再発流産の診断と管理に関する専門家のコンセンサス
著者：中国医学会産科婦人科分科グループ
From: Chinese Journal of Obstetrics and Gynecology, Vol.51, No.1, January 2016, pp.3-9.
米国生殖医学会は.再発性自然流産（RSA）を2回以上の妊娠の失敗と定義しています。王立産科婦人科学会（RCOG）は.同じパートナーとの妊娠が2回以上失敗したことと定義しています。 王立産科婦人科学会（RCOG）では妊娠24週までに同一パートナーとの間で3回以上連続して流産した場合と定義し.中国では妊娠28週までに3回以上流産した場合を通常再発流産と呼んでいますが.再発流産のリスクは3回と同様であるため.2回連続の流産を重く受け止め評価すべきと考える専門家がほとんどです[1-4]。 また.RSAの治療法には.まだ議論のあるものもあります。 臨床的なニーズに応えるため.中国医学会産科婦人科部会は.RSAの診断と管理に関する専門家のコンセンサスを作成しました。
中国では利用できるデータが限られており.特に大規模なランダム化比較試験などのエビデンスに基づく医学的根拠がないため.この専門家のコンセンサスは.米国生殖医学会とRCOGが発行した「RSAの診断と治療のためのガイドライン」に基づき.中国の臨床における経験や実際の状況を整理し.RSAの臨床診断と治療のための参考となることを目的としています。 RSAの臨床管理の参考となることを目的としています。 この専門家によるコンセンサスで推奨されている考え方の中には.まだ予備的なものもあり.より強力な証拠に基づく医学的根拠によって検証される必要があるものもあります。
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病因とスクリーニング
RSAの病因は複雑で.遺伝的要因.解剖学的要因.内分泌的要因.感染症要因.免疫機能障害.前血栓状態.母親の全身性疾患.環境要因などが含まれます。 妊娠12週以前の早期流産は.遺伝的要因.内分泌異常.生殖免疫機能不全.血栓症予備軍などが.妊娠12週から28週の胚停止を伴う後期流産は.血栓症予備軍.感染.妊娠付属器異常（羊水異常.胎盤異常など）.重度の先天異常（バルトリン水腫胎児.胎盤異常など）が原因となることが多いようです。 新鮮な胚組織を持つ晩期流産.あるいは生存している胎児を出産した場合.その多くは子宮の解剖学的異常によるもので.状況により.第一に子宮口や膜破裂の前に明らかな収縮がなく.その原因は主に頸管機能不全.第二に収縮に続いて子宮口や膜破裂があり.その原因は通常.次のように分けられる。 2つ目は.子宮収縮に続く子宮口開大や膜破裂の存在で.その原因は主に生殖器感染症.胎盤後血腫.胎盤剥離などです[5]。
(i) 疫学的要因
自然流産の臨床的な発生率は15％から25％であり [1].その80％以上は妊娠12週以前の早い時期に発生しています [3]。 RSAの再発リスクは流産回数とともに増加し.過去の自然流産歴はその後の妊娠失敗の独立した危険因子であることが研究で示されており.3回以上の連続自然流産歴を持つ患者の2度目の妊娠後の胚喪失率は40％に近づいています[2]。 さらに.母親の年齢や肥満も自然流産の高い危険因子です[1-2]。
[【専門家の意見・推奨］
年齢.結婚・出産などの月経歴.既往歴.家族歴など.カップルの詳細な病歴を把握する必要があります。 過去の流産について.流産時の妊娠週数.促進因子.具体的な随伴症状.流産した胚.核型検査の有無などを時系列で記載し.ボディマス指数（BMI）の算出を行う必要があります。
(ii) 解剖学的要因
子宮の解剖学的異常には.先天性奇形.子宮頸部機能不全.子宮癒着.子宮筋腫.子宮腺筋症などがあります。 ある研究のデータによると.RSA患者における子宮異常の発生率は1.8%から37.6%に及ぶ可能性があります[6]。さらに.解剖学的要因によるRSAのほとんどは.晩期流産または早産と関連していると言われています。 レトロスペクティブな研究によると.子宮の異常が治療されていない女性が次の妊娠をする場合.流産や早産の割合が有意に高くなることが分かっています。 子宮頸管機能不全は.後期自然流産の重要な原因である[7-8]。
