I. 再発性流産
1.自然流産
国内での定義は.妊娠28週未満.胎児の体重が1000g未満で妊娠を終了させ.流産人口の約15％を占め.ほとんどの自然流産は20-22週前に発生します。
2.習慣性流産である。
これは3回以上の自然流産を指し.発生率は0.5％～3％ですが.これは教科書的な定義であり.現在は「再発流産」という定義が一般的になってきています。
3.流産を繰り返している。
以前は3回以上の自然流産を指していましたが.現在はこの基準が2回以上に引き下げられています。 これは.3回と2回の反復流産の病因がその後の流産の可能性と似ていること.各流産の影響により患者が再び妊娠する可能性が低くなることが臨床観察からわかっており.国際的傾向として注目されています。 不妊症の患者は.流産を繰り返した後に不妊症になる危険性があり.このグループの患者には真剣に対処する必要があります。
疫学的統計によると.再発流産の発生率は約5％です。 現在.再発流産の病因は複雑で.より治りにくい不妊症と考えられています。 再発流産は.原発性（満期産の既往がないことを意味する）と続発性（満期産の既往がある後にその後発生する自然流産の再発）に分類されます。
4.生化学的妊娠。
血中絨毛性ゴナドトロピン（HCG）が上昇しているが.超音波検査で妊娠嚢が確認できない妊娠のことである。 生化学的妊娠と自然流産の定義は非常に難しいことがあります。例えば.患者さんが流産した場合.患者さんの絨毛組織が手に入らないので.生化学的妊娠なのか臨床妊娠なのか.あるいは子宮外妊娠なのか.ということが難しいのです。
生化学的妊娠が自然流産なのか.再発流産なのかについては.まだ議論があります。 しかし.生化学的妊娠を繰り返す患者さんには.やはり真剣に診断と治療を行う必要があります。 生化学的妊娠では.このごく初期の胚の損失で染色体異常が発生する可能性が高くなります。
II.不育症の原因と治療法
遺伝的異常.解剖学的異常.自己免疫異常.感染症.内分泌因子など.多くの病因があります。 今のところ.国際的には4割から5割が原因不明とされています。
1.胚性染色体異常。
流産した胚のうち46％が核型異常を有していたので.流産の半数は胚の染色体異常によるもので.そのうち53％が早期流産.36％が後期流産であった。 生化学的妊娠や初期胚喪失などの自然流産が早ければ早いほど.胚の染色体異常の可能性は高くなります。 胚の染色体異常には.数的異常と構造的異常があり.数的異常では染色体トリソミーが最も頻度が高い。
染色体が正常なカップルの場合.胎児に染色体異常があると.母親の出産時の年齢が高くなることに関連します。 染色体転座を含む構造的な染色体異常は.夫婦ともに珍しいことではなく.これらのカップルは.3世代で体外受精による胚の染色体異常のスクリーニングを受けることができます。 染色体異常は主に母親由来である（72％～81％）。 染色体異常のあるカップルは.再発流産の3,2％.流産しないカップルの0,2％を占めています。 カップルの染色体異常については.胚移植の前に遺伝子診断（PGD）と胚の染色体スクリーニング（PGS）が必要です。
不妊症で高齢の女性には.特に再発しやすい胚の染色体異常について.胚のスクリーニングが推奨されます。 女性の年齢は自然流産に影響を与えます。 自然流産の割合は22〜23歳の女性で高く.25〜30歳の女性で低くなります。 30歳を過ぎると胚の染色体異常の割合が増え.35歳の女性では35％.40歳の女性では50％に達します。 第2子が誕生した今.40代の女性の多くは.こうした自然流産の発生を心配する必要があります。
2.母体の内分泌障害
(1) 黄体機能不全
