ラミブジン錠の使用方法 – キラースペシャリスト

承認日：2007年2月20日
改訂日：2013年6月20日
改訂日：2014年12月9日

ラミブジン錠の使用方法
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください

薬品名】錠剤］
一般名。
ラミブジン錠
商号
EPIVIRÒ
EPIVIRÒ (3TCÒ)
英語名：Lamivudine Tablets
羽生拼音：Lamifuding Pian
原材料名
原材料名
化学名：（2R，cis）-4-アミノ-1-［2-ヒドロキシメチル-5-（1，3-オキサチオラニル）］-1H-ピリミジン-2-オン
化学構造式。

分子式：C8H11N3O3S
分子量：229.26
物件紹介
本製品は.片面に「GX EJ7」と刻印されたグレーのダイヤモンド型フィルムコーティングのタブレットです。
効能・効果
本剤は.ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染した成人および小児の治療のために.他の抗レトロウイルス剤と併用して使用されます。
仕様
300mg
用法・用量］
患者の初期治療は.HIV感染症の治療に経験豊富な医師が行うべきである。
表皮水疱症は.食事と一緒に摂取することも.単独で摂取することも可能です。
確実に服用するために.錠剤は砕かずに丸ごと飲み込んでください。錠剤を飲み込むことができない患者は.ラミブジン内用液を服用するか.錠剤を砕いて少量の半固形の食物又は液体に加え.直ちにそれと一緒に服用することができる（［薬物動態］の項参照）。
成人.青年.小児（体重25kg以上）。
ラミブジンとして1日300mgを推奨するが.150mgを1日2回.300mgを1日1回の選択投与も可能である。 (300mg 錠は 1 日 1 回の投与にのみ適用される。
1日2回投与から1日1回投与に変更する場合は.1日2回投与の150mg錠の次の日の早朝に1日1回300mg錠を服用させること。 1日2回投与から夕方1回投与に変更する場合.150mg錠を朝1回.300mg錠を夕方に1回服用することができます。 1日1回から1日2回に変更する場合は.当日中に十分な治療量を服用し.朝.1回150mg錠を1日2回に変更する。
小児（生後3ヶ月から体重25kgまで）。
なお.処方箋による正確な投与量は不明であるため.体重の範囲に応じた投与が推奨される。子どもの年齢や体重に応じて.150mg錠とラミブジン内用液を選択することができます。
生後3ヶ月未満のお子様
この患者グループに対する特定の推奨用量を示唆するデータはほとんどない（[薬物動態]を参照）。

腎臓の障害。
中等度から重度の腎障害を有する患者では.ラミブジンのクリアランスが低下し.ラミブジンの血漿中濃度（AUC）が増加する。従って.クレアチニンクリアランスが50ml/minの患者には.下表に示す方法でラミブジンの投与量を減量すること。
投与量に関する推奨事項 – 成人.青年.体重25kgの小児。
クレアチニンクリアランス（ml/min）初回投与量維持量 30～< 50150mg（15ml） 150mg（15ml） 1日1回 15～< 30150mg（15ml） 100mg（10ml） 1日1回 5～< 15150mg（15ml） 50mg（5ml） 1日1回 550 未満 mg（5ml） 25mg（2.5ml） 1日1回

腎障害のある小児患者におけるラミブジンの使用に関する情報は十分ではありません。ラミブジンのクリアランスは小児と成人ではほぼ同じであることから.腎障害のある小児患者には同程度の割合で薬剤の投与量を減らしてください。
投与量に関する推奨事項 – 生後3ヶ月以上.体重25kg未満の小児。
クレアチニンクリアランス（ml/min）初回投与量維持量 30～<504 mg/kg 4 mg/kg 1日1回 15～<304 mg/kg 2.6 mg/kg 1日1回 5～<154 mg/kg 1.3 mg/kg 1日1回 51.3 mg/kg未満 0.7 mg/kg未満 1日1回
肝障害
中等度から重度の肝障害を有する患者のデータから.肝不全はラミブジンの薬物動態に有意な影響を与えないことが示唆されています。これらのデータから.中等度から重度の肝障害を有する患者においても.腎機能障害を伴わない限り.用量調節の必要はない。