[【専門家の意見・推奨］
? 骨盤超音波検査は.子宮発育異常.子宮筋腫や子宮腺筋症の有無.骨盤内病変の有無を確認するために.早期RSA患者および1回以上の後期自然流産歴のあるすべての患者に推奨されます。 子宮の異常が疑われる場合は.子宮鏡検査.腹腔鏡検査.3次元超音波検査など.さらなる検査が必要です。
(iii) 患者の血栓症予備軍状態
臨床的な前血栓状態には.先天性のものと後天性のものがある。 (1) 先天性血栓症は.凝固・線溶に関連する遺伝子の変異.例えば第V因子や第II因子（トロンビン）遺伝子の変異.プロテインS欠損症などによって引き起こされます。 メタアナリシスにより.遅発性自然流産は第V因子および第II因子（凝固）遺伝子の変異やプロテインS欠乏による先天性血栓症と密接な関係があることが示されています[9-12]。 しかし.第V因子と第II因子（凝固）遺伝子の変異は漢民族ではまれである。 (2）後天性血栓促進状態とは.主に抗リン脂質症候群（APS）.後天性ホモシステイン血症など.血液の高凝固性状態を引き起こす様々な疾患を指します。 一般に.妊娠中の高凝固性により子宮胎盤部の血流が変化し.局所微小血栓.あるいは胎盤梗塞が形成され.胎盤組織への血液供給が減少して胚や胎児に虚血や低酸素症を起こし.最終的に胚・胎児不全による流産につながると考えられています。 残念ながら.血栓症予備軍の女性には明らかな臨床症状がなく.その血液学的検査についても明確な診断基準がない。
[【専門家の意見・推奨］
現在.プロトロンボ状態を検出するための一般的な検査としては.凝固関連検査［プロトロンビン時間（TT）.活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）.プロトロンビン時間（PT）.フィブリノーゲン.Dダイマー］.関連自己抗体［抗カルジオリピン抗体（ACA）.抗β2糖蛋白1（β2GP1）抗体.ループスアンチコグラクタントのLA］.ホモシステイン（以下.HCI）… Hcy）である。 また.プロテインC.プロテインS.因子Ⅻ.アンチトロンビンIII（AT-III）などの血栓症予備軍マーカーも.医療機関において検査が可能な場合には.検査することができます。
(iv) 遺伝的要因
1.カップルの染色体異常：RSAのカップルの2％から5％は.染色体転座.キメラ.欠失.逆位を含む少なくとも一つの染色体構造異常[2]を持っており.染色体バランス転座とロシュ転座が最も一般的です。 均衡型染色体転座の臨床的に正常な表現型を持つ人は.妊娠後の流産リスクが有意に高く.異常な子孫を残す可能性が高いことが分かっている[13]。 ホモ接合型ロシュ転座は理論上.正常な配偶子を作ることができませんが.非ホモ接合型ロシュ転座の生殖細胞は減数分裂後に6個の配偶子を作ることができ.受精後に1/6が正常核型.1/6がバランス転座保持者となります[14]。
2.胚性染色体異常：胚性染色体異常は.RSAの最も一般的な原因である。 国内外の文献によると.episodic early spontaneous abortでは約半数の胚に染色体異常が見られるが.流産回数が増えるにつれて胚の染色体異常の可能性は低くなるとされている。 また.流産の発症が早いほど.胚の染色体異常の発生率が高いことが報告されている[15]。
[【専門家の意見・推奨］
RSAの既往があるカップルは.RSAの確率を推測するために.末梢血の核型分析を受けて.数値的および構造的な染色体異常を調べ.異常の種類を調べることが推奨されます。また.遺伝カウンセリングも推奨されています。 可能であれば.その流産児の核型検査を行うことをお勧めします。
(v) 内分泌因子
