消化管間質腫瘍（GIST）は.まれなタイプの腫瘍ですが.消化管に発生する間葉系腫瘍の中で最も一般的な腫瘍でもあります。 この病気に関する最も古い知識は前世紀半ばにさかのぼりますが.本格的な研究の深化は1998年に始まりました。 その後.この病気をうまく治療できる低分子標的薬がセレンディピティ的に発見され.さらに大規模な開発・試験が行われるようになった。 そのため.本疾患の研究・治療は急ピッチで更新されており.米国総合がんネットワーク（NCCN）は本疾患の治療ガイドラインを少なくとも年2回更新しており.本疾患に関する研究論文の発表数はこの10年間で年々増加しています。
欧米諸国におけるGISTの統計的発生率に大きな地理的差異はなく.一方.中国におけるGISTの発生率は高くはありませんが.人口が多いこともあり.中国におけるGIST患者は少数派となっています。 中国におけるGISTの研究および注目度は.基本的に国際的な水準に達していると言うべきでしょう。 この比較的新しい概念の腫瘍に対して.知識をアップデートし.治療を標準化することは大きな意義があります。 そこで.2007年末にGISTの病理.医学.手術に関するコンセンサスオピニオンがChinese Journal of PathologyとChinese Journal of Oncologyに掲載され.執筆した専門家によって定期的に改訂が行われています。 このたびの国内コンセンサスの発表は.本疾患に対する臨床医の認識を高め.診断・管理の標準化を図ることに資するものです。
臨床的特徴
GISTの発症率は低く.欧米諸国では人口10万人あたり約1.4人.有病率は人口10万人あたり約12.9人で.中国では約3万人と予測されています。GISTは発症が遅く.患者の症状は非特異的である場合が多いです。 消化管出血が多く.腹部不快感や腹部腫瘤を呈するものもあります。 無症状または偶発的な所見がよく見られ.患者さんの約20％を占めると言われています。 この病気は消化管のどの部分にも発生しますが.最も多いのは胃（～50%）と小腸（～25%）です。 再発・転移は腹腔内に限局していることが多く.肝転移や腹腔内への播種性転移として現れる。 非常に進行した患者さんでも.肺転移や骨転移など腹腔外への転移はまれであり.リンパ節転移も同様です。
GISTの診断。
消化管腫瘍の通常の診断方法はGISTにも適用されますが.GISTの診断を確定させる手段は病理診断のみです。 しかし.GISTは粘膜下の消化管内腔壁の間葉系組織（粘膜上皮ではなく）に発生するため.診断を確定するための術前生検病理を得ることが困難な場合があります。 特に小腸GISTでは.脆い組織と豊富な血液供給により.生検時に腫瘍の出血や播種が起こりやすいため.ルーチンとして術前生検は必要ないとされているのです。
ネオアジュバント治療のために確定的な病理診断が必要な方には.移植や転移のリスクを最小限に抑え.確定率が高く.経皮的穿刺による生検より優れた超音波内視鏡吸引生検を選択することが可能です。 実際.胃GISTの患者さんの中には.粘膜潰瘍を併発しているため.診断確定のために胃カメラによる鉗子生検で腫瘍組織をうまく採取できる方もいます。また.直腸低位間葉系腫瘍は経肛門的大量穿刺で採取することが可能です。 私たち自身の経験から.これらの方法で生検できない患者さんに対しては.超音波ガイド下経皮穿刺の適切な部位を選択すれば.出血や針管の埋没のリスクは低く.実際にはかなり安全であることが分かっています。
GISTを良性・悪性に分類する明確な基準がないため.国際的に合意された分類は悪性化リスク（リスク）のみであり.リスク分類における2大要素の1つとして核分割数の重要性は明らかである。 標準化された詳細な病理報告書は.腫瘍の良性・悪性傾向について臨床医に最大限の情報を提供し.腫瘍の選択と治療計画に役立てることができます。 GISTの現在の病理報告書には.少なくとも腫瘍の大きさ.位置.核分裂像が含まれていなければならない。 核分裂像は.核分裂が最も集中している腫瘍細胞を選び.高倍率50視野の核分裂数の合計を蓄積する必要がある。 2002年にFletcherがGISTの悪性度リスクスケールを提唱して以来.腫瘍の大きさと核分裂の数がGISTの悪性度の指標として最も広く受け入れられ.使いやすく覚えやすいものであることに変わりはない。 しかし.米国での大量症例のレトロスペクティブな解析により.異なる部位のGISTの悪性度は.同じ腫瘍の大きさや核分裂の数では全く一致しないことがわかった。 そこで.GISTの発生部位を取り入れた新しいグレーディング基準が提案され.次第に臨床家に受け入れられ.以下のグレーディングスケールが採用された（Table 1）。