副作用】について］
ラミブジン単独及び他の抗レトロウイルス薬との併用によるHIV疾患の治療中に.以下の事象が報告されています。これらの事象の中には.薬物関連なのか.原疾患の経過に起因するものなのかが不明なものもありました。
治療と関連する可能性のある有害事象を.身体系.臓器クラス.発生率別に以下に説明します。
副作用の分類は.従来.非常に多い（>1/10）.多い（>1/100, <1/10） .少ない（>1/1000, <1/100） .少ない（>1/10, <1/1,000） .非常に少ない（<1/10, 000）という表現が一般的でしたが.今回.この表現に統一しました。
血液・リンパ系症状
異常事態：好中球減少症（時に重篤）.貧血.血小板減少症
非常に稀な例/純粋な赤血球再生不良性貧血。

代謝・栄養障害
共通：高乳酸血症。
まれに/乳酸アシドーシス（[使用上の注意]を参照）。
体内脂肪の再分配・蓄積（［使用上の注意］参照）。この事象は.特定の抗レトロウイルス薬との併用など.様々な要因に影響されます。

神経系
共通：頭痛.不眠症
ごくまれに：末梢神経障害（ただし.治療との因果関係は不明）.感覚異常。

呼吸器.胸部.縦隔疾患
共通：咳.鼻の症状

消化管
一般的/吐き気.嘔吐.心窩部痛.下痢。
まれに：血清アミラーゼ上昇.膵炎の報告がある（ただし.治療との因果関係は不明）。

肝・胆道系
まれ：一過性の肝酵素（AST.ALT）の上昇。
まれに：肝炎

皮膚・皮下組織
共通：発疹.脱毛

筋肉.骨.関節組織
共通：関節痛.筋機能障害。
まれに：横紋筋融解症。

全身性疾患及び投与部位の各種反応
共通：疲労感.倦怠感.発熱。

ARV併用療法は.高トリグリセリド血症.高コレステロール血症.インスリン抵抗性.高血糖.高乳酸血症などの代謝異常を伴うことがある（［使用上の注意］を参照）。
重度の免疫不全を有するHIV感染者は.抗レトロウイルス薬（CART）による治療が開始されると.それ以外の場合は無症状または残存する日和見感染に対する炎症反応が増強されるリスクがある（［注意］を参照）。
特に.進行したHIV疾患および/または抗レトロウイルス剤併用療法（CART）に長期間曝露された患者において.骨壊死の症例報告があるが.その頻度は不明である（［使用上の注意］を参照）。
小児患者におけるラミブジンの1日1回投与を支持する安全性データベースは.HIV-1に感染した669人の小児被験者がアバカビルとラミブジンの1日1回または2回投与を受けたARROW試験（COL105677）から得られた（［臨床試験］の項を参照）。また.1日1回または2回投与された小児被験者では.成人と比較して.その他の安全性に関する懸念は認められなかった。
禁忌事項]。
表皮水疱症は.ラミブジンまたはラミブジン製剤の成分に対して過敏症が知られている患者には禁忌とされています。
注意事項]をご覧ください。
表皮水疱症Ò単独での治療は推奨されません。
エピビルを含む現在の抗レトロウイルス療法は.性的接触や血液を介した汚染を通じたHIV感染のリスクを防ぐことは示されていないことを患者に伝える必要があります。引き続き適切な予防を行うべきである。
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エピダビル® または他のARV療法を受けている患者は.日和見感染症やHIV感染の他の合併症を発症し続ける可能性があるため.HIV関連疾患の治療に経験豊富な医師が注意深く観察する必要があります。
腎障害：中等度から重度の腎障害のある患者では.クリアランスの減少によりラミブジンの血漿中濃度（AUC）が増加する。そのため.本剤の投与量を調整する必要がある（【用法・用量】参照）。
膵炎：表皮水疱症の治療を受けている患者において.膵炎が報告されています。しかし.これらの症例がARV療法によるものなのか.HIVの基礎疾患によるものなのかは不明です。膵炎の可能性を考慮し.本剤投与中に臨床症状や臨床検査値異常が発現した場合には.速やかに表皮水疱症の投与を中止すること。
乳酸アシドーシス／ステアトーシスを伴う重度の肝腫大
