンの塗布により.発作のリスクが高まります。 トラマドール塩酸塩錠の毒性量適用後の動物の痙攣は.バルビツール酸またはベンゾジアゼピンにより抑制することができるが.ナロキソンは痙攣の発生を増加させる。 ナロキソンの投与はマウスでの過量投与時の致死率を変化させない。 血液透析は.4時間の透析時間中に適用された薬物量の7％未満しか除去されないため.過量投与時の有用性は期待できない。
オピオイドの反転時間はトラマドールの作用時間より短いと予想されるため.自律神経呼吸作用が確実に再確立されるまで.患者を注意深く観察する必要があります。 オピオイド受容体拮抗薬による反応が最適でない場合.あるいは反応が短期間である場合は.製品の処方情報に従って追加の受容体拮抗薬を適用する必要があります。
オピオイドに体内から依存している人に.一般的に推奨される用量の受容体拮抗薬を投与すると.急性離脱症候群を引き起こすことがあります。 発生する離脱症候群の重症度は.体性依存の程度と服用した受容体拮抗薬の用量に依存します。 体性依存症患者において重度の呼吸抑制を治療することを決定した場合.受容体拮抗薬は当初から慎重に.かつ通常の用量より少ない用量で使用する必要があります。
薬理学・毒性学
作用機序
トラマドール塩酸塩錠は.オピオイド受容体作動薬であり.ノルエピネフリンおよび5-ヒドロキシトリプタミンの再取り込みを阻害するトラマドールを含有しています。 その作用機序は完全には解明されていませんが.トラマドールの鎮痛作用はμオピオイド受容体に結合し.ノルエピネフリンと5-ヒドロキシトリプタミンの再取り込みをわずかに阻害することによるものとされています。
オピオイド活性は.親化合物に対するμ-オピオイド受容体の結合親和性が低く.O-脱メチル化代謝物M1に対する結合親和性が高いことに起因している。 動物モデルでは.M1はtramadolの6倍の鎮痛効果と200倍のμ-opioid受容体への結合をもたらした。 いくつかの動物実験では.オピオイド受容体拮抗薬のナロキソンは.トラマドールによる鎮痛作用に部分的にしか拮抗しなかった。 トラマドールおよびM1によるヒトでの鎮痛作用の程度は.それぞれの化合物の血中濃度に依存する。
トラマドールは.他のいくつかのオピオイド鎮痛剤と同様に.in vitroでノルエピネフリンおよび5-ヒドロキシトリプタミンの再取り込みを阻害することが示されています。 トラマドールは.いくつかのオピオイド鎮痛剤と同様に.in vitroでノルエピネフリンと5-ヒドロキシトリプタミンを阻害する。 これらのメカニズムが単独でトラマドールの全体的な鎮痛効果に寄与していると考えられる。 ヒトにおける鎮痛作用は.投与後概ね1時間以内に発現し.2〜3時間でピークに達する。
ファーマコダイナミクス
中枢神経系への影響
トラマドールは.脳幹の呼吸中枢に直接作用することにより.呼吸抑制を引き起こすことがあります。 呼吸抑制中は.炭酸ガス濃度の上昇と電気刺激の両方に対する脳幹呼吸中枢の反応性が低下する。
トラマドールは暗いところでも瞳孔の収縮を起こします。 ピンポイント瞳孔はオピオイド過剰摂取の兆候であるが.薬物過剰摂取の診断には用いない（同様の結果は出血性または虚血性由来の脳橋病変によって生じることがある）。 過量投与による低酸素症の場合.瞳孔狭窄ではなく.著しい瞳孔拡張が起こることがある。
消化管などの平滑筋への影響
トラマドールは.胃や十二指腸の平滑筋緊張の上昇の動態を抑制します。 食物の消化が遅れ.小腸の推進性収縮が減少する。 大腸の推進性蠕動運動は減少し.緊張は便秘につながる痙攣の閾値まで高まることがある。 その他のオピオイド誘発作用として.胆汁および膵臓分泌の減少.Oddi括約筋の痙攣.血清アミラーゼの一過性の上昇が考えられる。
循環器系への影響
トラマドールは末梢血管の拡張をもたらし.後者は姿勢低 下や失神を引き起こす可能性がある。 末梢血管拡張の症状には.そう痒症.潮紅.目の充血.発汗および/または立位低血圧が含まれることがあります。
成人男女68名の健常者を対象に.経口トラマドールのQTcF間隔への影響を.プラセボおよび陽性薬（モキシフロキサシン）対照の二重盲検無作為化4交差試験で評価しました。 1日600mg（1日最大即発用量の1.5倍）の投与では.QTcF間隔への有意な影響は認められませんでした。
内分泌系への影響
オピオイドは.ヒトにおいて副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）.コルチゾール.黄体形成ホルモン（LH）の分泌を抑制する。 また.オピオイドはプロラクチンや成長ホルモン（GH）の分泌.膵臓のインスリン善玉菌グルカゴン分泌を促進します（副作用の項参照）。
