C型慢性肝炎の標的治療薬開発の成功は明らかです。2014年前半に欧州で3種類の新しい直接抗ウイルス薬（DAA）が発売され.それを受けて欧州肝臓病学会（EASL）はC型肝炎の新しいガイドラインを発表しました。 DAAが登場する以前は.ペグインターフェロンPeg-IFNとリバビリン（RBV）の併用が間接的な抗ウイルス剤としてCHC治療の標準レジメンとして長い間使用されてきました。
DAAがC型肝炎ウイルス（HCV）のタンパク質を直接標的とするのに対し.一部は非構造体であるため.承認済みまたは承認が期待される薬剤は以下の通りです。
ソホスブビル（SOF）：HCV RNA依存性RNAポリメラーゼ核酸アナログの阻害剤で.汎遺伝的抗ウイルス剤として初めて承認され.C型肝炎治療の「スーパーボム」と称されています。
Simeprevir（SMV）：第2世代の非構造タンパク質（NS）3/4A阻害剤で.HCVジェノタイピング（GT）Iおよび4のHCV感染症の治療に使用されます。 多型はGT1a感染症に多く.この感染症はin vitroでSMVに耐性を示すため.応答性が低下する。 GT1型HCV感染者については.Q80Kのスクリーニングを行い.存在する場合は他の薬剤を検討することが推奨されます。
(iii) ダクラタスビル（DCV）：NS5A阻害剤で.GTI.GT2.GT3のHCV感染症に有効で.インターフェロンフリー（IFN）レジメンで使用される可能性が高いです。
I. CHC治療レジメンの選択
2014年EASLガイドラインでは.DAAに関する現在の臨床試験のデータに基づき.原発性および治療性CHCのすべての患者に対して.IFN/RBVベースのレジメンとIFNフリーレジメンの大きく2つのカテゴリーに分けて.幅広い治療選択肢を提示しています。 レジメンの選択は.HCVのジェノタイピング／サブタイプ.肝線維化の程度.過去の治療効果.DAAに関連するアミノ酸多型の有無などに基づいて行われます。 さらに.IFNやRBVの耐性・非耐性もレジメン選択において考慮すべき要素です。
GT1.4：一般的にGTIと4は難燃性CHCで.GTIタイプは中国ではサブタイプ1bが多く.GT4タイプはエジプトなどアラブ諸国でよく見られる。 6つの治療法があります（表1）。最初の3つはIFN/RBVをベースに.それぞれSOF.SMV.DCVの3剤併用.残りの3つはIFNフリーレジメン.すなわち2種類のDAAを併用し.RBV治療を行うか行わないか.です。 経済的な問題を考慮しなければ.最も効果的な二相性レジメンはPeg-IFNα＋RBV＋SOFであり.IFNフリーレジメンの中で最も魅力的なのはSOF＋SMVまたはDCV（RBVとの併用または非併用）であろう。
(1) レジメン1：Peg-IFNα＋RBV（体重75kg未満の患者には1000mg/日.75kg以上の患者には1200mg/日を投与.RBVの投与量はすべてのレジメンで一定で繰り返さない）＋SOF（400mg/日）併用.12週間。 一次治療患者の持続的奏効率（SVR）は89％で.サブタイプlaが92％.サブタイプIbが82％.4型が96％であり.肝硬変のない患者のSVRは肝硬変のある患者より有意に高かった（92％対80％）。 このレジメンはIFN+RBVベースのレジメンとして推奨されていますが.原発性非応答性または再発性のGTlb CHC患者に対する治療法として.医学的根拠に基づくエビデンスはありません。
(2) オプション2：Peg-IFNα＋RBV＋SMV（150mg/日）療法。 GTIタイプの原発および治療済みの再発患者において.SMV3剤併用療法は標準レジメン単独療法よりも有意に有効であることが研究で示されています。
しかし.この治療法の適用にはいくつかの注意点があります。
(i) ベースライン時にダイレクトシークエンス法で検出されたNS3プロテアーゼ配列Q80K置換が陽性のGTlaサブタイプのCHC患者にはこの併用レジメンを投与しなかった。この試験で.GTlbサブタイプのCHC患者のSVRが85％.GTIaサブタイプのQ80K置換陰性で84％.陽性では58％しかなかったのに対し.GT4タイプの一次治療患者では89％であり.このことは.この組み合わせの治療が行われていることを示している パーセントとなりました。
(ii) ベースラインの線維化の程度がSVRに大きく影響した。肝生検スコアリングシステム（METAVIR）で線維化（F）グレード0〜2の患者では84％.グレードF3では73％.グレードF4ではわずか60％であった。