抗レトロウイルス剤ヌクレオシドアナログの単独投与または併用投与（ラミブジンを含む）で.致死例を含む乳酸アシドーシスおよび脂肪症を伴う重度の肝腫大が報告されています。その多くは女性であった。
乳酸アシドーシスを示唆する臨床的特徴としては.全身の衰弱.原因不明の食欲不振や突然の体重減少.消化器症状.呼吸器症状（呼吸困難や息切れ）などが挙げられます。
特に肝疾患の危険因子を持つ患者の服用には注意が必要である。肝炎の有無にかかわらず.乳酸アシドーシスを示唆する臨床・検査所見がある場合は.ラミブジンの投与を差し控える（有意なトランスアミナーゼ上昇がない場合でも.肝腫大.脂肪沈着を含む）。
ミトコンドリア機能障害：in vitro 及び in vivo の研究により.ヌクレオシド及びヌクレオシド類似化合物は.様々な程度のミトコンドリア障害を引き起こすことが示されています。ミトコンドリア機能障害は.子宮内および／または出生後にヌクレオシドアナログに曝露されたHIV陰性の乳児で報告されている。主な有害事象として.血液学的異常（貧血.好中球減少）.代謝異常（高乳酸血症.高脂血症）などが報告されています。これらの事象は通常.一過性のものです。遅発性の神経学的異常（過緊張.痙攣.行動異常）がいくつか報告されている。これらの神経学的異常が一過性なのか持続性なのかは不明である。ヌクレオシドおよびヌクレオシド類似化合物に胎内で曝露された小児（HIV陰性であっても）は.臨床的および実験室的にフォローアップし.関連する徴候や症状がある場合は.ミトコンドリア機能障害の可能性について十分に検討する必要があります。これらの知見は.HIVの垂直感染を防ぐために妊婦にARV療法を使用することに関する現在の国の勧告に影響を与えるものではありません。
脂質及び血糖値：抗レトロウイルス療法中は.脂質及び血糖値が上昇することがあります。疾病対策や生活習慣の改善も一因と思われます。脂質とグルコースの測定を検討する必要がある。脂質異常は.臨床の場で適切に管理する必要があります。
B型肝炎ウイルスに重複感染している患者：ラミブジンの臨床試験及び市販後の使用において.B型肝炎ウイルス（HBV）に慢性感染している患者の一部で.ラミブジンを中止すると臨床的にも臨床検査上も肝炎が再発するエビデンスが示されています。この状態は.肝疾患の減退した患者において.より深刻な有害事象を引き起こす可能性があります。HBV に重複感染している患者が Epidermolysis bullosaÒ を中止する場合.肝機能と HBV 複製のマーカーを定期的に監視することを考慮する必要があります。
免疫再構成炎症症候群：重度の免疫不全を有するHIV感染者が.抗レトロウイルス薬（CART）による治療を開始した際に.無症状または残存する日和見感染症に対して炎症反応を起こし.重症化する.あるいは症状が悪化することがあります。一般にこれらの反応は.ART治療が開始された最初の数週間から数ヶ月の間に観察されることがあります。例えば.サイトメガロウイルス網膜炎.全身性および局所性マイコバクテリア感染症.エルシニア肺炎（PCP）などが挙げられます。炎症症状が発生した場合は.直ちに評価し.必要であれば治療を行う必要があります。自己免疫疾患（バセドウ病.皮膚筋炎.ギラン・バレー症候群など）は.免疫再構成の文脈で報告されていますが.発症時期は不明で.治療後数ヶ月してから発症したり.時には非典型的な症状を呈したりすることもあるようです。
肝疾患：HIVと慢性B型肝炎の混合感染の治療にラミブジンを使用する場合.慢性B型肝炎治療のためのラミブジンに関する情報は.HerceptinÒ リーフレットに記載されています。
抗レトロウイルス薬の併用療法を受けているB型またはC型慢性肝炎の併発患者において.重篤で致死的な肝障害のリスクが増加することがあります。 B型またはC型肝炎の患者がARV併用療法を受けている場合.これらの医薬品の関連製品情報を参照してください。
HIVとHBVの混合感染患者においてラミブジンを中止する場合.ラミブジンの中止により肝炎が劇的に悪化することがあるので.定期的な肝機能検査とHBVの複製マーカーの監視を検討する必要があります。
