治療エンドポイントは.抗ウイルス療法により持続的な免疫制御が達成された状態です。
B型慢性肝炎に対する抗ウイルス療法は.10年以上の歴史を経て.ウイルス学的効果（HBV DNA転換）の達成から.HBeAg陽性患者の血清学的転換.HBeAg陽性またはHBeAg陰性患者のHBsAg消失/血清学的転換まで.効果判定を行い.治療目標の改善を続けています。 治療目標の違いとその臨床的意義の理解に関する研究が進む中.HBeAg陽性・陰性患者を問わず.治療中にHBV DNA複製を抑制することが十分ではないことが分かってきました。 HBeAg陽性の患者では.治療中にどれだけ長くHBV DNA複製の抑制が達成されても.それがインターフェロン療法であってもヌクレオシド（NA）アナログ療法であっても.HBeAgの血清学的変換が得られなければ.大多数の患者は治療中止後にHBV DNA複製と疾患の再発を経験する。HBe抗原陰性患者では.治療中にウイルス応答のみがありHBsAgが低下しない場合 また.HBeAg陰性患者において.HBsAg値の低下を伴わない治療は.治療中止後の再発を招きます。 治療によりHBV DNAの複製が抑制されHBeAgセロコンバージョンが達成されたHBeAg陽性患者や.HBsAgが著しく低下したHBeAg陰性患者は.治療中止後も持続的なウイルス学的反応を示すことが多い。
B型慢性肝炎は.ウイルスの複製が身体の免疫反応を刺激し.肝細胞や組織に損傷を与えることで発症します。 したがって.B型慢性肝炎の治療においては.NAのように免疫反応を刺激するには不十分なウイルス複製の効果的な抑制によって肝組織へのダメージを軽減するか.あるいは.身体の免疫力が効果的にウイルス複製を抑制し.ウイルス感染肝細胞を排除して.肝組織のダメージを軽減し.病気の進行を遅らせるために十分な免疫刺激によって.肝臓のダメージを軽減するか.どちらかの方法を取ることになります。 治療を中止した後.体がウイルスの複製を制御し.ウイルスに感染した肝細胞を除去し続けることができるかどうかは.最終的には体のHBVに対する免疫制御にかかっています。 そのため.免疫コントロールの概念は発展してきました。患者が耐久性のある免疫コントロールを達成することは.治療停止後もウイルス複製を抑制し続け.肝疾患の進行を止めるか遅らせることができること.つまり.患者が薬剤を停止できること.治療のエンドポイントに到達することを意味します。2012年ESLAでは.薬剤停止後の耐久性のあるHBV DNAレベルおよびHBeAg血清の転換は満足できるものであると述べています。 と.治療中止後の持続的なHBsAg消失または血清学的変換を満足すべき治療エンドポイントとしています。 このように.治療エンドポイントとは.治療によって達成された状態.すなわち薬剤中止後のHBVの免疫制御状態であり.治療期間や単に時間単位で測定された治療経過ではない。 薬剤の説明書には治療期間が記載されていますが.あくまでも導入前の臨床試験で患者さんに有効性が得られるように設計された治療期間です。
治療エンドポイントと臨床予後。
B型慢性肝炎に対する抗ウイルス療法の目的は.ウイルスの複製を長期にわたって最大限に抑制することにより.肝臓の炎症を抑え.肝疾患の進行を遅らせたり止めたりし.最終的には肝不全.肝硬変およびその合併症.肝がんの発生を抑え.患者の生存期間を延長し.QOLを向上させることにあります。 これらの治療目標達成のためには.薬剤中止後のウイルス増殖抑制の持続という治療エンドポイントを満たしているかどうかが重要です。 治療後に臨床的なエンドポイントを達成することが.患者さんの長期的な良好な転帰につながることは.多くの臨床研究で実証されています。 治療によりHBeAg血清学的変化（満足な治療エンドポイント）が得られたHBeAg陽性のB型慢性肝炎患者では.治療中止後に86％の患者でウイルス複製の持続的抑制が得られ.時間の経過とともにHBsAgが消失する免疫制御患者も年々増加しています。 一方.治療中にHBeAgの血清学的な転換が得られなかった患者の96％が.