RCOGガイドラインは.多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）が自然流産の発生率を高める可能性があることを示唆しています。PCOSがRSAを引き起こすメカニズムは完全に解明されていませんが.いくつかの研究は.そのような患者におけるRSAの存在は.インスリン抵抗性.高インスリン血症.高アンドロゲン血症と関連しているかもしれないと示唆しています［16］。しかし.米国生殖医学会は.PCOSがRSAを引き起こすかどうかはまだわからないとしています を論じる。 米国生殖医学会は.高プロラクチン血症は卵子の発育に影響を与え.RSAの発症につながる黄体機能不全を引き起こすことにより.RSAと関連すると考えています。
また.コントロールされていない糖尿病や甲状腺障害などの妊婦の内分泌疾患は.RSAと関連があるとされています。
[【専門家の意見・推奨］
一般的な検査としては.月経3日目のプロラクチン（PRL）.FSH.LH.エストロゲン.アンドロゲンなどの生殖ホルモン値.排卵後7～12日目のプロゲステロン値などがあります。 また.甲状腺機能.空腹時血糖の検査を行い.必要に応じてブドウ糖負荷試験を行う必要があります。
(vi) 感染性要因
菌血症やウイルス血症を起こすような重篤な感染症は.いずれも偶発的流産を引き起こす可能性があるが.生殖管の各種病原体による感染とTORCH感染やRSAとの間には.必ずしも因果関係はないものの.相関関係があるとされている。 細菌性膣炎は晩期流産や早産の高危険因子であるが.早期流産との関係は未だ不明である。
[【専門家の意見・推奨］
RSA患者におけるTORCHの定期的なスクリーニングは推奨されない。 晩期RSAの既往がある妊婦には.妊娠中の生殖器感染症の指標を定期的に検査することが推奨される。
(vii) 免疫学的因子
近年.生殖免疫学の研究により.RSAの原因の約半分は免疫機能障害に関係していることが分かってきました。 流産に至る免疫病理学的変化は要因によって様々であり.免疫性流産は自己免疫性RSAと同種免疫性RSAの2種類に分類されます。
1 自己免疫性RSAには.（1）組織非特異的自己抗体の産生：抗リン脂質抗体.抗核抗体.抗DNA抗体などが含まれます。 (2) 組織特異的な自己抗体の産生：抗精子抗体.抗甲状腺抗体など。
2.自己免疫性RSAには.(1)真性免疫疾患：ナチュラルキラー（NK）細胞の数・活性の増加.マクロファージの機能異常.樹状細胞の機能異常.補体系の異常などが含まれます。 (2）後天性免疫異常：閉鎖抗体の欠如.T・Bリンパ球の異常.ヘルパーTリンパ球（Th）/Th2サイトカインの異常などがあげられる。
APSは.ACA.LA.抗β2GP1抗体を含む抗リン脂質抗体（APL）の高濃度産生を特徴とする非炎症性自己免疫疾患で.動静脈血栓症.病的妊娠.血小板数減少などの臨床症状があります。 抗リン脂質抗体は.RSA患者の5％から20％で臨床的に検出され［1］.そのうち未治療例では.反復妊娠の生児率は10％に低下します［2］。 この他に.全身性エリテマトーデス（SLE）や関節リウマチ（RA）に続発する臨床的な自己免疫疾患として.二次性APSと呼ばれるものがあります。
甲状腺自己抗体陽性と流産の関係については.現在.両者の間に有意な相関関係があることを示すエビデンスに基づく医学的根拠が多数存在する。 ある研究では.RSA患者における甲状腺自己抗体の陽性率が有意に高いことがわかり.他の研究では.甲状腺自己抗体陽性の女性におけるRSA発症率が高いことが判明している［17-18］。
ホモ接合型RSAはまだ調査中であるため.しばしば「原因不明の再発性自然流産」（URSA）と呼ばれることがあります。 現在では.封じ込め抗体の不足とNK細胞の数および活性の異常がURSAと密接に関係していると考えられています。
[【専門家の意見・推奨］
(1) 早期RSA患者および妊娠10週以降の原因不明の胎児死亡が1回以上ある患者には.ACA.LA.抗β2GP1抗体を含む抗リン脂質抗体のスクリーニングを推奨し.診断基準は12週以上の間隔でLAまたはACAおよび抗β2GP1抗体価99%以上を2つ以上陽性とすることです。 APSと診断された患者は.SLEやRAなどの自己免疫疾患を除外するために.抗核抗体.抗二本鎖DNA抗体.抗乾酪症（SS）A抗体.抗SSB抗体などの検査も受ける必要があります。