既存の肝機能異常のある患者（慢性活動性肝炎を含む）は.抗レトロウイルス薬の併用療法中に肝機能異常の発生率が高まるため.地域の通常の医療水準に従って監視する必要があります。これらの患者で肝疾患の悪化が確認された場合は.治療の中断または中止を検討する必要があります。
骨壊死：骨壊死の症例は.特に進行したHIV疾患及び／又は抗レトロウイルス剤併用療法（CART）に長期間さらされた患者において報告されており.病因は一般に多因子性（コルチコステロイドの使用.アルコール摂取.重度の免疫抑制.高体重指数など）であると考えられています。患者さんには.関節の痛み.関節のこわばり.動作の困難さなどが生じた場合には.医療機関を受診するようお伝えください。
特別な患者グループ
子どもたち
臨床試験において.ラミブジン内用液と他のARV内用液を常時併用した小児は.錠剤を投与された小児に比べてウイルス抑制率が低く.ラミブジン血漿暴露量が少なく.ウイルス耐性の発現頻度が高かった（臨床試験および薬物動態の項を参照）。
HIV感染症治療におけるラミブジンと他の経口ARV製剤との併用は.治療上の有益性がウイルス学的抑制度の低さなどの潜在的リスクを上回る場合にのみ使用されるべきである。
判断.運転.認知への影響
ラミブジンの運転および機械操作への影響に関する研究は行われていない。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠中。
動物の生殖に関する研究では.ラミブジンの催奇形性は認められておらず.本剤は雄雌の生殖能力に影響を及ぼさないとされています。
Anti-Retroviral Drug Pregnancy Registryでは.11,000人の妊娠中および出産後の女性を対象にラミブジンを評価しました。 ARV Pregnancy Registryから得られたヒトのデータでは.ラミブジンによる重大な出生異常のリスクがバックグラウンドの発生率より高いことは示されなかった（【臨床試験】を参照）。しかし.妊婦を対象とした十分な対照試験は実施されておらず.妊娠中のラミブジン使用の安全性は確立されていません。
ヒトでの研究により.ラミブジンの胎盤通過性が確認されています。ラミブジンは.ベネフィットがリスクを上回る場合にのみ.妊娠中の使用を検討する必要があります。動物実験の結果は必ずしもヒトでの反応を予測するものではありませんが.ウサギの実験結果は.早期胚死亡の潜在的なリスクを示唆しています。
ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）に胎内および出生後に曝露された新生児および乳児において.ミトコンドリア機能障害によると思われる軽度の一過性の血清乳酸値上昇が報告されている。血清乳酸の一過性の上昇の臨床的意義は不明である。また.ごくまれに発達遅延.発作.その他の神経障害が報告されています。しかし.これらの事象と胎内あるいは出生後のNRTI曝露との因果関係は確立されていない。これらの結果は.HIVの垂直感染を防ぐために妊婦にARVsを使用することに関する現在の勧告に影響を与えるものではありません。
授乳中です。
経口ラミブジンは.血清と同濃度の薬剤を含む母乳を介して排泄される。ラミブジンとウイルスは母乳に移行する可能性があるので.エピダビルを服用している母親は乳児に母乳を与えないよう注意してください。 HIVの感染を防ぐために
HIVに感染した母親は.いかなる場合でも乳児に母乳を与えないように勧告されています。
ラミブジン150mg1日2回（ジドブジン300mg1日2回と併用）または300mg1日2回の複数回経口投与した試験において.ラミブジンは血清濃度と同程度の濃度（0.5～8.2μg/ml）でヒト乳汁中に分泌されました。ラミブジン150mgを複数回経口投与（ジドブジン300mg.ジクラジドまたはトリプタンと併用）した他の試験では.母乳中ラミブジン濃度／血漿中濃度比は0.6～3.3でした。乳児におけるラミブジンの血清濃度の中央値は18～28ng/mlでしたが.これらの試験の一つでは検出できませんでした（分析感度7ng/ml）。授乳中の乳児におけるラミブジン三リン酸（ラミブジンの活性代謝物）の細胞内濃度は測定されていないため.乳児における母親の薬物血清濃度の測定値の臨床的関連性は不明である。