治療中止後にHBVDNAのリバウンドを経験しました。 望ましいエンドポイント（HBsAg消失／セロコンバージョン）の達成は.患者さんにとってより好ましい臨床転帰につながる可能性がありますが.慢性HBV感染者を対象とした長期コホート研究の結果では.HBsAg消失のみが好ましい長期転帰の指標となることが示されました。 一方.別の研究結果では.肝硬変発症前にHBsAg消失が得られた慢性HBV感染症患者では.長期臨床追跡中の肝硬変.肝臓がん.HBV肝疾患関連疾患による死亡の発生率がゼロであった。 したがって.治療エンドポイントに到達すること（持続的な免疫コントロールの達成）こそが.B型慢性肝炎の抗ウイルス療法が求める治療目標なのです。
HBVのウイルス学的および血清学的指標と治療エンドポイントの判定。
2012年のEASLでは.HBeAg血清学的転換は満足な治療エンドポイント.HBsAg消失・血清学的転換は望ましい治療エンドポイントであるとされているが。 しかし.血清HBV DNAレベル.HBeAg血清学的変換およびHBsAg消失の関係は.臨床の場で十分に理解されるべきものです。 まず.治療中のHBV DNA量が陰性であることは.HBeAg血清学的変換とHBsAg消失の必要条件である。 HBV DNAが検出限界以下にならなければ.たとえHBeAgセロコンバージョンが起こったとしても.薬剤中止後にウイルス複製を永久に抑制することは困難である。第二に.HBeAgセロコンバージョンが本当にウイルスの免疫コントロールを反映しているかどうかに注意する必要がある。 臨床の現場では.HBV DNA濃度が高く.HBeAg濃度が低い患者さんがしばしば見られますが.これらの患者さんのHBeAg濃度の低さは.ウイルスの免疫クリアランスではなく.ウイルスの突然変異によるものである場合が多いのです。 治療前のHBV DNA量が多く.HBeAg量が少ない患者では.HBsAg量の減少なしにウイルス感染肝細胞のクリアランスと免疫制御を示すことは難しいが.治療によりHBV DNA陰性化とHBeAg血清学的変換も達成されている。 第三に.個々の患者にとってのHBsAgの消失の真の意義である。 HBsAg値は肝ccDNA値やウイルス感染肝細胞のクリアランスの程度と相関することが研究により明らかになっている。 したがって.HBsAgの消失は治療後の血清HBV DNA陰性とHBeAg血清転換に基づくべきであるが.臨床の現場ではHBsAgが消失してもHBeAg陽性の患者が少なからず存在し得るので.あくまでHBeAgとHBsAgとの連続パターンであると考えられる 消失の連続パターンには多少の違いがあり.臨床患者の大半はHBsAg消失の前にHBeAg血清学的変換を起こすが.少数の患者はHBsAg消失が先でHBeAg血清学的変換が後であることを観察している。 2009年EASLの慢性HBV感染の臨床的消失（HBsAg消失）は.HBsAgの消失または血清学的変換.HBV DNA検査ライン以下.ALT値正常と定義されています。 臨床の現場では.患者の治療前後のHBV DNA値.HBeAg値.HBsAg値の変化とその相関を.特に検査試薬の精度がもたらす誤差を考慮して.総合的に分析する必要があります。
免疫制御率向上のための治療延長の根拠。
治療エンドポイントとは.インターフェロン治療によりHBVの複製を効果的に阻害しつつ.ウイルス感染した肝細胞を一定レベルまで浄化した上で行われる薬物治療停止後に.治療によりHBVの免疫制御が達成された状態を指します。 しかし.患者さんの治療成績は.ウイルス.身体の免疫状態.インターフェロン治療中の免疫反応の強さ.薬剤の剤形など.さまざまな要因に影響されます。 これまでの研究で.血清中の遊離HBV粒子のクリアランス率.インターフェロン治療中の血液中からのウイルスクリアランスの半減期.ウイルス感染肝細胞のクリアランスの半減期.cccDNAのクリアランス率には個人差が大きいことが分かっています。 自然感染状態のB型慢性肝炎患者では.