承認日
改定日
ピルフェニドン錠 添付文書 必ずお読みいただき.医師の指示のもとにご使用ください。
薬品名] 薬品名
一般名：ピルフェニドン錠
英語名：Pirfenidone Tablets
羽生ピンイン: BifeinitongPian
原材料名
本製品の主成分：ピルフェニドン
化学名：5-メチル-1-フェニル-2(1H)-ピリドン
化学構造式
分子式：C12H11NO
分子量：185.22
物件紹介
本剤は.淡黄色～淡黄褐色のフィルムコーティング錠で.コーティングを除去するとオフホワイトになります。
効能・効果
軽度から中等度の特発性間質性肺線維症に。
仕様
200mg
用法・用量］
本剤の投与は.用量漸増方式で行う。 空腹時に服用するとピルフェニドンの血中濃度が著しく上昇し.副作用が発現しやすいため.食後に服用することが望ましい。
初期用量は1日3回200mgで.1回200mgずつ増量しながら2週間かけて1回600mg（1日1800mg）を維持することが望まれる。患者の忍容性を十分に観察し.重大な胃腸症状.日光や紫外線に対する皮膚反応.肝酵素パラメータの著しい変化および体重減少が認められた場合には.臨床症状に応じて治療すること。 なお.著しい胃腸症状.日光又は紫外線に対する皮膚反応.肝機能の酵素パラメータの著しい変化及び体重減少が認められた場合には.臨床症状に応じて減量又は中止し.症状が緩和した後.徐々に増量することができる。
副反応
ピルフェニドンの海外データによると.安全性評価試験に参加した265例中.副作用が確認されたのは233例（87.9％）であった。 主なものは.光線過敏症137例（51.7%）.食欲不振61例（23.0%）.胃部不快感37例（14%）.吐き気32例（12.1%）などであった。 血液生化学項目の異常は120名に認められ.主な異常は53名（20.0%）のγ-グルタミルトランスペプチダーゼ（γ-GTP）上昇であった。
1.重篤な副作用
(1）肝機能障害.黄疸（0.1～1%）：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）.アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の上昇に伴い.肝機能障害.さらには肝不全が現れることがあるので.定期的に検査を行うなど慎重に対応すること。 異常の発生が確認された場合には.服用を中止し.適切な処置を行う。
(2) 顔面腫脹.喉頭浮腫.呼吸困難.喘鳴等の重篤なアレルギー反応（過敏性反応） があらわれることがある。
(3) 重篤な光線過敏症はまれであり.日光や紫外線ランプにさらされると.水ぶくれや著しい剥離などの重篤な光線過敏症が起こる可能性があります。 服用中は.日光や紫外線ランプの照射を避けてください。 外出時には日焼け止めを塗ったり.日焼け防止用の衣服を着たりして.手足や頭・顔に直接日光が当たらないようにする。
(4）顆粒球減少.白血球減少.好中球減少（頻度不明）：顆粒球減少.白血球減少.好中球減少が現れることがあるので.定期的に血液学的検査を行い.異常が認められた場合には.投与を中止するなどの処置を行うこと。
2.その他の有害事象
以下の副作用が発現した場合には.減量又は投与を中止する等の処置を行うこと。
種類 発症率 5%以上 1-5% 1%以下 頻度不明 皮膚 光線過敏症（51.7%）.発疹・紅斑・湿疹・扁平苔癬.皮膚の潮紅.乾燥肌.日光斑 消化器 食欲不振（23.0%）.胃不調（14.0%）.吐き気（12.1%）.下痢・胸焼け.消化不良 膨張感.嘔吐.便秘.胃部不快感.胃部不快感.消化器系不快感（2.1%）があります。 食道逆流.口腔内炎症.腹痛.迷路炎.酸逆流性唇糜爛 循環器系 頻脈 精神神経系 眠気.めまい.ふらつき歩行頭痛.頭重.睡眠障害 抑うつ.不安.不眠 肝臓 γ-GTP 上昇（20.0%）.AST 上昇.ALT 上昇.アルカリホスファターゼ （ALP）上昇.乳酸脱水素酵素（LDH）上昇 ビリルビン上昇 血液中 白血球増加.好酸球増加.白血球減少血小板減少 その他.無気力体重減少.発熱.味覚異常.筋骨格痛.顔面紅潮.全身倦怠感.咽頭炎.副鼻腔炎.肺感染.膀胱炎.咳.胸痛 【禁忌】 ・咽頭炎.副鼻腔炎.肺感染.膀胱炎.胸痛。