小児用】について］
用法・用量】をご参照ください。
用法・用量】をご参照ください。
高齢者に使用する場合
成人の投与量については.[用法・用量]を参照してください。
薬物相互作用
ラミブジンは.低代謝.低血漿蛋白結合.ほぼ完全な腎クリアランスのため.他の薬剤との相互作用は考えにくい。
ジドブジンとラミブジンを併用した場合.ジドブジンのCmaxは
が中等度に上昇したが（28％），総曝露量（AUC）のレベルに大きな変化はなかった。ジドブジンはラミブジンの薬物動態に影響を与えなかった（薬物動態の項参照）。
ラミブジンと他の併用薬との相互作用の可能性を考慮する必要があり.特に有機カチオン輸送系（メペリジンなど）を主なクリアランス経路とし.腎臓で活発に分泌される薬物を考慮する必要があります。
他の薬剤（例：ラニチジン.シメチジン）はこのメカニズムによって部分的にしかクリアされず.ラミブジンとの相互作用は示されなかった。ジドブジンのようなヌクレオシド類似体（デソキシニバレノシンなど）は.このメカニズムでは除去されず.ラミブジンと相互作用する可能性は低いです。
メペリジン/スルファメトキサゾール160mg/800mgの併用により.メペリジン成分がラミブジンの曝露量を40％増加させるが.スルファメトキサゾール成分との相互作用はない。しかし.患者に腎機能障害がない限り.ラミブジンの投与量を調整する必要はない（［用法・用量］を参照）。ラミブジンはメペリジンまたはスルファメトキサゾールの薬物動態に影響を及ぼさない。併用が必要な場合は.臨床的に患者の状態を観察する必要があります。エルシニア肺炎（PCP）およびトキソプラズマ症の治療におけるラミブジンと高用量のコトリモキサゾールの相互作用は検討されていない。
ラミブジンの代謝にはCYP3Aは関与せず.この系で代謝される薬剤（例：プロテアーゼ阻害剤）との相互作用は起こりにくいと考えられる。
さらなる情報が得られるまでは.ラミブジンとガンシクロビルまたはホスホン酸塩の静脈内投与との併用は推奨されません。
ラミブジンとザルシタビンを併用した場合.ラミブジンは細胞内のザルシタビンのリン酸化を阻害する可能性があります。したがって.ラミブジンはザルシタビンとの併用は推奨されません。
エムトリシタビンとの併用により.ラミブジンはエムトリシタビンの細胞内リン酸化を阻害する可能性があります。また.ラミブジンとエムトリシタビンのウイルス耐性機構は.同じウイルス逆転写酵素遺伝子座の変異（M184V）を介しているため.併用すると効果が限定される可能性があります。したがって.ラミブジンとエムトリシタビンまたはエムトリシタビンを含む配合剤との併用は推奨されません。
過量投与】について］
急性期の動物実験では.ラミブジンを超高用量で投与しても.どの臓器にも毒性反応は見られなかった。ヒトにおけるラミブジンの急性過剰摂取の結果に関する研究はほとんどない。これまでのデータでは.患者さんは回復し.死亡例もありません。上記の過量投与例では.患者に特別な特徴や症状は見られなかった。
患者が過剰摂取した場合.監視し.必要であれば日常的な支持療法を行うべきである。ラミブジンは透析可能であるため.薬物過剰摂取の治療に血液透析が用いられることがあるが.この分野での研究は行われていない。
[臨床試験】を実施しました。］
HIV感染小児患者を対象に.アバカビルとラミブジンの1日1回投与と1日2回投与の無作為化多施設間比較試験を実施しました。3カ月から17歳までの小児患者1206名をARROW試験（COL105677）に登録し.体重に応じた投与量をWHO治療ガイドライン（HIV感染乳幼児・児童）に従って投与しました。抗レトロウイルス療法.2006年）。アバカビルとラミブジンを1日2回投与するレジメンを36週間投与した後.適格者669名を.1日2回投与レジメンを少なくとも96週間継続する群と1日1回投与レジメンに切り替える群に無作為に割り付けました。結果の概要は以下の表のとおりです。
ARROW試験におけるアバカビルとラミブジンの1日1回および2回投与レジメンの48週および96週の血漿中HIV-1 RNA量が80コピー/ml未満に基づくウイルス応答（観察的解析）。
1日2回
N (%) 1日1回
N (%) 0週目（36週以上投与後）の血漿中HIV-1 RNA量 <80 c/mL250/331 (76) 237/335 (71) リスク差（1日1回-2回） -4.8%（95% CI -11.5% to +1.9%, p=0.16 48週目の血漿中HIV-1 RNA量 <80 c/ml /リスク差（1日1回-1日2回） -1.6%（95% CI -8.4%～+5.2%） p=0.65 96 週血漿中 HIV-1 RNA 量 <80 c/mL234/326（72） 230/331（69）リスク差（1日1回-1日2回） -2.3%（95% CI -8.4%～+5.2%） p=0.65 96 週血漿中 HIV-1 RNA 量 <80c/mL234/326（72） 230/331（69）リスク差（1日1回-1日2回） -8% （95% CI -5.2%） p=108.0 1日2回投与） -2.3%（95% CI -9.3% to +4.7%），p=0.52
48週目（主要評価項目）と96週目（副次的評価項目）のHIV RNA<80c/mLとその他のすべての閾値（<200c/mL, <400c/mL, <1000c/mL）を指標として.事前に規定した非劣性基準値-12%に基づいてアバカビル/ラミブジンの一日一回の投与は.二日酔いのグループに劣らないことが確認されました。投与群。サブグループ解析による1日1回投与群と2回投与群の異質性の検定では.性別.年齢.無作為化時のウイルス量に有意な影響は認められませんでした。いずれの解析結果も非劣性を支持するものであった。