血中HBVクリアランスの半減期は.宿主の免疫状態.血中HBV濃度.HBeAgの状態によって決定されます。 HBeAg陽性のHBV感染者の血中半減期は4〜224分（平均46分）であり.HBeAg陰性者では中央値が2.5分であった。 一方.HBeAg陰性患者に対するpegylated interferon a-2bとlamivudine併用療法では.血中遊離ウイルスの半減期は2.4〜69.2時間.ウイルス感染細胞クリアランスの半減期は2.5〜75日.オランウータンの急性HBV肝炎からの回復ではHBV cccDNAの半減期が0.6〜8日でありました。 インターフェロン抗ウイルス療法では.インターフェロンの効果は免疫細胞表面のインターフェロン受容体の発現量とも相関しており.免疫細胞上のインターフェロン受容体の発現量は患者ごとに大きく異なっていたのです。 インターフェロンによる抗HBV療法では.免疫制御状態の達成は.ウイルスのクリアランス速度だけでなく.ウイルス感染細胞のクリアランス速度や程度にも依存するため.免疫制御の達成確率.免疫制御達成に要する時間.免疫制御状態の程度（HBeAg血清転換やHBsAg消失）はインターフェロン治療を受けたB型慢性肝炎患者の間で大きく異なっています。 つまり.免疫制御を達成するために長期の治療が必要な患者もいれば.より高い免疫制御の目標を追求するために.より長期の治療が必要な患者もいるということです。
延長治療の対象となる患者の選定と有効性の判定。
免疫制御とその実現は.3つのレベルで構成されています。
1) HBeAg陽性・陰性にかかわらず.持続的なウイルス反応があること。
2）HBeAg陽性患者における持続的なHBeAg血清学的転換の存在
3) 理想的な治療エンドポイントは.HBeAg陽性患者と陰性患者の両方におけるHBsAgの消失または血清学的転換である。
この3つのレベルのうち.大多数の患者さんにとって.HBeAgセロコンバージョン.ひいてはHBsAg消失／セロコンバージョンを臨床的に追求することが最も重要なのです。 数多くの研究により.長期間の治療により.HBeAg陽性のB型慢性肝炎患者のHBeAg血清転換率.HBeAg陰性の患者の持続的ウイルス応答率.およびHBsAg消失率が有意に増加することが示されています。 対照臨床試験では.治療の延長により持続的な免疫制御の割合が向上することが示されていますが.臨床現場では.持続的な免疫制御やより高いレベルの免疫制御を達成する可能性が高くなるように.患者に対して治療を個別化し.臨床現場で誰が治療の延長を必要とし.いつ治療を延長し.患者の中断の基準を特定することがより重要であると考えられます。インターフェロンによるB型慢性肝炎の治療に関する専門家勧告の選択的補足」（専門家勧告）では.エビデンスに基づく医学的根拠の統合に基づき.B型慢性肝炎患者に対する治療延長の可否について以下のように勧告しています。1）HBeAg陽性の患者については.投与24週目でHBsAg定量が1500IU/ml以下に低下すれば48週まで治療を継続すること。 48週目にHBeAg血清学的転換を経験し.HBsAg定量が250IU/ml未満まで著しく低下し続けた患者については.HBsAgクリアランスを達成するために治療コースを72週以上に延長できる。48週目にHBeAg血清学的転換を経験していない患者については72週まで延長を継続する。 2) HBeAg陰性患者において.インターフェロン治療開始24週目にHBsAg定量が1500～20000IU/mlに減少した場合.72週まで延長して治療を継続する。 治療開始48週時点で.HBsAg定量が10IU/mL未満で減少が続いている場合は.HBsAgクリアを目指して72週間以上治療を延長し.治療開始48週時点で.HBsAg >10 IU/mL であっても着実に減少している場合は.薬剤中止後のウイルス学的再発を抑えるために72週間以上の治療延長を継続することができます。