黄体機能不全は.妊娠に対するメコンの反応が悪くなり.妊娠した卵子の着床に影響を与えることがあります。 黄体機能不全の診断には.ゴールドスタンダードがありません。 かつては子宮内膜生検が用いられ.例えば分泌期の子宮内膜生検で.晩期増殖を示唆する病理所見は黄体機能不全と考えられるが.侵襲的な検査であるため.一般には行われていない。
最もよく使われる診断は.黄体形成ホルモンのピークから月経期までが13日以内であれば比較的短いというものです。 連続した2-3回の月経周期をモニターし.黄体期のプロゲステロンが10ng/mg未満であれば.黄体機能不全を示唆します。 黄体機能不全の原因として.卵胞の排卵が小さいことが挙げられますが.この場合.卵胞を成長させるために排卵促進剤が必要になります。
一方.排卵が順調で黄体機能不全の患者さんには.黄体機能を補う必要があります。 流産を繰り返す患者の何割かは黄体機能不全である。 黄体機能不全は.卵胞の発育を促進し.月経周期中の黄体形成ホルモンのピークを形成しやすくする薬物で治療することができます。 子宮内膜症の患者さんは.黄体形成ホルモンの分泌異常による卵胞の黄体化.あるいは小さな卵胞の早期排卵.最終的な卵胞の成熟と排卵のためのサポートが不十分であることが多く見られます。
また.黄体機能刺激療法を行うこともあります。これは.基礎体温が上昇（排卵）してから絨毛性ゴナドトロピンを投与するもので.各病院の剤形によって1000～5000Uが投与されます。 少量であれば隔日に.多量であれば3日おきに筋肉内投与することができる。 一方.黄体補充療法.すなわちプロゲステロンを排卵時から10〜14日間連日投与することも可能です。 メタアナリシスにより.黄体補充療法は再発流産に有効であることが示されています。
妊孕性温存によく使われるプロゲステロンとエストロゲンには免疫調節作用があり.体の免疫をTh1型からTh2型に移行させる閉じ込め因子の産生を誘導し.正常な妊娠を可能にすることができるのです。 プロゲステロンは.妊娠を維持するために非常に重要な物質です。 プロゲステロンも重要ですが.大量に投与してはいけません。10mg/dでは十分ではありませんが.40mg/dを超えないようにしてください。血中プロゲステロン値はパルス状に分泌され.非常に大きく変動するので.プロゲステロン値を妊娠進行の指標とすることはお勧めできません。
(2)多嚢胞性卵巣症候群
多嚢胞性卵巣症候群は.卵子の質と子宮内膜の耐性を低下させる。患者の56％は黄体形成ホルモンの分泌過多であり.第2減数分裂の早期完了と卵子の早期成熟につながる。
また.多嚢胞性卵巣症候群における高アンドロゲン血症や高インスリン血症は.いずれも妊娠に有害です。 治療は.体重コントロールと高インスリン血症に対するメトホルミンから始まります。 多嚢胞性卵巣症候群の患者さんの中には.抗リン脂質症候群を併発し.胎児の血液供給に有害な血栓症を引き起こし.流産しやすく.集中的な抗凝固療法が必要な方もいらっしゃいます。
(3)高プロラクチン血症
黄体機能不全や卵の質の低下.免疫因子を引き起こす可能性があります。 エストロゲン.プロゲステロン.プロラクチンはいずれも免疫調節作用があり.プロラクチンはヒト胎盤初期におけるHCGの分泌を低下させる。 治療にはブロモクリプタンが必要であり.プロラクチン値に応じて治療量を変える必要があります。 プロラクチン値が正常化した後は.本剤を中止せず.プロラクチンを正常範囲に保つために最低量を維持する必要があります。 プロラクチンのレベルが低すぎると.胎児の成長に悪影響を及ぼします。 ブロモクリプチンの妊娠中の使用については賛否両論あるが.中国医学会は高プロラクチン血症の患者に対して妊娠12週まで使用することを推奨している。
(4)甲状腺の病気