(2) 抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体（TPOAb）.抗サイログロブリン抗体（TGAb）などの自己抗体のスクリーニングは.原因が不明なRSA患者に対して.その手段がある医療機関で行うことが推奨されます。 しかし.抗精子抗体.抗子宮内膜抗体.抗卵巣抗体とRSAの関係については.まだエビデンスに基づく医学的根拠が乏しく.定期的な検診は推奨されていません。
(3) 上記の非免疫因子と自己免疫疾患をすべて除外した上で.説明のつかないRSAは.自己免疫疾患との関連を検討する必要がある。 封じ込め抗体検査.末梢血中のNK細胞数及び／又は活性の検査が可能であれば実施すること。
(viii) その他の不利な要因
RSAは.有害な化学物質への過度の曝露.放射線への過度の曝露などの環境的要因.女性の精神的ストレス.負の抑圧.恐怖.悲しみなどの心理的要因など.他の多くの有害要因とも関連しています。 体内環境が変化し.その結果.胚の正常な発育に影響を与えることです。過度の肉体労働.喫煙.アルコール依存.コーヒーの飲みすぎ.薬物乱用などの悪習慣があります[1,3]。
[【専門家の意見・推奨］
臨床医は.上記の他の有害因子が妊娠に与える影響を無視してはならず.流産の病因を調べるスクリーニングの際に.これらの他の有害因子への曝露について患者に尋ね.次の妊娠ではこれらを避けるよう指導するよう注意すべきである。
患者さんによっては.同時に複数の原因因子が存在する場合もあるので.できるだけ包括的にすべての因子のスクリーニングを行うことが重要です。 RSAの患者さんに対して.すべての検査を組み合わせた場合の診断プロセスを図1に示す。
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治療法
(i) 解剖学的異常
1.頸椎の機能不全
子宮頸管閉鎖術は子宮頸管機能不全の治療の中心であり.妊娠34週以前の早産予防に有効である。 2,091人の患者の臨床データのメタアナリシスでは.早産のリスクのある単胎妊娠における子宮頸管クラージュは.妊娠損失率と新生児死亡率を減少させる可能性があると報告されています。子宮頸管クラージュの管理に関するACOGガイドラインでは.無痛頸管拡張が1回以上ある中期流産歴.陣痛入らず.胎盤剥離なし.過去の妊娠で無痛症によるもの 割礼を受けた子宮頸管拡張のある単胎妊娠は.妊娠13～14週に子宮頸管クラージュ（予防的子宮頸管クラージュとも呼ばれる）の対象となる [19].
[【専門家の意見・推奨］
子宮頸管機能不全のあるRSA患者には.妊娠13～14週での予防的子宮頸管クラージュが推奨される。
2.先天性子宮形成不全。
子宮異常の外科的治療が妊娠転帰を改善する効果について.関連する無作為化対照試験研究はありません。また.RCOGガイドラインは.RSA患者における再発流産を防ぐための縦割り子宮摘出の効果を裏付ける証拠は不十分であると結論付けています。
[【専門家の意見・推奨］
? 双角子宮や鞍形子宮のRSA患者では.子宮整形外科手術が可能であること.子宮縦隔が著しい場合には子宮鏡下縦隔切除術が可能であること.単角子宮の患者では.有効な外科矯正はなく.妊娠中のモニタリングを強化し.適時に合併症を発見し管理すべきことが勧告されています。
3.その他の子宮の病態
また.子宮癒着や粘膜下筋腫など.子宮腔の形態が変化して受精卵の着床や成長発育に不利な疾患も.RSAの要因のひとつとされています。
[【専門家の意見・推奨］
空洞性癒着があるRSA患者には.再癒着を防ぐために術後にIUD装着を伴う子宮鏡下癒着剥離.または子宮内膜増殖促進のためのエストロゲンや人工サイクルの周期的使用が推奨されます。 粘膜下筋腫の患者には妊娠前の子宮筋腫核出術が望ましく.より大きな間質性筋腫には子宮筋腫核出術を行うべき。
(ii) 血栓症になる前の状態