新しいグレーディングスケールは.多数の症例を対象としたレトロスペクティブな研究に基づいており.腫瘍の大きさと核分裂に加えて.腫瘍部位がGIST一次切除後の再発の独立した予測因子であることを示しています（小腸GIST後の再発率が最も高い）[6]。 さらに.明確な浸潤性増殖と再発転移の発生を伴うGISTは完全に悪性であり.リスクグレーディングの必要はない。 また.分子病理学センターを設置する病理科も増えており.分子病理学（腫瘍細胞のKIT遺伝子変異検査.PDGFRA遺伝子変異検査）が可能であれば実施すべきである。 あなたの病院に検査設備がなくても.北京.上海.広州にそれぞれ専門のセンターがあり.これらのセンターでは多くのサンプルを検査し.信頼できる結果を得ています。 GIST.特に悪性化リスクの高いGISTには変異検査が必要です。 なぜなら.遺伝子検査は.免疫組織化学でCD117陰性の患者さんの診断をより明確にし.標的薬治療の効果を予測し.標的薬耐性進行性病変の変異検査は.次の治療法の選択をより的確に伝えることができるからです。
GISTの外科的治療。
1.限定的なGIST。
原発性限局性GISTは.現在も手術が治療の中心となっています。 直径5cmまでのGISTに対しては.低侵襲手術が行われます。
イマチニブ（IM.グリベック）ネオアジュバント療法は.1.完全切除が困難で陰影切除が困難な症例.2.臓器合併切除を必要とする可能性のあるGIST.3.手術リスクが高く術後合併症が多いGIST.4.GIST切除で臓器機能を犠牲にしている場合.原発限定GISTに対して検討すべきものです。 例えば.下行十二指腸のGISTや下部直腸のGISTは.根治治療には膵頭十二指腸切除術やマイルが必要となる場合があり.手術リスクが高く.また臓器機能を温存できないため患者さんの術後のQOLが低くなることが挙げられます。 このとき.病理学的な確認が取れれば.まずIMによるネオアジュバント治療を行うことができる。 GISTのネオアジュバント治療の症例報告では.IMのネオアジュバント治療が外科的切除範囲の縮小と手術リスクの低減により.ほとんどの患者に恩恵をもたらすことが示されており.海外では多施設共同臨床試験が進行中である。 ネオアジュバント治療と同様に.ネオアジュバント治療中は腫瘍の変化を注意深く観察する必要がある。 有効な患者では.IMの最大治療効果は一般に4～6ヵ月で達成され.その後腫瘍の縮小はほとんど見られなくなる。 しかし.IMに対する患者の反応は個人差が大きく.ネオアジュバント療法の期間は一般化できないため.少なくとも2カ月に1回のCT評価が不可欠である。 手術は.臓器機能を損なうことなく腫瘍の完全切除が見込まれる場合に行うべきである。外科的介入が遅れた場合.患者はCT評価の間にIM耐性や腫瘍の進行を起こし.治癒の可能性を失う恐れがある。 また.少数の患者さんでは.当初からIM薬物耐性を示し.ネオアジュバント療法が有効でない場合があり.適時の外科的介入が基本であることに留意する必要があります。 手術前3～7日間は本剤の投与を中止すること。さもないと.消化管壁の浮腫により術後の瘻孔の発生が増加する可能性がある。
2.GISTの術後治療
原発性GISTの患者さんの外科的切除率は約85％.術後全再発率は50％以上.全5年生存率は約50％となっています。 高リスクGIST患者の術後再発期間の中央値は.術後2年です。 したがって.GISTに対するアジュバント療法は重要である。 北米の大規模多施設共同第Ⅲ相臨床試験（ACOSOG Z9001）に基づき.腫瘍径3cm以上のGISTでは術後1年間の補助療法がプラセボ群より再発率が低く.サブグループ解析では.腫瘍径6cm以上の高リスクGIST患者においてIM群とプラセボ群で術後の無再発生存率の差が最も大きかった（IM群96%.プラセボ群67-86%) ). 従って.米国FDAは.GISTの術後補助療法としてのIMアジュバントの適応も承認しています。 我々のコンセンサスは.IMアジュバント療法は中～高リスクのGIST患者に対して行うべきであるということです。 アジュバント療法の期間は少なくとも1年とし.高リスクの患者にはアジュバント療法の期間を延長する。
3.再発・転移性GISTの治療法。