本製品のいずれかの成分に対して過敏症の患者は禁忌である。
重篤な肝疾患のある患者には禁忌である。
妊娠中または授乳中の患者には禁忌である。
重篤な腎疾患または透析療法を必要とする患者には禁忌である。
フルボキサミン（うつ病や強迫性障害の治療に用いられる薬剤）を同時に服用する場合。
[注意事項】をご覧ください。］
1.ピルフェニドンの臨床試験において.軽度から中等度の特発性間質性肺線維症患者の肺機能指標を改善することが確認されたのみで.ピルフェニドンが肺線維症を回復させることは確認されていない。
2.注意して使用する（以下の患者さんには注意して使用してください。）
(1) 肝機能障害のある患者では.ピルフェニドンの適用により肝機能がさらに低下又は悪化するおそれがある。軽度又は中等度の肝機能障害のある患者では慎重に使用し.重度の肝疾患のある患者では禁忌とする。肝臓疾患のある患者では.ピルフェニドン使用前及び使用中に定期的に肝機能を確認する必要がある。
(2) 腎機能障害患者におけるピルフェニドンの使用に関するデータはない。重度の腎疾患患者または透析療法を必要とする患者には禁忌である。
(3) 高齢者での使用については.「高齢者での使用について」をご覧ください。
3.重要な基本的注意事項
(1) ピルフェニドンは重篤な光線過敏症反応を引き起こすことがあり.長期間の光線暴露は皮膚癌を引き起こす可能性があります。 使用にあたっては.事前に患者さんに以下のような詳細な説明を行う必要があります。
(1) 紫外線を直接浴びないように.外出時には長袖の服.帽子.日傘.日焼け止め効果の高い日焼け止めを着用すること。
発疹やかゆみなどの症状が出た場合は.すぐに医師に相談してください。
(3）テトラサイクリン系抗生物質（ドキシサイクリン）など他の薬の併用は.光線過敏症の可能性を高めるため.できるだけ避けてください。
(2) ピルフェニドンの使用に伴う眠気.めまい等があらわれることがあるので.ピルフェニドンを使用している患者さんは運転や危険な機械操作に従事しないようにしてください。 反射神経や運動協調性に依存する特定のスポーツを服用中に参加しなければならない場合は.その影響に特に注意する必要があります。
(3)肝機能障害によりAST.ALTの上昇や黄疸が現れることがあるので.使用中は定期的に肝機能検査を実施し.患者の状態を十分に観察すること。
(4）ピルフェニドンは血液脳関門を通過することが動物実験で確認されているので.エピソード性脳疾患（焦点性興奮.エピソード性睡眠）の患者には.脳波の病的変化をよく観察し.医師と相談の上慎重に使用することが推奨されます。
5.喫煙はピルフェニドンの効果を減弱させることがあるので.本剤投与前及び投与中は禁煙が必要です。
6.ピルフェニドンは体重減少を起こすことがあるので.投与中は体重の変化をよく観察すること。
7.グレープフルーツジュースはピルフェニドンの効果を阻害する可能性があるので.本剤服用中はグレープフルーツジュースを飲まないでください。
妊娠中および授乳中の女性
1.ピルフェニドンの胎児へのリスクは不明であるため.妊婦又は妊娠している可能性のある女性には推奨されない。 ラットでは.妊娠周期の延長または低出生率.胎児への移行が証明されている。 また.ウサギでは.流産や早産を引き起こすことが確認されています。 つまり.多くの動物実験で催奇形性現象が起きているのです。
2.授乳中の女性は.ピルフェニドン使用中は授乳を避けてください。 ラットの実験では.母乳中に薬物の分泌が検出された。 授乳中の使用は.新生児の体重増加を抑制する可能性があります。
[小児の用法・用量］。
18歳未満の小児および思春期の患者における本剤の安全性および有効性は確立していない。
老人用】について］
一般に高齢者は生理機能が低下しており.高齢者に特化した大規模な臨床試験もないため.高齢の患者には注意が必要である。