Crisらによる妊娠10週以降の原因不明の流産の女性を対象とした無作為化比較試験の研究では.低分子ヘパリンの抗凝固効果がアスピリンよりも有意に優れていることが示されました。 Manthaらによる5つの無作為化比較試験の系統的レビュー [20] では.RSA患者に低分子ヘパリンを投与すると.対照群と比較して生児出生リスク率が0.95～3.00となることが示されています。 RSAに対する低分子ヘパリンの使用により出生率が高くなる傾向があるにもかかわらず.血栓前状態の早期RSAの女性に対する低分子ヘパリンのルーチン適用が妊娠経過を改善することを示唆するエビデンスは十分ではありません。
[【専門家の意見・推奨］
(1)血栓症予備軍の治療は低分子ヘパリン単独またはアスピリンとの併用です。 低分子ヘパリンは通常.1日1～2回.5,000Uを皮下投与する。 通常.血液中のβhCG検査で妊娠が診断された妊娠初期に治療を開始し.胎児の発育を観察しながら.血栓促進状態に関連する異常指標が正常に戻れば.途中で治療を中止することが可能である。 必要であれば.妊娠中も投与を継続し.妊娠終了の24時間前に投与を中止することができる。 妊娠中の低分子ヘパリンの使用は.母体・胎児ともに高い安全性を有していますが.時に妊婦にアレルギー反応.出血.血小板数の減少.骨粗しょう症の発生などの副作用を引き起こすことがありますので.低分子ヘパリン使用中の副作用のモニタリングは重要なポイントです。
(2) アスピリンの胎児に対する安全性は現在検討中であり.妊娠前から推奨用量50～75mg/日で少量使用することが望ましい。 治療中は.血小板数.凝固機能.線溶指数のモニタリングに注意すること。
(3）上記の抗凝固療法に加え.後天性高ホモシステイン血症の方には葉酸とビタミンB12の補給が有効な場合があります。 APSの治療法については.「⑥免疫機能障害」に記載しています。
(iii) 染色体異常
核型分析により染色体再配列（例：染色体転座）が確認されたカップルは.今後の妊娠における染色体異常の発生率とカップルが利用できる臨床的選択肢に関する情報を提供するために.遺伝カウンセリングを受けるべきである。
[【専門家の意見・推奨］
ホモ接合型ロシュ転座の患者は理論上.正常な配偶子を産むことができないため.ホモ接合型ロシュ転座のキャリアは.流産の再発や奇形児の出産を避けるために避妊するか.生殖補助技術によって不妊問題を解決するためにドナー卵や精子の提供を受けることが推奨される。 常染色体平衡転座や非相同ロシュ転座の保因者は.正常な核型と保因者の子孫を出産する可能性が高い。 妊娠後は.出生前診断を行い.胎児に重度の染色体異常や奇形が認められる場合は.妊娠の中止を検討する必要がある。
(iv) 内分泌異常
米国生殖医学会によると.甲状腺機能亢進症（hyperthyroidism）.臨床甲状腺機能低下症（hypothyroidism）.不顕性甲状腺機能低下症（subhypothyroidism）などの内分泌異常や糖尿病の患者は.妊娠前および妊娠中に積極的に監視し治療すべきとされています。
[【専門家の意見・推奨］
(甲状腺機能亢進症：一般に.甲状腺機能亢進症の既往があるRSA患者は.その状態がコントロールされるまで妊娠しないことが推奨されています。 しかし.軽度の甲状腺機能亢進症の患者における妊娠中のプロピルチオウラシル（PTU）などの抗甲状腺剤の使用はより安全で.胎児の奇形発生率を高めることはないとされています。
(2) 甲状腺機能低下症：甲状腺機能低下症と診断されたRSA患者さんには.甲状腺ホルモン療法が必要です。 甲状腺機能が3ヶ月間正常に戻った時点で妊娠を検討し.妊娠中は甲状腺ホルモンを継続して服用することが推奨されています。
(3) 甲状腺機能低下症：甲状腺刺激ホルモン（TSH）を正常値に保つためにレボチロキシンナトリウムを適宜補充し.ヨウ素の補給が適切な場合もあります。
(4) 糖尿病：糖尿病と診断された患者には.血糖値がコントロールできるまで避妊し.妊娠予定日の3ヶ月前までは血糖値をできるだけ正常に保ち.妊娠予定日の3ヶ月前には血糖降下剤を中止してインスリン療法を優先するよう助言します。