1日1回または1日2回投与の無作為化時点（第0週）では.いずれの時点でも.錠剤を投与された患者さんの方が内用液を投与された患者さんよりもウイルス量の抑制率が高いことがわかりました。これらの差はすべての年齢別試験群で認められ.錠剤と内用液の抑制率の差は96週目まで1日1回投与群で持続した。
ARROW試験における血漿中HIV RNA量が80copies/mLとなった被験者の割合：アバカビルおよびラミブジンの1日1回および2回投与レジメンの無作為化比較試験：製剤サブグループの分析結果
1日2回
血漿中HIV-1 RNA量 <80 c/mL：1日1回.n/N(%)
血漿中HIV-1 RNA量 <80 c/mL: n/N (%) 0週目
(治療開始 36 週間後) 随時投与の経口液剤投与法 14/26 (54) 15/30 (50) 236/305 (77) 222/305 (73) 96 週間を通しての全ての錠剤投与法随時投与の経口液剤投与法 13/26 (50) 17/30 (57) 221/300 (74) 213/301 (73) 96 週間を通しての全ての錠剤投与法随時汚染のない錠剤投与法 13/26 (50) 17/30 (57) 221/3100 (77) 221/305 (73) 46 週間通しての全ての錠剤投与法随時投与の錠剤投与法 300 (74) 213/301 (71)
遺伝子型耐性解析は.血漿中HIV-1 RNA>1000 copies/mlの検体について実施した。ラミブジン内用液と他のARV内用液を併用して投与された患者では.同量の錠剤投与を受けた患者よりも耐性例が多く検出された。これは.これらの患者で観察された抗ウイルス剤の抑制率の低さと一致しています。
ARV Pregnancy Registryには.妊娠中のラミブジン曝露による胎児生存の報告が11,000件以上寄せられています。このうち.4,200人が妊娠初期に.6,900人以上が妊娠中期・後期に被曝し.それぞれ135人.198人の先天性異常が報告されました。欠陥の発生率は.第一期の被爆者では3.2％（95％CI.2.6.3.7％）.第二期/終期の被爆者では2.8％（2.4.3.2％）であった。参照集団の妊婦の先天性異常の背景発生率は2.7％であった。抗レトロウイルス薬妊娠登録の情報では.ラミブジンによる重大な出生異常のリスクがバックグラウンドの発生率よりも高いことは示されませんでした。
薬理学と毒性学]。
薬理効果
Lamivudineは.HIVおよびHBVに対する阻害作用を有するヌクレオシド類似化合物である。ラミブジンは細胞内でラミブジン5′-三リン酸に代謝され.その主な作用機序はウイルスの逆転写の際の鎖状ターミネーターである。これらの三リン酸塩はin vitroでHIV-1およびHIV-2の複製を選択的に阻害し.zidovudine耐性HIVも阻害する。 In vitroの研究では.ラミブジンと他の抗レトロウイルス薬との拮抗作用は見つかっていません。
HIV-1のラミブジン耐性は.ウイルスの逆転写酵素（RT）の活性部位に隣接するアミノ酸のM184V変異によって発現する。 M184V変異体は.ラミブジンに対して低い感受性を示し.in vitroのアッセイでは低いウイルス複製能を示します。 In vitroの実験では.ジドブジン耐性のウイルスがラミブジンに耐性を示すと.再びジドブジンに感受性を示すことが示されているが.この知見の臨床的妥当性は確立していない。
M184V逆転写酵素に対する交差耐性は.抗レトロウイルス剤のヌクレオシド阻害剤に限定される。ジドブジンとスタブジンはラミブジン耐性HIV-1に対して抗ウイルス活性を維持している。アバカビルは，M184V変異体のみを含むラミブジン耐性HIV-1に対しても抗ウイルス活性を保持しており，デソキシメチルデオキシイノシンおよびザルシタビンに対する感受性がほぼ4倍になっているが，この知見の臨床的意義は不明である． In vitro 感受性測定法は標準化されておらず.測定結果は方法論的要因によって異なる。
In vitroのアッセイでは.ラミブジンは末梢血リンパ球.in vitroで樹立したリンパ球および単球-マクロファージ株.さまざまなタイプの骨髄前駆細胞に対して毒性が低いことが証明された。
臨床試験において.ラミブジンとジドブジンの同時投与は.HIV-1ウイルス量を減少させ.CD4細胞数を増加させた。臨床エンドポイントのデータから.ラミブジンはジドブジンとの併用.またはジドブジンを含むレジメンで使用した場合.疾患の進行および死亡のリスクを有意に減少させることが示唆されています。
ラミブジンを投与された患者では.ラミブジンに対するHIV分離株のin vitro感受性が低下していた。
臨床試験では.抗レトロウイルス療法を受けていない人にラミブジンとジドブジンを併用することで.ジドブジン耐性株の出現を遅らせることが示されています。
ラミブジンは.同じタイプのARV（ヌクレオシド系ARV）または異なるタイプのARV（プロテアーゼ阻害剤.非ヌクレオシド系ARV）との併用で広く使用されています。
ラミブジンと他のARV（アバカビル.ネビラピン／エピビリン.ジドブジン）との併用投与を受けた小児患者の臨床試験から.小児患者における耐性特性（ウイルス変異の種類や頻度を含む）は成人と同様であることが示唆されています。
臨床試験において.ラミブジン内用液と他の抗レトロウイルス剤内用液の併用投与を受けた小児では.錠剤投与を受けた小児に比べてウイルス耐性の発現頻度が高かった（［臨床試験］及び［薬物動態］を参照）。
ラミブジンを含む多剤併用抗ウイルス療法は.一次抗レトロウイルス療法を受けている患者とM184V変異ウイルスを保有する患者の両方に有効であることが示されている。
試験管内でのラミブジンに対するHIVの感受性と治療に対する臨床的反応性の関係については.今後さらに検討する必要があります。