オピオイドの長期使用は.視床下部-下垂体-性腺軸に影響を与え.性欲減退.インポテンツ.勃起不全.無月経または不妊症として現れるアンドロゲン欠乏症につながる可能性があります。 性腺機能低下症の臨床症候群におけるオピオイドの役割は.これまでに行われた研究において.性腺ホルモンレベルに影響を及ぼす可能性のある様々な医学的.身体的.ライフスタイル的.心理的ストレス要因が十分にコントロールされていないため.不明確である。
免疫系への影響
オピオイドは.試験管内および動物モデルにおいて.免疫系の構成要素に様々な影響を与えることが研究により示されています。 これらの知見の臨床的意義は不明である。 結論として.オピオイドには中程度の免疫抑制作用があるようだ。
濃縮効果関係
最小鎮痛有効濃度は.特に強力なオピオイド作動薬による治療歴のある患者では.患者によってかなり差がある。 トラマドールの最小有効鎮痛濃度は.痛みの増加.新たな疼痛症候群の発生.および／または鎮痛剤耐性の発現により.個々の患者において時間とともに上昇する場合があります（用法および用量の項を参照）。
濃度有害反応関係
トラマドールの血中濃度の上昇および投与回数の増加は.吐き気.嘔吐.CNS作用および呼吸抑制などのオピオイドの用量関連有害反応の頻度の増加と相関しています。 オピオイド抵抗性の患者では.オピオイド関連の副作用に対する耐性を高めることにより.これを修正することができる（「用法・用量」の項参照）。
発がん性.変異原性.生殖能力障害
発がん性
NMRIマウス発がん性試験において.特に高齢のマウスでは.肺腫瘍と肝臓腫瘍という2つの一般的なげっ歯類の腫瘍が観察され.いずれも軽度であったが統計的に有意な増加が見られた。 マウスには最大30mg/kg（ヒト1日最大推奨用量：MRHDの0.36倍）を水経由で約2年間経口投与したが.最大耐容量は試験で使用されなかった。 この知見は.人体へのリスクを示唆するものではありません。 ラットを用いた2年間の発がん性試験で.飲料水中の最大経口投与量30mg/kg（MRHDの0.73倍）をテストし.発がん性を示す証拠は得られなかった。
変異原性
トラマドールは.マウスのリンパ腫の代謝活性化において変異原性がある。 トラマドールは.サルモネラ菌および大腸菌（エームス菌）を用いたin vitro細菌復帰突然変異試験.代謝活性化なしのマウスリンパアッセイ.in vitroクロマチン異常試験および骨髄in vivo小核試験において変異原性を示さない。
妊産婦障害
雄ラットでは最大経口投与量50 mg/kgで.雌ラットでは最大投与量75 mg/kgでトラマドールの生殖能力への影響は観察されなかった。 体表面積の比較から.これらの用量はヒトの1日の最大推奨用量の約1.2倍および1.8倍であることがわかりました。
[薬物動態］。
トラマドール塩酸塩錠は.親薬とM1代謝物から鎮痛作用を発揮する（「薬理と毒性」の項参照）。 トラマドールはラセミ体であり.トラマドールおよびM1の[-]および[+]形態が循環的に検出される。 50mgおよび100mgの複数回投与について，定常状態に至るまでの直線的な薬物動態を検討した。
吸収量
100 mg経口投与時の平均絶対バイオアベイラビリティは約75％であった。 健康成人において.ラセミ体トラマドールおよびM1の平均血中ピーク濃度は.それぞれ投与後2時間および3時間後に発現した。 一般に.トラマドールとM1の2つのエナンチオマーは.単回または複数回の投与後.in vivoで並行した時間経過をたどり.それぞれのエナンチオマーの絶対量にはわずかな差（約10％）しかなかった。
1日4回の投与で.トラマドールおよびM1の定常血中濃度は2日以内に到達した。 また.自己暗示効果も認められませんでした（図1.下記表1参照）。
図1：トラマドール塩酸塩の100 mg単回経口投与および100 mg 1日4回29回経口投与後の平均トラマドールおよびM1血中濃度プロファイル。
表1 ラセミ体トラマドールおよびM1代謝物の平均値（%CV）薬物動態パラメータ
母集団/投与量 レジメン 親薬品目/投与量
代謝物ピーク濃度
(ng/mL) ピークまでの時間(時間)
クリアランス/Fb
(mL/min/Kg） t1/2 （hr） 健康な成人。
100 mg qid, MD p.o. Tramadol
M1592 (30)
110 (29)2.3 (61)
2.4 (46)5.90 (25)c6.7 (15)
7.0 (14) 健康な成人。
100 mg SD p.o. Tramadol
M1308 (25)
55.0 (36)1.6 (63)
3.0 (51)8.50 (31)c5.6 (20)
6.7 (16) 高齢者(75歳以上)