薬物相互作用
1.以下の薬剤は.ピルフェニドンの治療効果に影響を与える可能性がありますので.ご注意ください。
(1) ピルフェニドンの副作用を増強する薬剤：シプロフロキサシン.アミオダロン.プロパフェノン。
(2) ピルフェニドンの効果を減弱させる薬剤：オメプラゾール.リファンピシン。
服用に際しては.医師の診断を受けてください。
2.その他の薬物相互作用
(1) 制酸剤マイランタⅡ（主に水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムを含有）と併用した場合.ピルフェニドンの薬物動態プロファイルに影響を与えないこと。
(2) ピルフェニドンとCYP1A2の強力な阻害剤であるフルボキサミンの併用は.重大な薬物相互作用を引き起こす可能性があり.クリアランスが著しく低下することがあります。 フルボキサミンを10日間併用すると.ピルフェニドンのAUC0-∞を約6倍増加させることができる。 したがって.ピルフェニドンはCYP1A2の中間阻害剤または強力な阻害剤と併用してはならない。
(3) ピルフェニドンは種々のCYP酵素（CYP1A2.2C9.2C19.2D6.2E1）で代謝されるため.他の薬剤と併用すると.他の薬剤が誘発するCYP酵素活性の阻害や誘導を受けやすくなります。
過量投与】について］
ピルフェニドンの過量投与による臨床例は報告されていない。 大量に過剰摂取した場合.通常のガベージや嘔吐とは別に.状態に応じて効果的な解毒方法を医師が判断することになります。
薬理学・毒性学
薬理効果
特発性肺線維症は.腫瘍壊死因子TNF-fibreや炎症性サイトカインであるインターロイキン1（IL-1β）の合成・放出による慢性線維化と炎症を伴う疾患です。 Pirfenidoneの作用機序は完全には解明されていません。 pirfenidoneは.様々な刺激に対する炎症細胞の集積を抑制し.transforming growth factor beta（TGF-V）やplatelet-derived growth factor（PDGF）などの細胞増殖因子で刺激された線維芽細胞の細胞増殖.線維化関連タンパク質やサイトカイン産生.細胞外マトリックス合成・蓄積を抑制することがわかっています。 動物肺線維症モデル（ブレオマイシン.移植後線維症）を用いた試験の結果.pirfenidoneは抗線維化作用および抗炎症作用を有することが示されました。
毒性試験
遺伝毒性：ピルフェニドンは，Ames試験，CHL細胞における染色体異常試験，ラット肝細胞におけるUDS試験およびマウスにおける小核試験で陰性結果を示した。 ピルフェニドンは，CHL細胞光変異試験において紫外線の存在下でも陽性結果を示した。
生殖毒性：雌雄ラットにピルフェニドン50.150.450及び1000mg/kgを経口投与した場合.生殖能力及び胎児の発育に悪影響はなく.ラットでは1000mg/kg.ウサギでは300mg/kgで催奇形性は認められなかった。 ラットでは.≧の用量で催奇形性は認められなかった。 大では発情周期の延長と不規則な発情.≧では発情周期の延長.≧では妊娠期間の延長と胎児の発育遅延がみられた。 ピルフェニドン及び／又はその代謝物は授乳中のラットの乳汁中に排泄され.乳汁中に蓄積される可能性がある。
発がん性：B6C3F1マウス及びF344ラットにピルフェニドンをそれぞれ800.2000.5000mg/kg又は不純物により375.750.1500mg/kgで投与した104週間の発がん性試験において.マウスで肝細胞腫瘍の発生率の増加がみられた。 ラットでは.肝細胞腫瘍の発生率の増加.子宮体癌の発生率の増加が観察された。 作用機序の検討結果から.子宮がんの発生は.ドーパミンを介した性ホルモンのアンバランスというラット特有のホルモン機序によるものである可能性が示唆されました。 マウスおよびラットにおける肝細胞癌の発生率の増加は.肝ミクロソーム酵素の誘導と関係があると考えられるが.ヒトでは関係ない。