(iii) 全例に最初の12週間は3剤併用療法を実施し.GTI初回治療者および再発患者（肝線維化を含む）は24週間までPeg-IFNα+RBVを継続し.GTI前回部分奏効者または非奏効者（肝線維化を含む）およびGT4患者は48週までPeg-IFNα+RBVを必要としました。 本試験では.サブタイプIbの再発患者の再治療SVRは70％.サブタイプLaのQ80K置換陰性患者では78％.陽性患者では47％にとどまり.再治療SVRは部分奏効例で69,7％.非奏効例で43,6％.GT4患者では.再発患者のSVRが86％.部分奏効例が100％.非奏効例が75％であることが示された。 は75％であった。
治療中のHCV RNA量をモニタリングしながら治療レジメンを調整し.4.12.24週目にHCV RNA量が25 IU/ml以上であれば直ちに治療を中止すること。
(3) レジメン3：Peg-IFNα＋RBV＋DCV（60mg/日）.24週間投与。 このレジメンはGT4およびサブタイプ1bの患者にのみ使用されます。 サブタイプlaについてはエビデンスがありません。 このレジメンは.プライマリーGT4で100％.サブタイプ1bで87％のSVRを示したのに対し.laの患者では58％でした。 全例に最初の12週間は3剤併用療法を行い.4週目にHCV RNAが25 IU/ml以上.10週目にHCV RNAが検出された患者には24週目まで3剤併用療法を継続しました。
IFNがない場合はSOFとSMVまたはDCVの併用が望ましいレジメンで.RBVと併用するかどうかは.患者の前治療反応（再発.部分反応.無反応）によります。
(4）レジメン4：SOF（400mg/日）とSMV（150mg/日）の併用投与.12週間。 本試験では.このレジメンを用いて.前治療歴のないF0-F1患者（RBVの有無を問わず）のSVRが96％.93％.前治療歴のないF3-F4患者（RBVの有無を問わず）のSVRが100％となり.RBVの追加によりF3-F4原発患者のSVRは100％となりました。 RBVの差も統計的に有意ではなかった。GTlaサブタイプの患者は.このレジメンを使用する場合.Q80Kが陽性であるかどうかを検査する必要がある。
(5）レジメン5：SOF（400mg/日）とDCV（60mg/日）の併用投与を.初回投与患者には12週間.再投与患者には24週間実施する。 に.遺伝子のサブタイプ間に有意差は認められなかった（la/1b）。 後者（非奏功者と肝硬変）では.24週間の治療でSVRがそれぞれ100％と95％（RBVの有無にかかわらず）であったことから.ガイドラインでは.前治療に反応しなかった患者（肝線維化の有無にかかわらず）にRBVを追加することを依然として推奨しています。
(6) 選択肢6：SMVまたはDCVがない場合.SOF（400mg/日）とRBVを24週間併用することは.IFNフリーレジメンの次善の策であり.選択肢の一つである。 SVRは.12週間投与されたGTIタイプのプライマリー患者で68％.治療患者で10％にとどまりました。
2.GT2.3.5.6：残りのGTタイプ（2.3.5.6）は.GT1.4よりも治療効果が高く.標準レジメンでDAAがない場合でも許容範囲内です。 GT2型.特に肝硬変のない患者さんでは.IFNフリーレジメンで高いSVRを達成することが可能です。
(1) GT2 CHC患者に対する最も推奨されるレジメンはIFN-freeレジメン：SOF（400mg/日）とRBVの併用で12週間.特に肝線維化した患者には16週間または20週間の延長コースが推奨されます。
初回治療時のSVRは12週で95％.肝線維化がない患者さんでは97％まで上昇し.肝線維化がある患者さんでは16週まで延長するとSVRが60％から93％まで上昇することが研究で示されています。 しかし.これまでの標準レジメンが無効であった患者.特に肝線維症の患者において.SOFをRBVと併用し16週間継続した場合のSVRは73％です。 したがって.12週間のPeg-IFNα＋RBV＋SOF治療により.96％のSVRが得られると推奨されています。
(2) GT3：GT2.GT3ともに比較的有効なタイプの治療法と考えられていますが.GT3の患者さんはGT2に比べて比較的予後が悪いとされています。 したがって.最も推奨される治療法はIFNベースの3剤併用療法（ホモ接合体1/4型に対する主要推奨レジメン）であり.そのSVRは90％.肝硬変がある場合でも83％という高いSVRが期待できます。 二次的に推奨されるレジメンは.GT2に対するIFN-freeレジメンと同じですが.24週間まで有効性が延長されています。SOFとRBVを24週間併用することにより.原発性肝線維症のない患者で94％.原発性肝線維症のある患者で92％.治療性肝線維症の患者で87％.治療性肝線維症の患者で60％のSVRが達成されます。 IFNフリーレジメンを用いたGT3では.GT2と同じ結果を得るためには.より長い治療コースが必要であることは明らかです。