50mg SD p.o. Tramadol
M1208 (31)d2.1 (19)d6.89 (25)c7.0 (23)d 肝機能の低下。
50mg SD p.o. Tramadol
M1217 (11)
19.4 (12)1.9 (16)
9.8 (20)4.23 (56)c13.3 (11)
18.5 (15) 腎機能低下による
CLcr10-30 mL/min
100 mg SD i.v. Tramadol
エムワンシー
シーシー
C4.23 (54)C10.6 (31)
11.5 (40) 腎機能障害。
CLcr<5 mL/min
100 mg SD i.v. Tramadol
M1 c
シーシー
C3.73 (17)C11.0 (29)
16.9 (18) SD=単回投与.MD=反復投与.p.o.=経口.i.v.=静脈内.q.i.d=1日4回投与。
トラマドールの経口バイオアベイラビリティのためのF
該当事項はありません。
未測定
食品効果
トラマドール塩酸塩錠を食間に経口投与しても.吸収速度や吸収範囲に大きな影響を与えないため.食事を気にせず適用することができる。
流通
トラマドールの分布容積は100 mg静脈内投与で男性2.6 L/kg.女性2.9 L/kgであった。トラマドールはヒト血漿タンパク質と約20％の割合で結合し.10 mcg/mL までの濃度では結合に影響はないようであった。 血漿蛋白結合飽和は.臨床的に適切な範囲外の濃度でのみ発生した。
クリアランス
トラマドールは主に肝代謝により排出され.代謝物は主に腎臓で排出されます。 トラマドールの100 mg単回経口投与時の平均（%CV）見かけの総クリアランスは8.50（31）mL/min/kgであった。平均終末血漿中半減期はトラマドールおよびM1においてそれぞれ6.3 ± 1.4 および 7.4± 1.4時間であった。 ラセミ体トラマドールの血漿クリアランス半減期は.複数回の投与により約6時間から7時間へと増加した。
メタボリズム
トラマドールは経口投与後.CYP2D6およびCYP3A4を含む様々な経路で代謝され.また親薬および代謝物の抱合により代謝されます。 約30％がプロドラッグとして.約60％が代謝物として尿中に排泄される。 残りは同定不可能または抽出不可能な代謝物として排泄される。 主な代謝経路は.肝臓でのN-およびO-脱メチル化.グルコシノ化または硫酸化である。 これらの代謝物の1つ（O-demethyltramadol.M1と命名）は.動物モデルにおいて薬理活性を示す。M1の生成はCYP2D6に依存するが.それ自体が阻害され治療反応に影響を及ぼす可能性がある（使用上の注意.薬物相互作用の項参照）。
チトクロームP-450のCYP2D6アイソザイム活性は.人口の約7%で低下する可能性があります。 特に.イソキノリン系.デキストロメトルファン.三環系抗うつ薬などの「代謝低下」である。 健康人を対象とした第I相試験における母集団薬物動態解析によると.「代謝亢進型」と「代謝抑制型」では.トラマドール濃度が約20％高く.M1濃度が40％低くなっていることが示された。 フルオキセチン.パロキセチン.キニジンなどのCYP2D6阻害剤の併用は.重大な薬物相互作用につながる可能性があります。 ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro薬物相互作用試験において.フルオキセチンおよびその代謝物であるデスメチルフルオキセチン.アミトリプチリン.キニジンなどのCYP2D6阻害剤は.程度の差こそあれトラマドールの代謝を阻害することが示されており.これらの薬剤の併用によりトラマドール濃度の上昇と同時にM1濃度の低下が起こる可能性が示唆されている。 有効性あるいは安全性の変化による薬理作用の全容は不明である。 5-ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤とMAO阻害剤の併用は.発作やセロトニン症候群などの有害事象のリスクを高める可能性があります（「有害事象の発現状況」を参照）。
排泄物
トラマドール代謝産物は主に腎臓で代謝されます。
特殊な集団
肝機能障害
進行した肝硬変患者では.トラマドールおよびM1の代謝が低下するため.トラマドールの濃度時間曲線下面積が増加し.トラマドールおよびM1の消失半減期が延長する（トラマドール：13時間.M1：19時間）。 肝硬変の患者では.投与レジメンの調整が推奨されます（「用法・用量」の項参照）。
腎臓障害
腎機能の低下により.トラマドールおよびその活性代謝物M1の排泄速度および排泄範囲が低下する。 クレアチニンクリアランスが30mL/min未満の患者では投与法の調整が推奨される（用法・用量を参照）。4時間の透析で除去されるトラマドール及びM1の総量は.投与量の7％未満である。