ピルフェニドン経口投与後，UVA/UVB光に曝露したモルモットに光毒性および刺激性が認められた。
薬物動態
1.血中濃度
(1) 空腹時血中濃度
健康な成人男性にピルフェニドン200 mg.400 mg及び600 mg（各6例）を空腹時に単回経口投与したときの血漿中薬物濃度及び薬物動態パラメータが文献に報告されており.下表のとおりであった。
空腹時単回経口投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）
投与量(mg) nCmax
(μg/mL) Tmax
(hr) AUC0-48hr
(μg-hr/mL) T1/2
(hr) 20063.88±0.820.75±0.2713.97±2.712.10±0.4540069.24±1.740.58±0.2029.10±11.771.96±0.55600610.57±1.780.83±0.2637.03±11.971.76±0.40 (測定法：HPLC) (平均値±S.D.)
(2) 反復投与
健康成人男性12名の薬物動態パラメータは下表のとおりであった。
各用量における血漿中薬物濃度は，1日目と6日目にほぼ同じ変化を示し，1日目の投与量の増加に比例してCmaxおよびAUCが増加した。
pirfenidoneの食後反復経口投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）
シングル
投与量
(mg) n 投与日
(合計) Cmax0-4hra)
(μg/mL) Tmax0-4hra)
(hr)Cmax4-24hrb)。
(μg/mL)Tmax4-24hrb)である。
(hr)AUC0-24hrc)である。
(μg-hr /mL)T1/2
(hr)2001212.71±0.911.08±0.472.83±1.126.04 ±1.0519.17±6.462.17±0.3063.06±1.281.08±0.822.70±0.516.29 ±0.9622.03±5.472.25±0.294001(7) 4.94±1.291.79±0.896.22±1.595.79±1.3646.13±10.012.42±0.486 (12) 6.19±1.891.17±0.545.91±2.096.38 ±1.1548.69±11.212.36±0.386001
(13) 8.20±1.291.25±0.459.21±1.976.33±1.1577.22±15.442.53±0.426 (18) 8.19±1.541.71±0.5410.00±1.706.13±1.0082.31±16.502.55±0.45a): 朝投与時 価値観
b)：昼間の投与時の値
c): 1日に2回投与した場合の値です。
(測定法：HPLC) (平均値±S.D.)
2.食べることの効果
健康成人男性6例にpirfenidone 400 mgを食後及び空腹時に単回経口投与したときの血漿中薬物濃度及び薬物動態パラメータを下表に示す。 食事の影響により，CmaxおよびAUCは有意に低下し，Tmaxは有意に遅延した。 (クロス集計ANOVA)
食後および空腹時単回経口投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）
投与量(mg) nCmax
(μg/mL) Tmax
(hr) AUC0-48hr
(μg-hr/mL) T1/2
(hr) 400 食後 64.88±1.721.83±0.7522.13±10.631.77±0.55 絶食 9.24±1.740.58±0.2029.10±11.771.96±0.55p 値 0.0024 **0.0179 *0.0307 *0.1373 *：p < 0.05,（*1） （*2） （*3） （*4） （*5） （*6） （*7） （*7） （*7） （*7） （*7） （*7） （*7） （*7） （*7） （*7） （*7） （*7） （*8 **: p < 0.01 (cross-tabulation ANOVA) (Assay: HPLC) (mean±S.D.).