RBVによる貧血のある患者には.SOF（400mg/日）とDCV（60mg/日）の併用によるIFNフリーレジメンを.初回患者には12週間.リピート患者には24週間行うことが推奨されています。 DCVは.in vitroおよびin vivo試験のいずれにおいても.ジェノタイプ3のCHCに有効であり.これらのレジメンで治療した一次治療患者におけるSVRは89％であることが示されています。
(3) GT5.6：GT5.6のCHC患者は中国南部や東南アジアに存在し.最適な治療レジメンは不明である。 NEUTRINO第III相試験では.SOFにPeg-IFNとRBVを併用投与したGT5 1例.GT6 6例がSVRを達成したが.症例数が少ないため推奨グレードはB1.不耐症患者については.IFNフリーレジメンはGT3と同じだが関連文献がないため推奨グレードはC2であった。
II.治療モニタリングとレジメン調整
治療期間中は.有効性のモニタリングが必要です。 12週間または24週間のいずれかの3剤併用療法を受けた患者は.ベースライン.4週間および12週間（または24週間）.治療終了後12週間または24週間にHCVRNAを検査すること.IFNフリーレジメンで治療した患者は.ベースライン.2（遵守評価）.4.12または24週間（治療終了）.治療終了後12または24週間.上記の評価時間全てにおいてHCVRNAを検査すること。 nodeは.HCV RNAレベルの検出下限が15 IU/ml未満のreal-time PCR法を使用する必要があります。
DAAとの併用療法の導入に伴い.ガイドラインでは中止の原則（futility）が追加されました。 これは.HCV RNAウイルスは.複製が速く.修正ポリメラーゼ活性がないため.ウイルスゲノムにウイルス変異体を生成し.治療前にはDAAに感受性のない一次変異体が.治療中にはウイルス学的破綻を起こした患者や非応答者にウイルス変異体が生じ.抗ウイルス効果が損なわれることに基づいています。 したがって.DAAでHCV RNAが速やかに抑制されない場合は.中止の原則を適用し.後続薬との交差耐性を回避するためにDAAを中止する必要があります。 この原則はすべての3剤併用療法に適用され.4.12.24週目にHCV RNAが25 IU/ml以上であれば中止すること。
Peg-IFNα+RBVによる治療を受けた患者は.各追跡訪問時に臨床的安全性を評価する必要があります。 IFNおよびRBVに関連する副作用（例：末梢血球減少）は.治療開始2週目と4週目.および4週間隔で評価する必要があります。SOFで治療した患者では腎機能を定期的にモニターし.SMVで治療した患者では発疹およびビリルビン上昇が発生する可能性があります。
個別対応
本論文における個別化治療は.代償性肝硬変患者.肝移植の適応患者（代償性肝硬変.肝細胞癌）.特殊な集団を対象としています。 注目すべきは
抗ウイルス剤の投与は.禁忌がなければ全例で行うべきであり.IFN-free レジメンが望ましい。
経験豊富な施設での綿密なモニタリングのもと.RBVとSOFを併用した治療がまず推奨される。
(iii) ヒト免疫不全ウイルス（HIV）又はB型肝炎ウイルス（HBV）と共にHCVに感染している場合.治療の適応はHCV単独感染と同じであり.治療レジメンはHIV又はHBVに感染していない場合と同じである。
血液透析患者及びヘモグロビン異常症患者は.RBV を用いた治療法から除外することが 望ましい。
IV.概要
中国ではDAAは使用できないが.GT1患者の一次治療にSMVを併用し.不耐性のGT1b患者にDCVを併用する2つの第III相臨床試験が実施され.後者は日本の悪性腫瘍試験で80％以上のSVRが得られている。 経口投与のDAAはCHC患者にとって大きな恩恵ですが.最近中国の患者に広く使用されるようになったのは.高価であることと抵抗性であることが障害となっています。 IL-28B優性遺伝子型と難治性1b亜型HCV遺伝子型の両患者は.標準レジメンで良好な治療成績を示し.再発した患者は標準以下の初期レジメン（RBVと併用しない.通常のIFNを用いる）で治療する傾向があります。 したがって.現在のCHCの治療はDAAsの併用を待つだけでなく.可能な限り標準化し.利用可能なツールでモニターする必要があり.将来的にDAAsの併用やIFNフリーレジメンで本当に治療する必要がある患者は.ほとんどが難治性のCHC患者である。