専門家による勧告は.患者の治療延長の可否を判断する際の基準を示しているが.B型慢性肝炎患者の治療については.以下の点に留意することがより重要である。
1) 治療エンドポイント達成の予測におけるHBV DNAの変化の役割は勧告に明記されていないが.治療中にHBV DNAが検出ライン以下になることは.持続的な免疫学的コントロールと治療エンドポイント達成の基本である。したがって.治療の早期にHBV DNAが検出ライン以下にならない患者は.速やかにレジメンを調整することが必要である。
(2) 24週目のHBsAgのレベルは.HBeAgへの血清学的変換の達成を予測するが.治療中の個々の患者としては.HBsAgレベルの低下の大きさが.ベースラインと比較してより重要であると思われる。 治療24週目に有意な減少がない場合.たとえHBsAg値が1500IU/ml以下であっても.持続的な免疫制御目標を達成することは困難である。
3）HBsAg値の変化を見ながら.HBeAg値がどの程度低下しているかを見る必要があり.治療24週時点でHBeAg値が低下していない.あるいは軽度の低下にとどまっている場合には.治療期間の延長だけでなく.治療方針の調整も必要である。 ペグインターフェロンa 2a単独で治療したB型慢性肝炎では.治療24週時点でHBeAgレベルがまだ100 PEIU/mlを超えている患者のうち.治療48週時点でHBeAgの血清学的変換が達成できたのはわずか4％だったという研究報告があります。
(4) HBeAg陽性のB型慢性肝炎患者については.治療中のHBsAgやHBeAg値の変化を観察しながら.治療前のHBeAg値がHBV DNA値とどの程度一致しているかを分析することも重要であり.HBV DNA値が高くてもHBeAg値が低い患者については.ある程度はHBeAg陰性患者として.HBsAgに重きを置いて治療しなければならない場合もあります。 のレベルです。
5) 72週間まで治療を延長するということは.72週間まで治療するということでもなく.治療期間はエンドポイントではなく.HBeAg血清学的転換またはHBsAg消失が起こるかどうかで判断されるべきです。 ペグインターフェロンa 2aの治療でHBeAg血清学的な転換がない場合.96％の患者が治療中止後1年でHBV DNAの再発を経験しました。
6）治療期間が延長された場合.有効性がプラトーに入ること.すなわち治療期間が延長されてもHBeAg値.特にHBsAg値のそれ以上の低下がないことに注意すること。 延長治療中にHBsAgまたはHBeAgのさらなる減少が見られない場合.治療開始時の24週間減少なしと同様の意味を持ち.それ以上の延長治療では有効性が向上しないことを意味する場合があります。
7) HBsAg消失は理想的な治療エンドポイントであるが.血清学的転換はHBsAg消失をより正確に反映するため.HBsAg血清学的転換をより追求すべきである。 B型急性肝炎の回復期では.抗HBsは通常HBsAg消失後2-3ヶ月で出現するため.HBsAgレベルが検出ライン以下になったとしても.血清学的転換がない限り.HBsAg消失が検出されたとは判定することは困難である。 “したがって.HBsAgの血清学的変換を達成するために.抗HBsの産生に焦点を当て追求し.HBsAg検出ラインの下で治療を継続することが重要である “と述べた。
概要
B型慢性肝炎に対する抗ウイルス療法のエンドポイントはHBVの免疫制御状態であり.患者さんの治療期間は治療エンドポイントに到達するまでの時間で決定されます。 患者さんの治療効果の判定は.HBV DNA.HBeAg値.HBsAg値の変化を総合的に分析し.HBV DNAが検出ライン以下に到達することが治療エンドポイントに到達できるかどうかの基準となり.HBeAg値.HBeAg値の低下が認められる患者さんについては 治療中にHBeAgとHBsAgの値が低下し続ける患者に対しては.治療コースを延長して徐々にHBeAg血清学的転換とHBsAg消失.さらにHBsAg血清学的転換を追求し.B型慢性肝炎患者の個別治療の最終目標に到達させる必要があります。