3.動物およびヒトでの薬物動態試験から得られた情報に基づくと.pirfenidoneの組織分布.代謝および排泄は以下のとおりである。
組織分布
1.組織分布：ラットにピルフェニドン（14C）100mg/kgを単回経口投与したとき.血漿より薬物濃度の高い臓器組織は.肝臓.腎臓及び脾臓の順であった。 ほとんどの臓器組織において.投与後5-30分で最高濃度に達し.排泄半減期は4-7時間であった。
また.Pirfenidoneは脳内分布が広く.プロドラッグや代謝物が脳組織で測定できることから.血液脳関門を通過できる薬剤であることがわかります。
2.血漿蛋白結合率：健康成人に600mgを空腹時に単回経口投与した後.限外ろ過により血漿を測定した。 その結果.投与1時間後および3時間後の血清タンパク結合率は54%-62%であった。 健康な中国人ボランティアのブランク血漿を用いた本試験の結果.pirfenidoneのヒト血漿タンパク質結合率は66 %～78 %であることが示された。
人体代謝
1.ピルフェニドンは体内で速やかに代謝物に変換され.主な代謝物は5-カルボキシピルフェニドン.5-ヒドロキシメチルピルフェニドンおよび5-カルボキシピルフェニドンのグルクロン酸抱合体である。 血中に吸収された後.血漿中濃度は急速に低下し.約10分で代謝物濃度はピークに達する。排泄後48時間の尿中排泄率は原薬の1％以下であり.主にカルボン酸代謝物の形で.この代謝物 5-carboxy-pyrimidinone は不活性である。
2.ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験において.ピルフェニドンは様々なチトクロームP450アイソザイム（CYP1A2.2C9.2C19.2D6.2E1）で代謝され.主にCYP1A2で48％近く.他のCYP酵素による代謝率は比較的低い（それぞれ＆lt；13％）ことが確認されています。 代謝には複数のCYP酵素が関与するため.他の薬剤によるCYP活性の阻害や誘導を受けやすいと考えられている。
3.喫煙者は非喫煙者に比べてCYP1A2酵素活性が高く.喫煙者ではピルフェニドンのクリアランスが有意に増加します。 したがって.喫煙はピルフェニドンおよび5-カルボキシ-ピルフェニドンのAUC0-∞を約43％および約30％減少させた。
薬物排泄
健康な成人男性.各グループ6例。 本剤200 mg.400 mgおよび600 mgを空腹時に単回経口投与したとき.48時間後の尿中排泄量は各群とも1％未満であり.原薬と同様であった。 ピルフェニドン-5-カルボン酸（主代謝物）は約90％である。
保存方法】密封して保存してください。
包装】アルミプラスチックブリスター包装：3錠/プレート.7錠/箱.6錠/プレート.7錠/箱.9錠/プレート.1錠/箱.9錠/プレート.2錠/箱.9錠/プレート.3錠/箱.9錠/プレート.7錠/箱.9錠/プレート.10錠/箱.10錠/プレート.10錠/プレート.20錠/箱.12錠/プレート.7錠/箱.12錠/プレート.10錠/箱 20錠/プレート.10プレート/箱；20錠/プレート.5プレート/箱。
有効期間】36ヶ月
実行基準】です。
承認番号
製造会社
会社名：北京開運科技有限公司
生産拠点住所：北京市経済技術開発区栄昌東街7号201楼・203楼
郵便番号：100176
電話番号：(010) 87120888
ファックス番号：(010) 67872896
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