甲状腺が低いと流産することはよく知られていますが.その後の研究で.T3.T4が正常で流産した患者さんで抗甲状腺抗体が上昇していることが判明しています。 これらの抗体は.甲状腺の自己免疫.特にT細胞が活性化することによって引き起こされます。 甲状腺抗体は.甲状腺そのものに毒性がある。
抗甲状腺抗体が高く.甲状腺刺激ホルモンも正常値を超えている患者さん（潜在性甲状腺機能低下症）には.妊娠初期に甲状腺刺激ホルモン値が2，5以下になるように.オイゲノールを使用して妊娠中の甲状腺刺激ホルモン値をコントロールする必要があり.甲状腺刺激ホルモンが上昇しない高抗体は治療の必要がありません。
潜在性甲状腺機能低下症は流産の再発と関連し.妊娠後は甲状腺刺激ホルモン値のコントロールが必要であるというのが国際的なコンセンサスです。 一方.不顕性甲状腺機能亢進症は治療の必要がなく.不顕性糖尿病や十分にコントロールされている糖尿病は流産の再発を招かない。
3.母体生殖器異常。
(1) 母体の子宮の異常
自然流産の15-20%は母体の子宮奇形と関連しています。 子宮の奇形には.一角獣型.二角獣型.二重子宮などがあります。 縦隔子宮は再発流産と関連するが.完全縦隔子宮は関連しない。 流産を繰り返し.縦隔が不完全な場合は縦隔切除術が必要となり.満期産の割合が著しく高くなります。
(2)子宮の癒着
子宮の癒着は.再発流産の軽微な原因です。 主に掻爬による連続した再発流産が原因です。 自然流産が1回しかない女性に子宮鏡検査を行うと.30％の患者に子宮奇形や子宮癒着などの子宮の問題があることが判明するので.流産を繰り返す女性にはお勧めします。
(3)頸椎の機能不全
晩期流産や早産の原因となる。 既往歴がある場合は.妊娠後に子宮頸管閉鎖術を行い.出産前に外科的に抜糸する必要があります。 現在.より一般的に行われているのは.妊娠後の子宮頸管クラージュです。 婦人科検診で子宮口開放.子宮頸管の短縮.内径の拡張が認められた場合.緊急輪状結紮術が必要です。
(4)子宮筋腫
再発流産との関係については.現時点では不明です。
4.免疫機能の異常
(i) 抗リン脂質症候群
抗リン脂質抗体は胎盤合胞体の絨毛層の形成を阻害し.メコニー血管障害.血栓症を引き起こし.炎症反応を引き起こします。 これらの抗体は.外胚葉の損傷などの組織障害を引き起こし.表面的な付着につながることがあります。 血管内皮が損傷し.血栓症になる。
治療内容は以下の通りです。
(1)ヘパリン
ヘパリンはβ2糖蛋白と抗リン脂質抗体の結合を阻害し.傷ついた絨毛膜を修復し.抗リン脂質抗体によるエクステロイド補体の活性化を阻害するため.ヘパリンと低分子ヘパリンのいずれかを使用することができます。 低分子ヘパリンは血小板の減少を誘導しにくく.骨粗鬆症の発症を抑制するため.ヘパリンよりも広く使用されています。
(2)アスピリン
血小板凝集抑制.IL-3上昇.絨毛膜の増殖・浸食促進。 アスピリンは抗血栓作用だけでなく.免疫調節作用も持っています。 アスピリンは一般に1日100mg以下.通常1日75mgと比較的少量で使用され.1日200mgを超えないアスピリンには胎児への催奇形作用はないとされています。 アスピリン服用時は.胃出血を誘発する可能性があるため.酸性の飲料を一緒に摂らないこと。
(3) プレドニゾン
免疫抑制効果。 ただし.1日10mgを超えない範囲で少量ずつ使用することを強調する必要があります。
(4)免疫グロブリン。
過去には.輸血や白血球輸液で流産の再発を治療できることがわかったため.抗リン脂質症候群の患者さんや.特に抗体能の高い患者さんに免疫グロブリンを使用することが多くなっています。
(5)ヒドロキシクロロキンなど
(ii) 自己免疫異常
妊娠は一種の半自己移植に例えることができる。 父親の抗原部分は母親にとって抗原であり.母親の拒否反応を誘発しやすい。 なぜ.ほとんどの女性が満期出産できるのでしょうか？ 母体が胎児への攻撃を防ぐために.防御抗体（因子）を産生するからです。