(5）PCOS：PCOSがRSAの発症につながるかどうかは.まだ議論のあるところです。 メトホルミン治療がRSA患者における流産率を低下させることを支持する証拠はまだ不十分である。
(v) 感染症
生殖器感染症は遅発性RSAや早産と強く関連していることから，生殖器感染症の既往のある患者は，妊娠前に生殖器分泌物中の細菌性膣炎，マイコプラズマ，クラミジアのスクリーニングを定期的に行う必要がある．
[【専門家の意見・推奨］
性器感染症を有するRSA患者には.妊娠前に病原体の種類に応じた標的治療を行い.感染がコントロールされるまで妊娠を行わないこと.妊娠初期に全身性抗生物質の投与を可能な限り避けることが推奨されています。
(vi) 免疫機能障害
治療は.患者の免疫機能不全のタイプに合わせて行う必要があります。
1 自己免疫機能障害： (1) APS：定型 APS と診断するためには.妊娠 10 週未満の RSA が 3 回以上.妊娠 10 週以上の流産が 1 回以上.妊娠 34 週以前の胎盤不全が 1 回以上.などの臨床基準を少なくとも 1 つ満たしていること.および 12 週以上離れて 2 回以上連続して発生するなどの臨床検査基準を少なくとも 1 つ満たしていることが必要。 LA陽性.またはACAもしくは抗β2GP1抗体価99％以上[21]。1定型APSのRSA患者における妊娠経過のメタアナリシスでは.アスピリンとヘパリンによる治療は.2度目の妊娠をしたAPS女性の生児出生率を著しく高め.流産率を54％に減少させることが示された[22]。 一方.抗リン脂質抗体陽性のRSA患者において.グルココルチコイドおよびガンマグロブリン静注の使用は.再発流産のリスクを有意に減少させなかった。 中国リウマチ学会は.2011年の「抗リン脂質症候群の診断と治療に関するガイドライン」［23-24］において.原発性APSを有するRSA患者には抗凝固療法を行うべきであり.ホルモン療法や免疫抑制療法は推奨されないと述べています。
[【専門家の意見・推奨］
RSAの既往があり.妊娠10週以降の流産が1回以上ある患者には.妊娠の診断後.出産までヘパリン抗凝固療法5 000Uを1日2回皮下投与で中止できる；血栓症の既往がある患者には.血栓症対策として RSA患者においては.抗凝固療法は妊娠前に開始する必要があります。 また.妊婦は産後3ヶ月は血栓症のリスクが高いため.産後6～12週まで抗凝固療法を継続する必要があり.血栓症の既往がある人は産後にワルファリンに変更することもある[24]。
現在.一部の専門家は非定型産科APSの概念を提唱している：（i）APL陽性だが非定型の臨床症状を示すもの（例：妊娠10週未満の原因不明の流産が2回.連続しない原因不明の流産が3回以上）.（ii）APSの典型的な臨床症状を示すがAPLは断続的に陽性のもの.（iii）APL臨床指標が中高力陽性（99％以上）を満たさず.低力価のみを示すもの。 が陽性であった（95～99％）。 このような患者さんには抗凝固療法が必要でしょうか？ この点に関する研究では.非定型産科APSに対する低分子ヘパリンによる治療は.良好な妊娠経過を示すことが示されている[23-24]。 すなわち.治療中は胚の発育を注意深く観察し.APLを定期的に見直し.胚の発育が良好でAPLが3回連続して陰性の場合にのみ中止を検討する必要があります。
(2)抗核抗体が陽性であること。
SLEなどの自己免疫疾患の患者さんは.リウマチ専門医や産科医の指導を受けた上で.病気が寛解した適切な時期に妊娠することが必要です。
[【専門家の意見・推奨］
抗核抗体陽性のRSA患者には.プレドニゾン10-20mg/dによる副腎皮質ステロイド治療が推奨される。
(3)抗甲状腺抗体が陽性である。
甲状腺自己抗体の抗体価の上昇は.流産や早産などの妊娠合併症の発生と関連する可能性がありますが.それらに対する介入治療の証拠はほとんどありません。 したがって.中国では現在.甲状腺自己抗体陽性の妊婦に対して血清TSH値の定期的なモニタリングのみを行い.TSH値が上昇して妊娠の基準範囲を超えている場合にのみサイロキシン治療を行いますが.RSAの既往を持つ者については しかし.RSAの既往がある場合には.適切であれば.より積極的な管理計画を採用することができます。