毒性試験
ラミブジンの動物毒性試験において.高用量で重要な臓器毒性反応は見られなかった。最高用量レベルでは.肝臓および腎臓の機能パラメータに軽度の影響（肝臓重量の減少を伴う場合もある）が認められました。臨床的に重要な効果は.赤血球数の減少および好中球減少でした。
細菌試験において.ラミブジンは変異原性を示さなかった。しかし.多くのヌクレオシド類似物質と同様に.in vitro細胞遺伝学的アッセイおよびマウスリンパ腫アッセイでこの効果があることが示された。ラミブジンは.動物において.予想される臨床血漿濃度の40-50倍の血漿濃度で遺伝毒性を示さない。ラミブジンのin vitroにおける変異原性作用はin vivo試験で証明されていないため.一般に.ラミブジンは治療患者において遺伝毒性を示すリスクはないと考えられている。
ラットおよびマウスを用いた長期間の発がん性試験の結果.ラミブジンはヒトに関連する発がん性の可能性はないことが示されています。

[薬物動態］。
吸収する。
ラミブジンは消化管からの吸収がよく.成人における経口ラミブジンのバイオアベイラビリティは一般に80％～85％とされています。経口投与後.血清中最大濃度（Cmax）に達するまでの平均時間（tmax）は約 1 時間である。治療用量（すなわち4 mg/kg/日を12時間間隔で2回投与）において.Cmax
は1.5～1.9mg/mlであった。
ラミブジン150mg錠と300mg錠の比較では.AUC0-∞.Cmax.Cmaxともに有意差が認められた。
とTmax
ラミブジン150mg錠と300mg錠のAUC0-∞.Cmax.Tmaxは用量に応じた生物学的同等性が確認された。成人において.錠剤の投与は.AUC0-∞およびCmaxの点で.内服液と同等であった。
ラミブジンと食物との併用投与では.tmaxが
が延長され.Cmax
が低下した（47％低下）。ただし.ラミブジンの吸収には影響がない（AUCによる）。
ジドブジンとの併用により.ジドブジンの曝露量は13％増加し.血漿中ピーク濃度は28％増加した。患者の安全性に影響を与えないことを考慮し.投与量の調節は必要ありません。