再発流産では.抗体を介するもの.Th細胞を介するもの.NK細胞を介するものなど.多くの免疫機構が存在します。 Th2型サイトカインが優位な場合.妊娠は正期に向かって進行する。NK細胞活性の低下は.妊娠を保護する効果がある。 流産した女性のメコン組織でNK細胞活性が著しく上昇していることを発見した学者もいますが.現在はメコンのNK細胞を反映しない血中NK細胞を測定しており.血中NK細胞と自然流産の関連性を示す研究もあり.その解明が必要となっています。
(iii) 免疫療法。
アメリカから導入され.初期の研究では.患者に白血球輸血を行うと.再発流産が治療されることがわかった。 アメリカで行われた二重盲検無作為化比較試験では.患者さんの一部に夫のリンパ球を.一部にプラセボを投与しました。 両群間で満期産の割合に統計的な差はなく.後のメタ分析では.免疫療法は原発性再発流産（満期産の経歴がない場合）に有効で.二次再発流産には免疫グロブリンがより推奨されるとされています。
免疫療法は現在.クローズド抗体について非常に多くの議論があります。 免疫療法は体内のサイトカインを活性化し.特にTh2型サイトカインの活性化をもたらすと考えており.免疫療法後の患者さんのサイトカインの変化をより重視しています。 体外受精で着床失敗を繰り返した患者さんにも成功例がありますが.この点についてはさらに検討する必要があり.確かに議論の余地は大きいです。
5.エンボリズムが発生しやすい
様々な凝固機構が障害され.血栓が形成されやすくなる症候群群を指します。 例えば.深部静脈血栓症や肺塞栓症などです。 遺伝性血栓症には.第V因子の異常.凝固因子の異常（プロテインC.プロテインS.抗凝固因子欠損症）などがあります。 遺伝性の血栓症は.正常な凝固系を阻害する可能性があります。 妊娠中は高凝固性状態であり.血栓症の素因がある場合.妊娠によって血栓ができやすくなり.胎児の発育に影響を与える可能性があります。 メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素MTHFR遺伝子多型と酵素活性の検査が推奨される。
この酵素の活性が低下すると.ホモシステインが大量に蓄積され.内皮障害を引き起こす可能性があります。 また.システイン機能の低下はメチル化不足を引き起こし.胚発生時にDNA合成の障害や染色体異常を引き起こし.胚死亡や流産に至ることもある。 そのため.妊婦の場合は.ビタミンB6を1日6mg以上.葉酸を1日0,4～1mg.VB12を1日0,025mgと.大量のビタミンB群が必要となるのです。
また.MTHFR変異を併発してシステインが上昇している患者さんの中には.妊娠前にマルチビタミンを摂取してシステインを正常値まで下げてから妊娠し.妊娠中は出産までホモシステイン.葉酸.VB12値の検査を継続する人もいることが分かっています。 生体の凝固は.内因性.外因性チャネル.さらに線溶系と複雑であり.総合的に考える必要がある。
6.その他の要因
流産の再発には.乏精子症や精子奇形など.男性の精液の異常をはじめ.さまざまな要因が関わっています。 精子の異常が胚のDNA断片化を起こしやすいことを示す研究もあるが.これについてはまだ結論が出ていない。 喫煙.アルコール.ストレスも自然流産と強く関連しています。
当センターの調査では.痩せている患者さんほどうつ病になりやすく.また.識字率の低さもうつ病のレベルと正の相関があることが分かっています。 海外のあまり厳密でないランダム化比較研究では.近くに住んでいて.あまり治療をせずに妊娠後2ヶ月に1回検診に来た妊婦の正期産率が70％以上だったので.メンタルな要因が流産の再発に大きな影響を与える可能性があるのです。