[【専門家の意見・推奨］
甲状腺自己抗体陽性のRSA患者には.低用量サイロキシン治療を考慮することができる。 流産率を低下させるためのセレン含有製剤の使用を支持する十分な証拠がないため.適宜使用することができる。
2.自己免疫疾患
自己免疫疾患は.現在.防御抗体.すなわち閉鎖抗体の欠如とNK細胞数および活性の上昇の観点からよく研究されています。 これまでの研究で.リンパ球免疫療法（LIT）とガンマグロブリン静注により.同種免疫機能不全による流産患者の妊娠転帰を有意に改善する可能性が示唆されています。 しかし.LITとガンマグロブリン静注の両方の有効性については.まだ大きな議論の余地があります。 5つの無作為化対照試験（246例）のメタアナリシスでは.ガンマグロブリンの静脈内投与はRSA患者の生児率を増加させないことが示された（OR=0.98.95％CI 0.45-2.13）。
また.2011年のRCOGガイドラインでは.LITやガンマグロブリン静注などの免疫療法はRSA患者の生児率を有意に増加させないため.免疫療法はRSA患者に対してルーチンに推奨されないと結論づけています。
[【専門家の意見・推奨］
LITやガンマグロブリン静注療法はまだ議論の余地がありますが.早期RSAの予防・治療における免疫療法の有効性を示す臨床現場があります。 原因不明のRSAで.すべての確定的原因因子が除外され.自己免疫機能障害があると考えられる患者.特に閉鎖抗体陰性でNK細胞数および活性が上昇した患者には.LITや静注の投与が有効です。 ガンマグロブリンはまだ治療の選択肢として使用することができます。
3
妊娠後の経過観察・管理
RSAの既往がある患者さんの妊娠については.綿密なモニタリングと適切な管理が不可欠です。
(i) ホルモン値のモニタリング
妊娠初期にβhCG値が持続的に低い.あるいは倍率が低い.あるいは低下している場合は.流産の再発リスクが高いことが一般に知られており.プロゲステロン値が著しく低い場合も妊娠の予後が悪いことを示しています。
[【専門家の意見・推奨］
RSAの患者さんには.妊娠後.週に1〜2回のβhCG値の定期検査が推奨されます。 RSA患者におけるプロゲステロンサポートとプロゲスチン補給の必要性について.2013年のメタアナリシスでは.妊娠中の妊婦へのルーチンのプロゲステロン補給は全体の流産率を下げる効果はないが.RSA患者の妊娠中のプロゲステロン補給（4件のランダム化比較試験またはセミランダム化比較試験が含まれ.225名が対象）はRSAの発生率を著しく下げることが示唆されると結論付けられています[25]。 最近発表された無作為化二重盲検比較試験では.RSAの妊婦にプロゲステロンを塗布しても妊娠転帰は改善しないことが示唆された [26]。
(ii) 超音波
妊娠初期の超音波による胎児心拍のモニタリングは.RSAの診断にある程度の予測的価値を持つ。 受胎遅延を除外した後.妊娠7週目に卵黄嚢がなく.嚢の直径が20mmであれば予後不良.妊娠8週目に胎児の心音がない.または嚢が通常より小さい場合は流産の可能性が高いと判断されます。
[【専門家の意見・推奨］
最初の超音波検査は妊娠6～7週目に行うことをお勧めします。胚が安定し.胎児の心拍が確認できるようになるまで.1～2週間の定期的な間隔で繰り返し検査を行ってください。
(iii) その他
RSA患者における胎児の先天性異常の発生率は高く.遺伝カウンセリングを行う必要がある。 また.免疫性流産の既往がある患者は.妊娠後期に胎盤障害を起こす危険性があるため.注意深く観察し.適切な時期に妊娠を終了させる必要があります。
[【専門家の意見・推奨］
RSA患者は.妊娠12週以降に胎児先天性異常のスクリーニングを行い.必要に応じて出生前診断を行う必要があります。 免疫性流産の既往がある患者さんでは.妊娠38週で妊娠の中止を検討することがあります。