大人と子供で吸収率に差が見られた。
配布しています。
ラミブジンの平均分布容積は1.3 l/kgであり.クリアランス半減期は5～7時間であった。ラミブジンの平均的な全身クリアランスは約0.32 l/h/kgで.主に腎臓の有機カチオン輸送系（> 70%）によりクリアランスされます。肝臓で代謝されるのはごく一部（10％未満）です。
ラミブジンは.治療用量範囲において線形な薬物動態を示し.血漿中の主要なタンパク質であるアルブミンとの結合率は低い（in vitro試験においてアルブミンとの結合率は16％～36％である）。
より少ないデータでは.ラミブジンは中枢神経系に入り.脳脊髄液（CSF）に達する可能性があることが示唆されています。ラミブジン経口投与後2～4時間の平均的なCSF/血清ラミブジン濃度比は約0.12であり.ラミブジンがCNSに入る正確な量や臨床効果との関係は不明である。

メタボリック
本剤の活性部分である細胞内ラミブジン三リン酸は.血漿中ラミブジン半減期（5-7時間）より長い半減期（16-19時間）を有する。健康成人60名を対象とした臨床試験において.定常状態における細胞内三リン酸の薬物動態は.AUC0-24およびCmaxにおいて.300mg錠1日1回と150mg錠1日2回の間で同等であった。
ラミブジンは.主に腎排泄により原型をとどめずクリアされます。生体内で代謝を必要とする薬剤は.ラミブジンの肝代謝が小さく（5～10％）.血漿蛋白への結合が低いため.相互作用の可能性はほとんどありません。

排泄する。

腎障害のある患者を対象とした研究により.ラミブジンのクリアランスは腎不全により影響を受けることが示されています。クレアチニンクリアランスが 50 ml/min 未満の患者については.推奨用量については [用法・用量] を参照してください。コトリモキサゾールの成分の一つであるメペリジンとの相互作用により.ラミブジンの曝露量は治療用量で40％増加する。このため.患者に腎障害がない限り.用量の調節は必要ない（［薬物相互作用］および［用法・用量］の項を参照）。腎障害のある患者には.コトリモキサゾールとラミブジンの併用を慎重に検討すること。

小児の薬物動態
ラミブジンの絶対的なバイオアベイラビリティ（約58％〜66％）は.12歳未満の小児患者ではより低く.より変動しやすい。小児において.血漿中ラミブジンのAUCおよびCmaxは.錠剤と他のARV内用液の併用投与後.内用液と他のARV内用液の併用投与後よりも高くなる。推奨用量のラミブジン溶液を経口投与した小児の血漿中ラミブジン曝露量は.成人に観察される値の範囲に達する可能性があります。推奨用量のラミブジン錠剤を投与された小児は.錠剤で投与される用量（mg/kg）が高く.錠剤のバイオアベイラビリティが高いため.経口液で投与された小児よりも血漿中のラミブジン曝露量が多い（［用法］を参照のこと）。小児における内用液及び錠剤の薬物動態試験において.1日1回投与後のAUC0-24は.1日の総投与量が同じであれば1日2回投与後と同じであることが確認されています。これらの違いから.体重25kg未満の生後3ヶ月未満の小児に対する推奨用量は.1回4mg/kg.1日2回となっています。この用量の平均AUCは約3800-5300ng.h/mlである。
生後1週間の新生児は.小児患者と比較して経口ラミブジンのクリアランスが減少するが.これはおそらく腎機能の未熟さと吸収の差に起因すると考えられる。したがって，成人や小児と同じ曝露量を得るためには，新生児に対する推奨用量は4 mg/kg/日である。糸球体濾過量の推定から.成人および小児の曝露量とほぼ同じにするには.生後6週間以上の小児に8 mg/kg/日の投与が推奨される。

妊娠中の薬物動態
妊娠後期の妊婦における経口ラミブジンの薬物動態は.妊娠していない成人と同様である。ヒトにおけるラミブジンの胎盤を介した受動輸送と一致して.出生時の乳児のラミブジンの血清濃度は.出産時の母体および臍帯の血清濃度と同程度である。

ストレージ
30℃以下で保存してください。
パッケージング
高密度ポリエチレン（HDPE）製の白色ボトルで.子供が簡単に開けられないキャップ付き。
1箱30錠入り。
[有効期限］。
36ヶ月。
標準
輸入医薬品登録基準 JX20030013
承認番号
輸入医薬品登録証番号
H20140461
メーカー

プロダクション
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エンタープライズ
業種：グラクソ・ウェルカム事業部
プロダクション
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所在地
住所：Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 ODJ, UK (英国)
パッケージ
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会社概要
会社名：グラクソ・スミスクライン・ファーマシューティカルズSA
パッケージ
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住所
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