再発・転移性GISTの外科的再切除は.その生存率を改善しない。 一方.新規チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であるIMは.進行性GISTの治療に革命をもたらし.固形がんに対する標的療法のパラダイムとなったのです。 その比較的高いターゲット選択性により.正確な効果と低い副作用を実現しています。 現在.最も長い追跡調査が行われている第II相臨床試験（B2222）では.2002年の登録時から現在まで.転移性進行GIST患者147名の客観的有効率68.1%.病勢コントロール率83.7%.生存期間中央値58カ月が確認されています。 IMの使用症例が増加し.進行性GISTに対する有効性と安全性が認められ.進行性GISTの第一選択治療薬として広く受け入れられています。 国内外において.GISTに対するIMの適用で多くの症例と経験が蓄積され.約65％～70％がPR.15％～20％がSD.少数（5％以下）がCRを達成でき.全体の有益率は90％に近いとされています。 海外の臨床試験では.現在も初期治療量として400mg/日を推奨しており.また.腫瘍の急速な増殖がなければ治療効果を中断すべきではないとしています。 しかし.試験参加患者の遺伝子モニタリングと有効性の再評価により.エクソン9（KIT）変異を有する患者が800mg/日から投与を開始した場合.低用量群よりも無増悪生存期間が延長された一方.他の変異型ではそのような差は見られなかったことが示されました。 そのため.米国NCCNガイドラインでは.エクソン9変異のある患者さんには.800mg/日から投与を開始することを推奨しています。 IMの副作用は通常軽度であり.対症療法的に管理しやすく.中等度の毒性を有する患者さんでは投与量を減らすことが可能です。 進行性GISTの患者さんは.腫瘍が進行するまでIMを継続的に服用する必要があります。
4.GISTの病勢進行（PD）に対する標的療法の治療法
IMは確かに有効ですが.当初から薬剤耐性を示す患者は少数派であり.有効な治療を開始した患者の多くが.IMを長期間服用することで徐々に薬剤耐性を獲得し.IM服用後の中央値は約2年と言われています。 近年.薬剤抵抗性進行の患者さんに対する外科手術の研究が進んでおり.海外ではすでに臨床試験が行われています。 予備的な報告では.進行性病変の外科的切除や進行が限定的な症例におけるR0切除の追求は.術後の無増悪生存期間を延長する可能性がある一方.全身性の薬剤耐性や病変が完全に進行している患者における外科治療はあまり有効でないとされています。 しかし.進行性GISTに対する外科的介入の方法.時期および結果は.より大規模な臨床試験の結果によって決定されることに変わりはない。 現在.IM療法における腫瘍抵抗性進行に対しては.IMの治療量を増やすか.スニチニブマレイン酸塩（スニチニブ.SU.スーテント）に切り替えるか.適切な患者には腫瘍の進行を限定的に取り除く外科的介入を慎重に検討することができます。
中国で販売されているTKIであるスニチニブ（SU）は.複数のチロシンキナーゼの阻害剤であり.血管内皮増殖因子受容体にも同時に作用するため.血管内皮増殖因子受容体を阻害することができます。 これまでのIM療法が無効または忍容性の低いGIST患者を対象としたSUの無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験において.SUは治療患者において無増悪生存期間を有意に延長し.全再発率（PR）を改善することが示されました。 しかし.SUはIMに比べ.高血圧や心機能障害など.IMにはない副作用の可能性がありますが.それでも一般的に患者さんの忍容性は高いとされています。 現在.SUには37.5mg/日の無遮断連続投与と50mg/日の2週間経口休止を伴う投与法（4/2レジメン）の2種類が用意されています。 私たちの経験では.国内では低用量SUの方が副作用が少なく耐性があるようで.海外の臨床試験の予備結果でも.低用量継続投与群の方が4/2レジメンよりも有効期間（PFS）が良好であることが示されています。 SUは現在.GISTの二次治療薬として.GISTの患者さんに新たな希望を与えています。 臨床試験や開発中のTKIベースの新薬も増えており.進行性GISTの治療は今後も進化していくことでしょう。
以上.NCCNと中国のコンセンサスオピニオンは.それぞれ病理.内科.外科の観点からGISTの管理について良いガイダンスを提供しています。 しかし.比較的新しいタイプの腫瘍であるため.多くの課題が残っています。早期発見.早期診断.早期外科治療が.GISTの予後を真に改善することになります。 今後.消化管間葉系腫瘍の理解がさらに深まり.標準治療が徐々に具体化することで.GIST患者さんの予後もさらに改善すると考えられています。