年齢：高齢者
65～75歳の健康な高齢者における血漿中トラマドール濃度および排泄半減期は.65歳未満の健康者と同様であった。 75歳以上の被験者では.65～75歳の被験者と比較して.最高血清濃度（208および162ng/mL）の増加および消失半減期（7および6時間）の延長が観察された。 75歳以上の患者には.1日の投与量の調整が推奨されます（「用法・用量」の項を参照）。
性別
トラマドールの絶対的バイオアベイラビリティは男性で73％.女性で79％であった。トラマドール100mg静脈内投与後の血漿クリアランスは男性で6.4mL/min/kg.女性で5.7mL/min/kgであり.体重調整後の単回経口投与後のトラマドールのピーク値は男性に比べて12％高く.濃度時間曲線下面積は女性で35％高いことが示された。 は35％増となりました。 これらの違いの臨床的意義は不明である。
弱・強代謝の場合.CYP2D6
活性代謝物M1は.多型酵素CYP2D6を介することにより生成される。 チトクロームP-450代謝酵素系のCYP2D6アイソザイム活性は約7%で低下していた。 特に.イソキヌクリジン.デキストロメトルファン.三環系抗うつ薬の「代謝低下」であることが判明した。 健康人を対象とした第I相IR錠試験の母集団PK解析によると.「代謝低下者」と比較して.トラマドール濃度は約20％高く.M1濃度は約40％低くなっています。
薬物相互作用試験
トラマドールと他の薬物との相互作用の可能性
In vitroの研究では.トラマドールを治療用量で併用した場合.他の薬剤のCYP3A4を介した代謝を阻害する可能性は低いことが示されています。 トラマドールは.複数回の経口投与後に観察される最大血中濃度が単回投与データに基づく予想値よりも高いことから.ヒトにおいて自己代謝を誘導することはない。
CYP2D6阻害剤
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro薬物相互作用試験では.フルオキセチン.パロキセチン.アミトリプチリンなどのCYP2D6阻害剤との併用でトラマドールの代謝が一部阻害されることが示されています（「予防策」；「薬物相互作用」をご参照ください）。
キニジン
トラマドールはCYP2D6代謝物の活性代謝物M1を通過する。 CYP2D6選択的阻害剤キニジンとトラマドール徐放錠の併用により.トラマドールの曝露量が50～60％増加し.M1の曝露量が50～60％減少した。 これらの知見の臨床的な帰結は不明である。
CYP2D6基質であるトラマドールのキニジンに対する影響を評価するため.ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro薬物相互作用試験を実施した。 この試験の結果.トラマドールはキニジンの代謝に影響を及ぼさないことが示された（警告.注意；薬物相互作用の項を参照）。
CYP3A4阻害剤及び誘導剤
トラマドールはCYP3A4でも代謝されるため.ケトコナゾールやエリスロマイシンなどのCYP3A4阻害剤.リファンピシンやセント・ジョーンズ・ワートなどのCYP3A4誘導剤をトラマドール塩酸塩錠と併用すると.トラマドールの代謝に影響を与え.トラマドールの曝露量を変化させることがあります（警告.注意.薬物相互作用の項参照）。
シメチジン
トラマドールIR錠と弱いCYP3A4阻害剤であるシメチジンの併用は.トラマドールの薬物動態に臨床的に重大な変化をもたらさない。 シメチジンと併用する場合.トラマドール塩酸塩錠の投与方法を変更することは推奨されない。
カルバマゼピン
CYP3A4誘導剤であるカルバマゼピンは.トラマドールの代謝を促進する。 カルバマゼピン服用中の患者さんでは.トラマドールの鎮痛効果が著しく低下します。 トラマドール塩酸塩錠とカルバマゼピンの併用は推奨されません。
保存方法】密封して常温で保存してください。
包装】医薬品包装用アルミ箔.固形剤用ポリ塩化ビニル硬質錠剤.12錠/板/箱。
HDPEボトル入り経口固形剤用.100錠/ボトル。
有効期限】36ヶ月
実行標準
承認番号】国家薬物登録番号 H10960106
医薬品製造許可番号：冀20150135
製造業】。
会社名：シヤチハタグループ オウイ薬品株式会社（英文表記：Shiapharm Group Ouyi Pharmaceutical Co.
生産拠点住所：石家荘市経済技術開発区揚子江路88号
郵便番号：052165
電話番号：0311-87886158
ファックス番号：0311-87039126
Webアドレス： http://www.ouyipharma.com